沐 宇，吳 曉，唐 蓮，周 琴，李靜靜△

（1.江蘇省徐州市婦幼保健院，江蘇 徐州 221000； 2.南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院·江蘇省蘇州市立醫(yī)院，江蘇 蘇州 215002）

妊娠期屬特殊生理階段，母體會發(fā)生多種生理變化，如雌孕激素、糖皮質激素、胰高血糖素等分泌增多，導致三酰甘油（TG）水平升高；胎盤合體滋養(yǎng)細胞分泌胎盤催乳素，導致脂肪分解加速，產(chǎn)生更多的TG［1］。正常情況下，整個孕期TG 水平將增加2～4 倍。急性胰腺炎（AP）的發(fā)生與高三酰甘油血癥（HTG）密切相關，且與血清TG 水平顯著升高有關［2］，故又稱高三酰甘油血癥性急性胰腺炎（HTG-AP）。HTG-AP 一般發(fā)生于妊娠晚期（≥29周），靜脈血呈乳糜狀或TG ＞11.3 mmol/L，易發(fā)展為重癥AP，嚴重威脅母嬰健康及其生命安全。TG升高伴隨多種潛在的產(chǎn)科并發(fā)癥，如干擾脂類代謝、引起血管內皮損傷誘發(fā)子癇、影響胎盤親脂性復合物的運送誘發(fā)胎兒宮內生長受限［3-4］。HTG - AP 主要治療目標是快速將TG 降至正常范圍內。本研究中分析了1例妊娠期出現(xiàn)HTG患者的降脂治療經(jīng)過，并結合文獻總結降脂治療的策略，以期為該類患者臨床安全用藥提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者，女，35歲，體質量62 kg，體質量指數(shù)27.56 kg/m2，G2P1（懷孕2 次，生育1 次），因“孕28+2周發(fā)現(xiàn)血脂、血壓升高3 個月”于2021 年9 月25 日就診于南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院?；颊咂剿卦陆?jīng)規(guī)律，曾于2002年順產(chǎn)一子。停經(jīng)14+6周外院建卡時測血壓148/ 86 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），TG 21.90 mmol/ L，總膽固醇（TC）9.56 mmol/ L；高血壓未規(guī)律治療，HTG 未予干預。孕期未規(guī)律產(chǎn)檢，入院前1天，28+1周外院口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）0，1，2 h 結果分別為5.40，10.84，12.17 mmol/ L，TG ＞13 mmol/ L（具體值不詳），血壓140/ 90 mmHg，尿蛋白+ + ，外院予硫酸鎂、解痙及拉貝洛爾降壓治療，為進一步控制血脂水平轉入南京醫(yī)科大學附屬蘇州醫(yī)院。病程中無頭暈、頭痛、心慌等不適癥狀，無腹痛、陰道流血流水等。神清，胃納可，睡眠較差，大小便正常。否認妊娠前血脂異常、高血壓、糖尿病史及家族史，產(chǎn)科檢查示，宮高27 cm，腹圍102 cm，胎頭先露，胎位為左枕前（LOA）位，胎心率140 次/分，腹壁未及明顯宮縮，胎膜存在，宮口未擴張。入院診斷：妊娠期高三酰甘油血癥；妊娠期糖尿??；慢性高血壓合并重度子癇前期；G2P1，孕28+2周，LOA位。

1.2 治療經(jīng)過

患者入院后，完善血脂、肝腎功能、血尿常規(guī)、產(chǎn)科超聲檢查，予降壓、解痙治療，地塞米松促胎肺成熟，監(jiān)測胎心變化。入院查TG 26.99 mmol/ L，立即禁食，予極化液［胰島素12 U+10%氯化鉀10 mL+10%葡萄糖500 mL（胰島素與葡萄糖用量比為1∶4）］靜脈滴注（每日1次），依諾肝素鈉4 000 IU皮下注射（每日1次）。入院第3 天，患者降脂治療48 h 后復查TG 27.30 mmol/ L。臨床藥師會診后調整胰島素給藥方法為靜脈泵入，泵入速率為2 U/h；依諾肝素鈉用法用量維持不變。第4天，胰島素2 U/h泵入治療24 h后復測TG 22.74 mmol/L。臨床藥師、內分泌科醫(yī)師、重癥監(jiān)護病房（ICU）醫(yī)師會診后，調整胰島素泵入速率為6 U/h，同時密切監(jiān)測血糖，胰島素泵設置為夜間血糖≤4.8 mmol/L 時自動暫停泵入，適當補鉀以維持血鉀不低于4 mmol/L；依諾肝素鈉用法用量維持不變。第5 天，患者經(jīng)胰島素6 U/h泵入治療24 h 后復測TG 17.15 mmol/ L，血糖控制平穩(wěn)。第6天，患者要求轉入戶籍地醫(yī)院繼續(xù)治療?；诨颊哐獕?、血糖平穩(wěn)，復查血尿常規(guī)、肝腎功能無異常，胎心監(jiān)護、產(chǎn)科超聲提示胎兒發(fā)育正常，予出院?；颊咦≡浩陂g降脂方案調整和TG水平監(jiān)測見表1。

患者出院后繼續(xù)予原方案治療，孕晚期至分娩期間TG 維持在11.3 mmol/L 以下。于2021 年12 月8 日孕38+6周剖宮產(chǎn)一子，2 950 g，1 min 及5 min Apgar 評分約為10 分，產(chǎn)后TG 快速降低（小于2.3 mmol/L），病程中未發(fā)生HTG-AP 及其他并發(fā)癥，治療過程中未出現(xiàn)任何不良反應。

2 文獻分析

2.1 妊娠期TG 參考范圍

妊娠期TG 的生理性升高為胎兒發(fā)育所必須，但異常升高會導致AP的發(fā)生風險增加［2］。目前，我國尚無妊娠期TG 的參考范圍和HTG 的診斷標準?！锻匪巩a(chǎn)科學（第24 版）》（以下簡稱《威氏產(chǎn)科學》）中推薦妊娠早、中、晚期TG 正常范圍分別為0.45～1.80 mmol/L、0.85～4.32 mmol/ L、1.48～5.12 mmol/ L。我國尚未開展大規(guī)模、多中心的妊娠期血脂參考范圍的研究；由于遺傳背景、居住地區(qū)、飲食習慣等的不同，目前尚無《威氏產(chǎn)科學》推薦的參考范圍是否適用于國內孕婦的權威報道。孟彤等［5］的研究中，北京地區(qū)健康妊娠人群妊娠早、中、晚期TG實測值分別為0.65～2.18 mmol/L、1.41～4.20 mmol/ L、1.80～5.47 mmol/ L，與《威氏產(chǎn)科學》推薦范圍的一致性均較好（P＞0.05）。國內部分單中心小樣本研究開展了地區(qū)性妊娠期TG參考范圍的構建，如重慶黔江、南京、常州等地區(qū)設立妊娠中、晚期TG上限范圍分別為4.69～6.10mmol/L、5.48～6.30mmol/L，均略高于《威氏產(chǎn)科學》推薦上限［6-8］。提示在國內缺乏大規(guī)模、多中心妊娠期血脂參考范圍研究的情況下，對于尚未構建地區(qū)性妊娠期TG參考范圍的醫(yī)療機構，可在一定程度上參考《威氏產(chǎn)科學》推薦的妊娠期TG范圍。本例患者入院時為孕晚期，入院TG顯著高于推薦范圍和國內各地區(qū)相應TG參考范圍，需予快速降脂治療。

2.2 妊娠期HTG 降脂目標選擇

根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》［9］（以下簡稱《防治指南》），中國成人TG 正常范圍為＜2.3 mmol/L，一般成人HTG 的TG ≥2.3 mmol/L。妊娠早期HTG的TG標準可參照一般成人，孕中、晚期的標準可參照《威氏產(chǎn)科學》，分別設為大于4.20 mmol/L和5.47 mmol/L。TG持續(xù)升高可能引起AP，稱為HTG-AP。根據(jù)《高甘油三酯血癥性急性胰腺炎診治急診專家共識》［3］（以下簡稱《專家共識》），HTG-AP 的診斷要點之一是TG ＞11.30 mmol/L，或TG為5.65～11.30 mmol/L但血清呈乳糜狀。因此，我國一般人群TG 的正常值上限范圍為2.30～5.65 mmol / L。《防治指南》推薦盡快將TG 水平降至5.65 mmol/L 以下，以避免發(fā)生HTG -AP。故正常成人降脂的3 個梯度分別為5.65～＜11.30 mmol/L、2.30～＜5.65 mmol/L、＜2.30 mmol/L。妊娠期由于TG生理性合成增加，TG的異常升高和子癇前期、妊娠期糖尿病等互為因果，但我國尚未建立權威的妊娠期TG 參考范圍，臨床對于TG 升高干預時間亦尚未達成共識。妊娠早期血脂生理性合成增加尚不明顯，可參照一般人群降脂梯度；妊娠中、晚期血脂生理性合成明顯增加，但AP 的發(fā)生風險并未因血脂的生理性增加而改變，故仍可將TG 降低為11.3 mmol/L 以下作為妊娠中、晚期降脂的第1梯度目標。根據(jù)《威氏產(chǎn)科學》和中國人群的多項研究［5-8］，TG 降為4.20 mmol/L以下和5.47 mmol/ L 以下可分別作為妊娠中、晚期降脂的第2 梯度。當TG ＞11.30 mmol/L 時易引發(fā)HTGAP，威脅母嬰生命安全，故臨床控制妊娠期HTG的首要目標是TG低于11.3 mmol/L。

該患者入院時TG 26.99 mmol/L，查淀粉酶正常，B 超不滿足AP 的影像學特征，考慮到HTG-AP 早期淀粉酶水平升高不明顯，TG顯著升高，繼續(xù)進展為HTG-AP，出現(xiàn)其他潛在產(chǎn)科并發(fā)癥的風險大。故該患者的首要治療目標是盡快降低TG水平，從而預防HTG-AP等產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生。

2.3 降脂藥物的選擇和調整

目前，對于妊娠期HTG 缺乏相關指南和診治規(guī)范，國內外的研究也僅集中于妊娠期HTG-AP 患者，且多為個例研究和小樣本研究，口服降脂藥（如他汀類）一般不作為妊娠期首選，主要降脂方法為胰島素、低分子肝素等藥物治療及血液凈化［10-11］。胰島素是肌肉和脂肪組織中脂蛋白脂肪酶（LPL）快速有力的激活劑，妊娠期LPL活性明顯降低，胰島素可通過增加其合成而降低TG，且可通過改善糖代謝紊亂并減少其產(chǎn)生的自由基而改善患者整體預后［1］。低分子肝素不僅能促進LPL由內皮細胞釋放及入血，還能促進肝臟的TG 水解酶釋放，從而加速TG 水解［12］。研究發(fā)現(xiàn)，治療性血漿置換應用于妊娠期HTG 效果較好，但安全性與普適性有待商榷［13］。妊娠期用藥安全性方面，低分子肝素和胰島素均不通過胎盤，對胎兒安全性高，且其妊娠期安全性已有相關循證證據(jù)［14-15］。故妊娠期HTG 降脂方案以胰島素和低分子肝素為主。

該患者經(jīng)過禁食、極化液靜脈滴注48 h治療后，TG水平較前升高，且夜間血糖控制欠佳。極化液中胰島素的含量很低不足以達到降脂作用，且極化液的靜脈滴注時間僅維持3 h，易引起血糖波動特別是夜間血糖升高。有研究發(fā)現(xiàn)，胰島素持續(xù)靜脈泵入能顯著降低TG水平，安全性良好，且血糖水平與TG 水平呈正相關，提示胰島素泵入對于HTG 合并糖尿病患者，能同時達到調節(jié)糖脂的目的［16］。相關指南指出，對于HTG - AP 患者，可予胰島素緩慢靜脈泵入以增強降脂作用［17］。該患者胰島素2 U/h靜脈泵入治療24 h后復查TG略有降低但仍偏高，降脂效果仍不理想；血糖控制較平穩(wěn)。多數(shù)研究中以24 h TG 下降程度來評價療效。TAN 等［18］研究發(fā)現(xiàn)，給予HTG-AP 患者禁食和胰島素靜脈治療，24 h TG 下降65%～77%；AFARI 等［19］研究發(fā)現(xiàn)，TG 明顯升高患者靜脈滴注胰島素可使24 h TG 下降（50.6 ±16.0）%；劉麗娜等［20］研究發(fā)現(xiàn)，低分子肝素聯(lián)合胰島素治療HTG-AP，24 h TG由43.7 mmol/L降至13.8 mmol/L（降幅為68.42%）。結合《專家共識》，考慮胰島素給藥劑量不足，建議參照HTG-AP 并糖尿病患者的治療方案，予0.1 U/（kg·h）靜脈泵入。在內分泌科和ICU 醫(yī)師及臨床藥師會診后，采納臨床藥師建議，根據(jù)患者體質量。調整泵入速率為6 U/h，同時補鉀和密切監(jiān)測血糖。治療24 h后復查TG，降幅顯著提升，血糖控制平穩(wěn)。

2.4 口服降脂藥選擇

妊娠期TG 升高多見于中、晚期，該患者孕14+6周外院建卡時即發(fā)現(xiàn)TG 高，28+1周外院OGTT 篩查異常，同時合并重度子癇前期，存在高血壓、糖尿病、高脂血癥、糖脂代謝紊亂等表現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病胰島素抵抗狀態(tài)導致脂肪細胞內激素敏感脂酶的活性受到抑制，肌肉組織的糖利用發(fā)生障礙，造成脂肪組織釋放大量脂肪酸，導致TG，TC 等合成增多，同時胰島素抵抗使TG 的清除減慢［21］。對于該患者，長期的調節(jié)糖脂至關重要?；颊咴谌朐旱? 天血糖控制平穩(wěn)，醫(yī)師為其開具地特胰島素出院使用；血脂仍需繼續(xù)控制，隨著妊娠的進展，TG 仍有上升的可能，可配伍口服降脂藥繼續(xù)治療。貝特類是降TG 的經(jīng)典藥物，可提高LPL 水平，抑制肝臟合成TG 并促進膽固醇逆轉運，能有效降低空腹和餐后TG 水平［22］。該藥起效較慢，連續(xù)服藥2 周后可起效，6～8 周時效果最佳，適合長期降脂治療。安全性方面，該藥在肝臟被迅速代謝成活性產(chǎn)物非諾貝酸，其分子量為319 Da，半衰期較長（20 h），可能穿過胎盤屏障，但由于其蛋白結合率達99%，可能需限制其進入胎兒體內的藥量［17］。該藥在美國食品和藥物管理局妊娠分級標準中屬C級，動物實驗中未出現(xiàn)致畸作用，只有在遠超人類使用劑量（7～9倍）時，可能增加妊娠前3個月流產(chǎn)、胎兒生長受限、胎兒骨骼異常的風險。已有多項研究報道其用于妊娠期患者療效確切，未見致畸和胚胎毒性［23-24］。該患者已遠離妊娠前3 個月，可在患者充分知情同意的情況下為其開具，出院后繼續(xù)長期口服非諾貝特膠囊進行降脂治療。

2.5 不良反應監(jiān)護及處理

在胰島素泵入過程中密切監(jiān)測血糖（尤其是夜間血糖），測空腹血糖及三餐后1 h 血糖，用藥宣教時提醒患者如出現(xiàn)出汗、眼前黑朦、眩暈及時報告醫(yī)護人員。依諾肝素鈉注射液使用過程中需注意監(jiān)測出血情況、凝血功能和血小板水平。長期大劑量使用低分子肝素可能引起血管內皮細胞表面LPL 耗盡，可能導致TG 出現(xiàn)“反跳”［3］，故需關注依諾肝素注射液的使用療程，一般以不超過14 d 為宜。該患者在治療過程中未出現(xiàn)任何不良反應。

3 小結

綜上所述，妊娠期HTG患者需嚴格把握降脂目標和降脂速率，充分運用胰島素、低分子肝素和口服降糖藥進行治療，并動態(tài)調整，達到改善妊娠結局、保障母嬰安全的目的。本研究的局限性在于不能排除個體病理、生理因素影響，后續(xù)應進一步擴大樣本進行研究。