王威威，張羽瑤，王家玉，陳 琳△

（1.重慶市婦幼保健院·重慶醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院，重慶 400010； 2.重慶北部寬仁醫(yī)院，重慶 401121）

卡培他濱代謝產(chǎn)物在腫瘤組織的分布濃度遠(yuǎn)高于正常組織［1］，相較于其他氟尿嘧啶類藥物耐受性良好，目前已廣泛用于乳腺癌、結(jié)直腸癌和胃癌的治療［2］。手足綜合征（HFS）是卡培他濱常見的藥品不良反應(yīng)（ADR）（口服后發(fā)生率超過50%）［3］，主要表現(xiàn)為手足色素沉著、紅斑，腫脹，嚴(yán)重者可伴有脫屑、水皰、潰爛、疼痛等，常導(dǎo)致藥品停用或減量，影響化學(xué)藥物治療（簡(jiǎn)稱化療）效果并降低患者生活質(zhì)量，是卡培他濱的劑量限制性毒性反應(yīng)［4］。在此，結(jié)合臨床藥師參與的1例晚期乳腺癌患者使用卡培他濱后出現(xiàn)HFS 的治療實(shí)踐，探討卡培他濱導(dǎo)致HFS 的機(jī)制、治療策略及藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，以期為該ADR的臨床管理提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，59 歲，身高155 cm，體質(zhì)量58 kg，體表面積1.54 m2。因“右乳浸潤(rùn)性癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移2 周期化療后20 天”于2022 年3 月15 日入院。2020 年7 月，患者因“右乳包塊”于外院就診，病理穿刺提示右乳浸潤(rùn)性癌，同年8月于全身麻醉下行“右乳全切術(shù)+右側(cè)腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)+ 皮瓣修復(fù)術(shù)”，術(shù)后病理回示：下切緣及皮下組織可見癌栓，脈管侵犯（+），神經(jīng)侵犯（+），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（4/12）；免疫組化提示：ER（+，20%），PR（-），Her2（-），Ki（+ ，40%），AR（-），SOX - 10（-）、CK5/ 6（+），P63（-），GATA3（+），術(shù)后予ECT 方案（表柔比星、環(huán)磷酰胺、紫杉醇）方案，具體為環(huán)磷酰胺900 mg、靜脈滴注（ivgtt）、d1+表柔比星150 mg、ivgtt、d1，每3 周1 次（q3 w），共4 周期，序貫多西他賽120 mg、ivgtt、d1，q3 w，共4 周期，2021 年3 月結(jié)束輔助治療，其后口服依西美坦片25 mg，每日1次（qd）行內(nèi)分泌治療。2022年1月，患者復(fù)查提示，腫瘤復(fù)發(fā)伴肺轉(zhuǎn)移，遂就診于我院，更換為TX 方案（紫杉醇、卡培他濱）行二線治療，具體方案為白蛋白紫杉醇300 mg、ivgtt、d1+卡培他濱1 500 mg、口服、每日2 次（bid）、d1-d14，q3 w，化療期間使用西咪替丁、昂丹司瓊止吐，多烯磷脂酰膽堿保肝、曲馬多止痛。完成2 周期上述方案治療后患者療效評(píng)估為病情穩(wěn)定（SD）。第2周期化療用藥后約7 d，患者雙手手指、雙足腳趾開始出現(xiàn)腫脹、麻木感，伴輕微刺痛，未予特殊處理。患者本次為行第3周期化療入院?；颊叽_診糖尿病2+年，平素口服二甲雙胍緩釋片控制血糖（效果尚可），否認(rèn)高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê?jiǎn)稱冠心?。┑炔∈?，否認(rèn)藥物、食物過敏史，否認(rèn)腫瘤家族史。

入院體格檢查示，體溫36.3 ℃，脈搏73次/分，呼吸頻率21次/分，血壓115/73 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），美國東部腫瘤合作組織（ECOG）體力狀況（PS）評(píng)分為1 分，疼痛數(shù)字評(píng)分法（NRS）評(píng)分為2分，全身皮膚黏膜無黃染、皮疹，右乳缺如，右胸壁可見一約15 cm 長(zhǎng)手術(shù)疤痕，愈合良好，雙下肺叩診呈清音，聽診呼吸音稍低，可聞及少量濕羅音，雙手指端和雙足趾端紅腫、麻木，雙手指甲伴色素沉著（圖1 A），雙腳大拇趾趾甲脫落，其余趾甲增厚變形，雙足足底皮膚干燥，伴脫皮，腳趾趾縫處開裂（圖1 B），伴疼痛，影響走路。

A.雙手指端腫脹，指甲色素沉著 B.雙足足底皮膚干燥、脫皮圖1 患者手部和足部皮損情況A.Swollen fingertips and pigmented nails B.Dry pelma with desquamationFig.1 Skin lesions on the patient's hands and feet

實(shí)驗(yàn)室檢查：入院當(dāng)天血、尿、糞便常規(guī)及生化指標(biāo)均正常。

入院診斷：右乳浸潤(rùn)性癌術(shù)后化療后伴肺轉(zhuǎn)移2周期化療后；2型糖尿病。

2 治療經(jīng)過

患者入院后予甲鈷胺片和維生素B6片營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，地奧司明片改善循環(huán)，效果不佳。入院第3 天，請(qǐng)皮膚科會(huì)診，考慮為化療藥物所致皮炎，予枸地氯雷他定片、地奈德乳膏對(duì)癥治療，2 d 后患者癥狀未見好轉(zhuǎn)。入院第5 天，請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，考慮為卡培他濱所致HFS，根據(jù)美國國立癌癥中心常規(guī)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（NCICTCAE）5.0版評(píng)估為3級(jí)，諾氏不良反應(yīng)評(píng)估量表評(píng)分為7 分（即卡培他濱的使用與HFS“很可能相關(guān)”，詳細(xì)得分情況見表1），建議該化療周期暫停使用卡培他濱片，并口服塞來昔布膠囊（每次200 mg，bid），外用尿素軟膏（適量涂于患處，每天3 次），醫(yī)師采納臨床藥師意見?；颊呷朐簳r(shí)腳趾趾縫處已有開裂，加之本身有糖尿病，皮膚開裂處感染風(fēng)險(xiǎn)增大，應(yīng)加強(qiáng)日常監(jiān)護(hù)。因此，臨床藥師特別提醒醫(yī)師和護(hù)士，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖，對(duì)皮膚開裂處予以清潔消毒。在住院期間，臨床藥師還對(duì)患者進(jìn)行了如下用藥及生活教育。1）因長(zhǎng)期使用塞來昔布可導(dǎo)致心血管不良事件及消化道出血的發(fā)生，提醒患者在使用塞來昔布期間應(yīng)密切監(jiān)護(hù)是否出現(xiàn)胸悶、心慌、心悸、腹痛、黑便等情況；2）提示患者日常生活中避免劇烈運(yùn)動(dòng)、觸碰尖銳物體等，做好手足部皮膚保濕，避免使用刺激性清潔用品。注意穿柔軟、棉質(zhì)襪子，穿寬松透氣的鞋子等；3）糖尿病能導(dǎo)致末梢神經(jīng)改變、下肢動(dòng)脈供血不足，患者可出現(xiàn)足部麻木、疼痛、皮膚潰爛等，使HFS 加重，故告知患者應(yīng)嚴(yán)格控制血糖，并做好監(jiān)測(cè)、記錄，規(guī)律服用降糖藥物，合理飲食與作息，適當(dāng)鍛煉?；颊呓邮芩帋熞庖姴?zhí)行。2022年3月22日，患者完成第3 周期化療，臨床藥師進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，患者未訴特殊不適，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)未見明顯異常，予以出院。囑其出院后續(xù)用塞來昔布膠囊、尿素軟膏（用量用法不變），并做好日常自我監(jiān)護(hù)。

2022 年4 月17 日，患者再次入院，臨床藥師隨訪，患者訴手指和腳趾腫脹、麻木感明顯好轉(zhuǎn)，趾縫開裂處逐漸愈合，疼痛明顯減輕，HFS的ADR等級(jí)降至1級(jí)，臨床藥師建議可恢復(fù)卡培他濱治療，并將給藥劑量調(diào)整為約原劑量的75%，醫(yī)師采納藥師意見。2022年4月20日，患者予TX方案行第4周期化療，具體方案為白蛋白紫杉醇300 mg、ivgtt、d1+ 卡培他濱1 000 mg、口服、d1- d14，q3 w，化療期間患者未訴特殊不適，予出院。1周后，臨床藥師電話隨訪，患者未訴HFS加重，順利完成該周期抗腫瘤治療。

3 討論

3.1 HFS 出現(xiàn)原因分析

3.1.1 自身/疾病相關(guān)因素

患者近期無手、足外傷史；目前尚無文獻(xiàn)報(bào)道乳腺癌可引起HFS；患者2 型糖尿病病史2+年，可引發(fā)糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN），DPN 通常始于雙側(cè)腳趾，逐漸蔓延至雙腳和雙下肢，隨后可累及雙上肢，典型表現(xiàn)為四肢麻木、刺痛和感覺異常，呈襪套和手套樣分布，體格檢查可見足部皮膚暗沉，皮溫降低等［5］?；仡櫾摬±颊叩闹饕Y狀為手指和腳趾腫脹、麻木，無手套和襪套樣分布，未累及四肢，足底皮膚色素沉著、皮溫升高，雙腳大拇趾趾甲脫落，趾甲增厚變形等，與DPN 的典型癥狀不完全相符。因此，可暫時(shí)排除上述原因?qū)е鲁霈F(xiàn)HFS的可能性。

3.1.2 藥物相關(guān)因素

患者近期使用過的藥物包括白蛋白紫杉醇、卡培他濱、曲馬多、多烯磷脂酰膽堿、昂丹司瓊和西咪替丁，查閱藥品說明書和相關(guān)文獻(xiàn)資料［6-7］，除卡培他濱外其余藥物的皮膚ADR 主要為皮疹（如蕁麻疹），未見HFS的相關(guān)報(bào)道，故基本排除為上述藥物導(dǎo)致的HFS。

卡培他濱是導(dǎo)致HFS 的常見藥物之一［8］，常在用藥2～3周后出現(xiàn)，早期主要表現(xiàn)為手足部感覺遲鈍、麻木，隨后可出現(xiàn)明顯的紅斑區(qū)域，伴水腫、疼痛、干燥、脫皮等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)皮膚潰爛［4］。該患者HFS 的出現(xiàn)時(shí)機(jī)和表現(xiàn)與文獻(xiàn)報(bào)道相符，具有卡培他濱所致HFS的典型特征，且經(jīng)諾氏不良反應(yīng)評(píng)估量表評(píng)估結(jié)果獲得證實(shí)。

患者在完成第2周期TX 方案化療后出現(xiàn)相應(yīng)癥狀且呈進(jìn)行性加重，因白蛋白紫杉醇常見的ADR 之一為化療所致周圍神經(jīng)病變（CIPN），CIPN 以感覺神經(jīng)異常多見，通常表現(xiàn)為手部和足部感覺異常，如麻木、刺痛、觸覺改變等［9］，而卡培他濱所致HFS 也可導(dǎo)致手部和足部感覺遲鈍和麻木等，故并不能判斷患者肢端感覺異常是由白蛋白紫杉醇還是卡培他濱導(dǎo)致的，也不能排除白蛋白紫杉醇所致CIPN 和卡培他濱所致HFS 的疊加效應(yīng)。

3.2 HFS 的治療

根據(jù)NCI-CTCAE 5.0版，HFS的ADR等級(jí)可分為3 級(jí)，1 級(jí)為無痛性輕微皮膚改變或皮炎，如紅斑、水腫或過度角化；2 級(jí)為痛性皮膚改變，如皮膚剝落、水泡、出血等，影響工具性日常生活；3 級(jí)為重度皮膚改變伴疼痛，如水腫、皸裂、過度角化等，可影響生理性日常生活活動(dòng)。結(jié)合該患者此次入院時(shí)表現(xiàn)及NRS 評(píng)分（2分，影響走路），評(píng)估為3級(jí)。

對(duì)于卡培他濱所致HFS 最有效的治療措施是根據(jù)HFS 的嚴(yán)重程度分級(jí)和出現(xiàn)次數(shù)暫停給藥或調(diào)整給藥劑量，癥狀可在1～2 周后緩解［10］?；仡櫾摬±?，患者此次為第1次出現(xiàn)3級(jí)HFS，應(yīng)暫停使用卡培他濱，待恢復(fù)至1級(jí)及以下方可恢復(fù)用藥。

盡管卡培他濱導(dǎo)致HFS 的機(jī)制尚未完全闡明，但大量研究表明環(huán)氧合酶（COX）介導(dǎo)的炎性反應(yīng)與卡培他濱所致HFS 密切相關(guān)，該觀點(diǎn)認(rèn)為HFS 是由卡培他濱或其代謝物直接或間接地觸發(fā)手掌或足底過度表達(dá)COX-2而引起的炎性反應(yīng)［11］，顯微鏡下觀察可見HFS組織白細(xì)胞浸潤(rùn)、血管擴(kuò)張和水腫［12］，基于該理論，COX-2 抑制劑塞來昔布被用于預(yù)防和治療HFS。一項(xiàng)前瞻性Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）探索了塞來昔布治療卡培他濱所致HFS 的療效，與對(duì)照組相比，塞來昔布組中1 級(jí)和2 級(jí)HFS 的發(fā)生率均顯著降低（57.4%比74.6%，P= 0.034；14.7%比29.6%，P= 0.035）［13］。一項(xiàng)納入了10 項(xiàng)臨床研究的Meta 分析結(jié)果顯示，口服塞來昔布（每次200～400 mg，每日2 次，持續(xù)12～18 周）可顯著降低中至重度HFS 的風(fēng)險(xiǎn)［OR= 0.39，95%CI（0.20，0.73），P=0.003］［14］。此外，已有多個(gè)臨床研究結(jié)果表明，與安慰劑組相比，每日使用2 次尿素軟膏不僅能有效預(yù)防HFS 發(fā)生，還可提升患者的生活質(zhì)量［15-16］?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，2020 年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)《抗腫瘤藥物皮膚毒性管理指南》推薦口服塞來昔布和外用尿素預(yù)防和治療卡培他濱所致HFS［17］。

因HFS 引起的掌跖脹痛與維生素B6缺乏導(dǎo)致的肢端疼痛在臨床表現(xiàn)上有相似之處，故維生素B6曾被長(zhǎng)期經(jīng)驗(yàn)性用于預(yù)防和治療HFS［18］，但近年來多個(gè)RCT研究表明，與安慰劑組相比，預(yù)防性使用維生素B6并不能降低卡培他濱相關(guān)HFS 的發(fā)生率及嚴(yán)重程度［19-20］。Meta 分析結(jié)果也證實(shí)，現(xiàn)有證據(jù)不足以支持維生素B6能預(yù)防卡培他濱導(dǎo)致的HFS［21-22］，故不推薦使用維生素B6防治HFS。

3.3 臨床藥師的作用

由于卡培他濱口服劑型的特點(diǎn)，絕大多數(shù)患者多數(shù)時(shí)候在院外服藥，不利于及早發(fā)現(xiàn)和管理HFS，HFS雖不會(huì)危及患者生命，但常導(dǎo)致減量或停藥，影響治療效果，降低患者的用藥依從性和生活質(zhì)量，因此防治卡培他濱所致HFS 具有重要意義。本病例中，臨床藥師根據(jù)藥學(xué)專業(yè)知識(shí)，分析患者出現(xiàn)HFS 的原因并提出應(yīng)對(duì)措施，避免患者皮損進(jìn)一步加重，在治療期間對(duì)患者開展用藥教育和生活指導(dǎo)，體現(xiàn)了臨床藥師在實(shí)踐中與醫(yī)師密切配合，為患者提供個(gè)體化不良反應(yīng)管理的重要性。