何佳英 羅曼 雷翊柔 謝若愚

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)簡稱慢阻肺,是臨床中常見的一種呼吸系統(tǒng)慢性病。數(shù)據(jù)顯示我國≥40歲人群慢阻肺患病率高達(dá)13.7%,據(jù)估算患者總數(shù)近1億[1],且死亡率也高居不下,嚴(yán)重危害人類健康。COPD是一種異質(zhì)性疾病,其主要危險因素是吸煙,然而有研究顯示[2],不到四分之一的吸煙者最終患上COPD,大部分患者病因仍不明。目前對于慢阻肺的管理,盡管在預(yù)防急性加重以及改善患者癥狀方面取得不錯療效,在改善患者病情、降低死亡率上仍進(jìn)展欠佳[3],因此更好了解其發(fā)病機制以期尋找新的治療思路有重要的臨床意義。最近的研究已將腸道菌群的種類和占比變化與肺部疾病聯(lián)系起來,建立“肺腸軸”理論[4-5],腸道菌群(gut flora,GF)則通過“肺腸軸”參與COPD的發(fā)生發(fā)展。本文就COPD與腸道菌群的相關(guān)性進(jìn)行綜述,探討通過調(diào)節(jié)腸道菌群對COPD的治療效果,以期為臨床治療COPD提供新思路。

一、腸道菌群的概述

人類微生物組對人體健康和疾病的影響越來越明顯,甚至與環(huán)境暴露或遺傳相當(dāng)[6]。而腸道內(nèi)擁有著數(shù)量、種類繁多的微生物,是人體微生物定植最豐富的部位[7],其遺傳物質(zhì)是宿主百余倍,被看作是“人類的第二基因組”[8]。人體腸道微生物也稱腸道菌群,其中以厚壁菌門(Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidetes)、變形菌門(Proteobacteria)為主要優(yōu)勢菌門,還包括低濃度的放線菌門(Actinobacteria)、疣微菌門 (Verrucomicrobia)等;在屬水平上雙歧桿菌(Bifdobacterium)、擬桿菌屬(Bacaeroides)、乳桿菌(Lactobacillus)等也是重要成員[9-10]。人類腸道菌群及其代謝產(chǎn)物除可以直接幫助消化食物外,同時還可參與免疫調(diào)節(jié)、代謝等而發(fā)揮全身效應(yīng)[11]。生理狀態(tài)下,腸道菌群的種類和數(shù)量處于相對穩(wěn)定狀態(tài),而在服用藥物、不潔飲食、環(huán)境改變及機體抵抗力下降等狀態(tài)下,腸道菌群的種類結(jié)構(gòu)及多樣性遭到破壞,進(jìn)而致使機體炎癥及免疫機制失衡甚至引起各種疾病。

二、COPD中腸道菌的特征

COPD患者普遍存在腸道菌群失調(diào)的情況,隨著宏基因測序技術(shù)的發(fā)展,研究發(fā)現(xiàn)COPD患者腸道菌群與健康對照組間存在明顯差異,其組成、豐度發(fā)生改變及多樣性下降[12]。炎癥因子被認(rèn)為是加重COPD肺部慢性損傷的因素,研究發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌、雙歧桿菌等與腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、超敏 C-反應(yīng)蛋白(hypersensitive-c-reactive-protein,hs-CRP)、白介素-6(interleukin 6,IL-6)、白介素-8(interleukin 8 ,IL-8)分泌水平呈負(fù)相關(guān)得以抑制肺部炎癥,而大腸埃希菌、糞腸球菌與炎癥因子高分泌水平相關(guān)[13]。通過基因測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)COPD患者腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌含量低于健康對照組,而屎腸球菌、糞腸球菌含量高于對照組[14],因此COPD患者腸道菌群改變所致的高炎癥因子表達(dá)加重肺部損傷。臨床上,按GOLD指南對COPD患者進(jìn)行分期,有研究對不同分期的患者腸道菌群分析發(fā)現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ期COPD患者相比健康對照組普雷沃菌科豐度較高,Ⅲ～Ⅳ期患者擬桿菌科、梭桿菌科豐度較低,且隨著病情進(jìn)展菌群紊亂更為明顯[15]。相比于健康對照組及穩(wěn)定期,急性加重期患者腸道內(nèi)厚壁菌門、放線菌門減少,擬桿菌門、變形菌門豐度增加,提示菌群結(jié)構(gòu)紊亂[16]。由于厚壁菌門和擬桿菌門占腸道微生物比重90%以上,占比上的優(yōu)勢決定其對維持腸道菌群平衡至關(guān)重要,厚壁菌門和擬桿菌門豐度減少易致使機會致病菌以及內(nèi)毒素侵襲、異位,引起肺泡及血管等組織損傷,可能與COPD患者惡化事件有關(guān)[17]。COPD患者腸道菌群與健康對照組的差異情況,可能是其作為生物標(biāo)志物的潛力,并可能成為未來呼吸治療的目標(biāo)。

三、腸道菌群失調(diào)在COPD發(fā)病機制中的作用

呼吸道上皮與腸上皮都源于相同的胚胎結(jié)構(gòu),從而顯著相似的解剖結(jié)構(gòu)為肺、腸功能與病理的相關(guān)性奠定基礎(chǔ),這也為腸道菌群參與COPD病理生理提供重要支持[18]。

1 腸道菌群參與機體炎癥反應(yīng)

COPD的基本病理機制是肺部的慢性炎癥,而腸道菌群可通過參與機體炎癥反應(yīng)進(jìn)而影響COPD患者病情。腸道菌群的代謝產(chǎn)物在局部直接參與能量代謝外,同時還可經(jīng)體循環(huán)到達(dá)肺部發(fā)揮調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)作用。因此,紊亂的腸道菌群通過影響代謝產(chǎn)物生成而改變肺部炎癥狀態(tài),其中腸道微生物發(fā)酵產(chǎn)物短鏈脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs)得到廣泛認(rèn)可。研究發(fā)現(xiàn)SCFAs通過激活G蛋白偶聯(lián)受體GPR41、GPR43發(fā)揮抗炎特性[19],還可通過Toll樣受體中TLR1途徑調(diào)控宿主IL-6、TNF-α等促炎因子的生成,減輕肺部及全身炎癥反應(yīng)[20]。之后在Cait等[21]在動物實驗中也證實,腸道菌群失調(diào)通過影響SCFAs含量以調(diào)節(jié)T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的活性從而加劇肺部炎癥。此外,腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)也參與調(diào)節(jié)肺部炎癥。如機會致病菌腸桿菌科豐度增加可通過Toll樣受體中TLR4途徑激活NF-κB通路,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激而參與肺部疾病的病理過程[22-23]。

2 腸道菌群調(diào)節(jié)機體免疫穩(wěn)態(tài)

肺與腸上皮相同的粘膜免疫系統(tǒng)是相互聯(lián)系的橋梁,肺與腸上皮存在相似的粘膜相關(guān)淋巴組織并且都能分泌分泌型免疫球蛋白A(SIgA),從而產(chǎn)生細(xì)胞因子與免疫系統(tǒng)相互作用[24]。腸道菌群的失調(diào)致使機會致病菌侵襲經(jīng)腸系膜淋巴結(jié)激活局部免疫細(xì)胞,再通過淋巴循環(huán)及體循環(huán)而影響肺部免疫調(diào)節(jié)[25]。如分段絲狀細(xì)菌(segmented filamentous bacteria, SFB)主要定植在小腸回腸,在其粘附于腸上皮后可刺激免疫系統(tǒng)活化,促進(jìn)免疫球蛋白A等而參與全身免疫系統(tǒng)平衡[26]。淋巴細(xì)胞中T細(xì)胞亞群中輔助性T細(xì)胞17(Th17)以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)介導(dǎo)的免疫失衡與COPD的進(jìn)展及肺泡破壞有關(guān),而方騫等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)Th17/Treg免疫失衡可能由腸道菌群紊亂所造成[27]。此外,NOD樣受體(NLRs)作為一種模式識別受體,激活后在宿主先天免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用,而共生微生物是免疫系統(tǒng)重要的調(diào)節(jié)因素。研究發(fā)現(xiàn),在清除腸道微生物后宿主對肺炎克雷伯桿菌先天性免疫存在明顯缺陷,其便是通過來自胃腸道的NLRs介導(dǎo)巨噬細(xì)胞殺傷細(xì)菌[28]。

3 腸道致病菌及毒素遷徙到肺部

腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致黏膜屏障能力受損,易使致病菌易位[29],入侵的致病菌致使局部及經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)遷徙到肺部引起炎癥反應(yīng),這種炎癥反應(yīng)可能與COPD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。而在COPD患者急性加重期,腸道革蘭陰性菌豐度增加,產(chǎn)生內(nèi)毒素經(jīng)血液循環(huán)到達(dá)肺部,加重COPD患者病情[30]。

四、調(diào)節(jié)腸道菌在COPD治療中的應(yīng)用

目前對于COPD患者的管理以藥物治療為主,綜合健康教育、康復(fù)、氧療等,盡管能改善患者癥狀,但在降低死亡率、改善患者疾病進(jìn)展方面進(jìn)展欠佳。鑒于腸道菌群在COPD發(fā)生發(fā)展中的重要性,這也讓我們看到通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善COPD病情的潛力。

1 飲食調(diào)節(jié)

在COPD長病程的管理中,營養(yǎng)干預(yù)是其重要組成部分,而飲食不但是機體營養(yǎng)來源的主要途徑,同時飲食的構(gòu)成也顯著影響腸道菌群構(gòu)成[31]。研究發(fā)現(xiàn)長期高蛋白飲食可增加腸道內(nèi)鏈球菌屬、芽孢桿菌屬、丙酸桿菌屬、擬桿菌屬等菌群豐度[32],但也有研究顯示高蛋白質(zhì)飲食減低腸道菌群的多樣性[33];高脂飲食可刺激膽汁分泌于腸道,有利于厚壁菌門以及變形菌門繁殖,但腸道菌群總體多樣性呈減少趨勢,同時還促使炎細(xì)胞因子高水平表達(dá)[34];而長期高纖維膳食可以保持腸道菌群的多樣性,還可增加SCFAs含量發(fā)揮抗炎作用[35];一項研究調(diào)查近3000名觀察對象的飲食結(jié)構(gòu)與肺功能關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)長期高纖維膳食與肺功能指標(biāo)呈正相關(guān)[36];此外一項隊列研究也證實高纖維膳食攝入可降低30% COPD發(fā)生風(fēng)險[37]。因此,COPD患者保持高纖維膳食攝入、低脂飲食有利于保護(hù)腸道菌群多樣性,從而達(dá)到調(diào)節(jié)患者肺部炎癥反應(yīng)及免疫功能改善的目的。

2 益生菌調(diào)節(jié)

益生菌(probiotics)是一類對宿主有益的活性微生物,常用于腸道菌群的調(diào)節(jié)[38],目前雙歧桿菌、乳酸桿菌是最廣泛應(yīng)用的益生菌。在COPD動物模型上,發(fā)現(xiàn)通過補充益生菌可通過抑制中性粒細(xì)胞等促炎因子的遷移來緩解肺部炎癥和損傷[39]。此外,糞腸球菌、屎腸球菌屬于條件致病菌,大量繁殖加劇COPD患者炎癥反應(yīng)[40],而補充益生菌能避免條件致病菌入侵、維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)、減少炎癥因子釋放,進(jìn)而改善肺部健康[41]。同時臨床研究也證實益生菌的補充能有效調(diào)節(jié)腸道菌群,從而降低機體炎癥反應(yīng)、改善患者病情[42]。

3 糞菌移植

糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)是指將健康人糞便中菌群通過一定的方式移植到患者胃腸道內(nèi),重建正常腸道菌群從而達(dá)到治療目的。通過飲食調(diào)節(jié)、補充益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群外,FMT作為一種重塑腸道菌群的方法在消化、內(nèi)分泌系統(tǒng)(如難治性艱難梭菌、潰瘍性結(jié)腸炎)等疾病中的研究取得了積極結(jié)果。因此也充分顯現(xiàn)出通過 FMT進(jìn)一步恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)以調(diào)節(jié)免疫抑制、肺部炎癥而改善COPD患者病情的可觀前景。目前,對COPD患者進(jìn)行FMT研究證據(jù)不足,國內(nèi)外對FMT的實驗室研究也十分貧乏。既往的研究將COPD患者的腸道菌群通過FMT的方式在健康小鼠中成功的建立COPD 特有的肺部炎癥反應(yīng),將COPD與腸道菌群失調(diào)相聯(lián)系,也證實COPD患者的腸道菌群的可移植性[15]。在肺氣腫模型小鼠中,研究表明FMT可明顯減輕模型小鼠病情的嚴(yán)重程度[43];以上研究都提示腸道菌群的紊亂與COPD病情惡化有緊密聯(lián)系,FMT作為重塑腸道菌群的方法也有望成為COPD治療的新策略。

五、總結(jié)與展望

腸道菌群與人類健康和疾病緊密相連已成為共識,近年來多項證據(jù)表明腸道菌群與COPD發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性,但其通過血液循環(huán)、淋巴循環(huán)及免疫等與COPD相互作用的機制仍需進(jìn)一步深入研究。多項研究揭示了通過飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整、補充益生菌及FMT等方式調(diào)節(jié)腸道菌群以改善COPD病情的潛力,然而在臨床應(yīng)用中還面臨性別、年齡、地域、疾病狀態(tài)等多方面的影響,故還需多中心、大樣本的研究方法驗證。且隨著高通量測序技術(shù)、宏基因組學(xué)等科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,未來或可更好理解腸道菌群與COPD相互作用的機制,并為COPD提供新的治療策略。