靳紫翔 王明軒 尹暉杰 李海濤 方彭華

目前,糖尿病已接近流行病的水平,預(yù)計全世界超過4億人受其困擾,而且在發(fā)展中國家受影響尤其顯著。在糖尿病的不同分型中,2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)是最常見的形式。根據(jù)《全球疾病負擔(dān)研究(2016年)》[1]報告,近10年,T2DM對公共衛(wèi)生帶來了巨大負擔(dān)和影響,因其并發(fā)癥導(dǎo)致身體殘疾的患者人數(shù)驟增,高達22%,其中心血管因素及并發(fā)癥占大多數(shù)。目前,針對T2DM的治療方案首選以健康生活方式干預(yù)及使用降糖藥物,同時定時監(jiān)測血糖、血壓,但效果仍不理想。T2DM目前仍是可以進行預(yù)防的疾病,亟需有效的預(yù)防和治療來優(yōu)化管理T2DM患者。應(yīng)針對T2DM發(fā)展的高風(fēng)險人群進行嚴格的預(yù)防,如糖尿病前期或糖耐量受損的人群。除預(yù)防包括改變生活方式,例如從健康飲食和日常體育活動等,目前中醫(yī)藥干預(yù)在防治T2DM中發(fā)揮著越來越關(guān)鍵的作用[2]。姜黃素是從中藥姜科姜黃屬植物姜黃(CurcumalongaL.)的根莖中提取的活性分子。它是一種多酚類物質(zhì),其生物學(xué)及藥理學(xué)作用已被臨床及多項基礎(chǔ)研究描述。姜黃素具有良好的降血糖、抗氧化、抗炎、抗腫瘤、保護肝腎、免疫調(diào)節(jié)及抗風(fēng)濕等生物活性。在糖尿病的治療中,姜黃素及其類似物通過過氧化物酶體增殖激活受體-γ,其作用機制與降糖藥物噻唑烷二酮類似。因此,在T2DM患者的治療中姜黃素可有效調(diào)節(jié)血糖。本文概述姜黃素結(jié)構(gòu)及功能的特性,結(jié)合其特點,對其在T2DM及并發(fā)癥防治的臨床應(yīng)用進行闡述。

1 糖尿病及其并發(fā)癥

糖尿病屬中醫(yī)“消渴”范疇,多因飲食、先天稟賦、情志等因素異常導(dǎo)致,以陰虛內(nèi)熱為主要病機,臨床表現(xiàn)以多飲、多食、多尿,乏力,消瘦等為主。消渴之名,首見于《素問·奇病論》,根據(jù)癥狀的不同,《黃帝內(nèi)經(jīng)》還有“消癉、肺消、膈消”等病名的記載。十三五中醫(yī)內(nèi)科學(xué)教材中也對消渴進行了上消、中消及下消的分型。消渴日久易出現(xiàn)肺癆、白內(nèi)障、耳聾、中風(fēng)等并發(fā)癥。甚至久而陰損及陽,導(dǎo)致陰陽俱虛。

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中,T2DM是最常見的慢性代謝性疾病之一。其特征在于胰島素分泌缺陷或胰島素對靶組織的影響,產(chǎn)生持續(xù)的高血糖狀態(tài),誘導(dǎo)代謝改變、細胞凋亡和炎癥。其發(fā)病率和病死率的增加通常與血管并發(fā)癥相關(guān),如心血管疾病、腎病、視網(wǎng)膜病變、內(nèi)皮功能障礙、血脂異常和氧化應(yīng)激增加,這也是由于炎癥[3]。事實上,糖尿病的特點是由于脂肪組織中單核細胞浸潤增加促炎細胞因子的產(chǎn)生,導(dǎo)致慢性炎癥和胰島素抵抗。血管生成素樣蛋白2(ANGPTL2)在巨噬細胞和脂肪組織中高度表達,由于其在T淋巴細胞/巨噬細胞激活和積累中的作用,促進胰島素反應(yīng)受損,使這種情況惡化[4]。在微血管并發(fā)癥中,約50%的T2DM患者出現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變,這是一種影響周圍神經(jīng)系統(tǒng)的慢性和進行性疾病,其特征是異常疼痛、疼痛伴感覺異常癥狀,由軸突變性和節(jié)段性脫髓鞘引起。此外,T2DM患者的感染風(fēng)險很高,間接由糖尿病神經(jīng)病變、血糖控制受損和免疫系統(tǒng)失調(diào)引起。糖尿病患者更容易發(fā)生常見感染,如膀胱炎、腸道感染、外耳炎、肺炎、闌尾炎和腹膜炎,以及罕見和嚴重感染。此外,與其他個體相比,T2DM患者敗血癥的病死率更高[5]。

2 姜黃素的結(jié)構(gòu)及生物利用度

姜黃素是從姜科姜黃屬植物姜黃的根莖中提取的一種脂溶性多酚類化合物,其在姜黃中含量最高,可達到3%～6%,是植物界很稀少的具有二酮結(jié)構(gòu)的色素[6]。姜黃素具有抗菌、抗糖尿病、抗病毒和抗癌等多種活性,因此在預(yù)防和治療多種疾病方面都具有潛在作用[7,8]。由于姜黃素特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)使得這種作用于幾種分子途徑的機制能夠具有大量的分子靶點,其在炎癥性疾病治療中,抑制活性氧(ROS)的產(chǎn)生發(fā)揮著關(guān)鍵的生物效應(yīng)。在姜黃中,姜黃素是主要活性成分也是最重要的成分。姜黃中還有多種化合物共存,它們結(jié)構(gòu)上均與姜黃素相關(guān),例如姜黃素、去甲氧基姜黃素以及雙去甲氧基姜黃素[9]。有研究從生物利用度和藥代動力學(xué)等方面對姜黃素開展不同研究,發(fā)現(xiàn)姜黃素在胃腸道的吸收率低,且體內(nèi)消除速度快。部分基礎(chǔ)研究也發(fā)現(xiàn),通過給大鼠灌胃監(jiān)測大鼠體內(nèi)姜黃素具有快速代謝、低吸收及快速排泄的特點[10]。由于這些特點,近期的研究主要集中在開發(fā)新技術(shù)來解決這些問題,以提高姜黃素的生物利用度及腸道吸收,如膠束、納米顆粒、脂質(zhì)體和磷脂復(fù)合物。研究表明,加入姜黃素納米乳后,口服生物利用度增加,促進了其作為植物化學(xué)物質(zhì)在人體中的應(yīng)用。這些方法都為姜黃素在T2DM臨床和基礎(chǔ)的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

3 姜黃素在T2DM中的應(yīng)用

口服降糖藥和胰島素可用于控制血糖,但這些藥物大多數(shù)具有多種不良作用,如低血糖、肝腎功能損害、胃腸道反應(yīng)、體質(zhì)量增加及水腫等。近年來,對姜黃的研究表明,該植物具有多種藥理作用。因為姜黃素可以防止氧自由基的形成并具有抗氧化特性,它可有效減少糖尿病并發(fā)癥。姜黃素對其他慢性疾病也具有治療作用,而得到廣泛應(yīng)用,如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化和肥胖[11]。目前,推薦姜黃素的最大劑量為3 mg/(kg·d)?？偟膩碚f,由于其疏水性,姜黃素的生物利用度較低,因此藥理活性形式與脂質(zhì)載體一起使用或與胡椒堿聯(lián)合使用。有研究對100名T2DM患者補充姜黃素,發(fā)現(xiàn)可顯著降低2型糖尿病患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR),另外還出現(xiàn)了血清游離脂肪酸(FFA)、血清三酰甘油顯著降低。因此推斷姜黃素在2型糖尿病中具有降糖作用,部分原因是血清FFA減少,這可能是由于促進脂肪酸利用和氧化[12]。還有研究發(fā)現(xiàn),與安慰劑組相比,姜黃素組的血糖水平、C肽和HbA1c的水平顯著降低,且姜黃素組的患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平較低,但是姜黃素組和安慰劑組的超敏C反應(yīng)蛋白濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義[13]。

T2DM是心血管疾病的既定危險因素,與脂質(zhì)和脂蛋白代謝紊亂有關(guān)。與此同時,有研究發(fā)現(xiàn),補充姜黃素可以降低患者血清致動脈粥樣硬化脂質(zhì)指數(shù)水平,有助于降低血脂異常T2DM患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險[14]。也有研究發(fā)現(xiàn),給予患者高度可吸收的姜黃素制劑,從試驗開始到6個月的BMI百分比變化往往高于安慰劑組,且姜黃素組的患者脂聯(lián)素和低密度脂蛋白(LDL-C)的百分比變化往往大于安慰劑組。Adab等[15]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可使T2DM合并高脂血癥患者血清三酰甘油和LDL-C在8周內(nèi)顯著降低,并可阻止血清總膽固醇的升高。高密度脂蛋白(HDL-C)的平均變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義,干預(yù)組觀察到的HDL-C下降與安慰劑組相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Adibian等[16]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素組的平均血清TG水平與基線相比下降。與對照組相比,姜黃素組中超敏C反應(yīng)蛋白的平均濃度降低,平均血清脂聯(lián)素濃度增加。這些研究結(jié)果表明,姜黃素可以通過降低TG水平以及炎癥指標來減少糖尿病并發(fā)癥。除此之外,有研究表明,納米姜黃素補充劑可降低T2DM患者糖尿病感覺運動多神經(jīng)病變的嚴重程度,與安慰劑組相比,補充納米姜黃素可顯著降低糖化血紅蛋白(HbA1c)和快速血糖(FBS)、神經(jīng)病變總評分、總反射評分和體溫[17]。

由T2DM腎病引起的終末期腎病(ESRD)是一種非常常見的疾病,患病率正在增加,并且與全球高病死率和發(fā)病率水平有關(guān)。蛋白尿和轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)都可能導(dǎo)致糖尿病腎病患者發(fā)生終末期腎衰竭。研究表明,姜黃通過抑制TGF-β來改善糖尿病腎病,口服補充姜黃可減輕蛋白尿,顯著改變T2DM腎病患者的TGF-β和白細胞介素-8(IL-8)水平。對補充姜黃素前和補充后進行比較,血清TGF-β和IL-8以及尿蛋白排泄和IL-8的水平顯著下降,且試驗期間未觀察到與姜黃補充劑相關(guān)的不良反應(yīng)[18]。

4 小結(jié)

綜上所述,姜黃素可以在防治T2DM及其并發(fā)癥的治療中發(fā)揮積極作用。主要體現(xiàn)在改善患者血糖水平及脂質(zhì)水平方面的優(yōu)勢,同時有效改善T2DM患者心血管疾病、糖尿病腎病及周圍神經(jīng)病變。目前姜黃素口服利用率低的問題雖然有所改善,但是仍需繼續(xù)深入研究,相關(guān)的臨床研究也主要集中在國外,國內(nèi)仍缺乏大樣本的臨床研究來進一步證實姜黃素的臨床作用及藥理機制。