張偉 王蓉

衰老被定義為一個(gè)復(fù)雜的相互關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò),由漸進(jìn)的功能有害表型偏差(相對(duì)于年輕人的表型)構(gòu)成,這些偏差是生物衰老的基礎(chǔ),導(dǎo)致個(gè)體的適應(yīng)性、生理和心理功能以及恢復(fù)力下降[1]。中國(guó)第七次全國(guó)人口普查數(shù)據(jù)顯示,2020年,中國(guó)65歲及以上總?cè)丝诩s1.91億,占總?cè)丝诘?3.5%[2]。預(yù)計(jì)到2050年,中國(guó)65歲及以上人口將達(dá)到總?cè)丝跀?shù)的35%[3]。隨著人口老齡化程度的不斷加劇,神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率也逐年增加,衰老是大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病的主要危險(xiǎn)因素[4]。神經(jīng)退行性疾病將對(duì)全球數(shù)百萬(wàn)人的生活產(chǎn)生嚴(yán)重影響,由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)或外周神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的退變和喪失,最終導(dǎo)致記憶、認(rèn)知、行為、感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能受損[5]。進(jìn)一步全面了解神經(jīng)退行性疾病以及其與衰老相關(guān)的生物學(xué)特征,對(duì)于疾病的預(yù)防和治療十分重要。

1 衰老和神經(jīng)退行性疾病

1.1 AD 衰老是晚發(fā)性AD的重要風(fēng)險(xiǎn)因素,占AD病例的95%以上[6]。AD的病理特征是大腦中細(xì)胞外淀粉樣肽-β(Aβ)聚集形成的老年斑和微管相關(guān)蛋白tau的過(guò)度磷酸化形成細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)[7]。一項(xiàng)從296名50～100歲無(wú)癡呆癥者的大腦中獲得的數(shù)據(jù)也發(fā)現(xiàn)了Aβ和tau的異常累積,其中98%的個(gè)體腦組織中發(fā)現(xiàn)了異常的tau,47%個(gè)體的大腦組織中找到了Aβ沉積,幾乎50%的病例同時(shí)出現(xiàn)Aβ和tau的累積[8]。這些蛋白的異常累積可能是衰老的標(biāo)志,也可能預(yù)示神經(jīng)退行性疾病的臨床前階段。因此,需要進(jìn)一步研究衰老與AD之間的聯(lián)系。

衰老與AD之間的病理聯(lián)系包括突觸可塑性降低、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老等[9-12]。突觸可塑性是維持認(rèn)知功能的重要基礎(chǔ),線粒體氧化應(yīng)激反應(yīng)是破壞蛋白質(zhì)穩(wěn)定的危險(xiǎn)因素,細(xì)胞衰老在AD的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。隨著年齡增長(zhǎng),包括神經(jīng)元在內(nèi)的有絲分裂后細(xì)胞和增殖細(xì)胞,如星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等,都會(huì)產(chǎn)生一種慢性細(xì)胞衰老狀態(tài),衰老的細(xì)胞通過(guò)分泌促炎因子,導(dǎo)致組織和器官的功能下降[13]。因此,衰老的神經(jīng)細(xì)胞可能是疾病治療的潛在靶標(biāo)。

衰老細(xì)胞具有分泌促炎因子的特征,神經(jīng)炎癥加劇AD的進(jìn)程。近期有研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞衰老可能是炎癥和AD的交叉點(diǎn),降低衰老細(xì)胞的神經(jīng)炎癥反應(yīng)可延緩AD進(jìn)程[14]。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)充NAD+可通過(guò)cGAS STING降低AD小鼠模型神經(jīng)炎癥,延緩細(xì)胞衰老[15]。綜上所述,細(xì)胞衰老作為衰老和AD發(fā)展的重要標(biāo)志,也是衰老相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的重要治療靶標(biāo)。衰老細(xì)胞的免疫炎癥反應(yīng)作為目前研究的熱點(diǎn),其作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

1.2 PD PD是患病人數(shù)增長(zhǎng)速度最快的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,從1990年到2015年,全球PD病人人數(shù)增長(zhǎng)1倍,達(dá)600多萬(wàn),預(yù)計(jì)到2040年,這一數(shù)字將再次增長(zhǎng)1倍。患病人數(shù)的急劇增長(zhǎng)主要受到人口老齡化影響,衰老是PD的重要危險(xiǎn)因素。在60歲以上人群中,PD患病率為1%,80歲以上達(dá)到5%[16-17]。α-突觸核蛋白的積累和錯(cuò)誤折疊是PD發(fā)病的核心機(jī)制。多巴胺能神經(jīng)元的形態(tài)和代謝需求,以及與多巴胺能神經(jīng)元傳遞相關(guān)的分子特異性,是α-突觸核蛋白發(fā)揮毒性作用的關(guān)鍵因素。多巴胺能神經(jīng)元易受到衰老和α-突觸核蛋白的聯(lián)合影響[18]。衰老過(guò)程中黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元還可以導(dǎo)致神經(jīng)黑色素積累,含有神經(jīng)黑色素的細(xì)胞器在衰老過(guò)程中積累大量毒素和鐵時(shí),就會(huì)觸發(fā)神經(jīng)退行性變過(guò)程;神經(jīng)黑色素還可通過(guò)激活小膠質(zhì)細(xì)胞觸發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)[19]。雖然多巴胺能神經(jīng)元和α-突觸核蛋白在PD中發(fā)揮重要作用,但是近期也有學(xué)者認(rèn)為在衰老與PD中,神經(jīng)炎癥和生物重塑才是發(fā)病的關(guān)鍵因素[20]。

1.3 神經(jīng)退行性疾病 除AD和PD以外,肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、牛海綿狀腦病、克雅二氏病、亨廷頓病、小腦萎縮癥、多發(fā)性硬化癥、原發(fā)性側(cè)索硬化、脊髓性肌萎縮癥等神經(jīng)退行性疾病同樣與衰老有一定關(guān)系。關(guān)于衰老相關(guān)神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制,目前研究較多的是免疫失調(diào)、鐵穩(wěn)態(tài)失衡、脂質(zhì)代謝和各種細(xì)胞衰老[21-23]。詳細(xì)分析衰老相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制,需要進(jìn)一步了解衰老與神經(jīng)退行性疾病共同的生物學(xué)特征。

2 生物學(xué)特征

2.1 基因組不穩(wěn)定性和DNA損傷基因組不穩(wěn)定性 細(xì)胞衰老以及衰老相關(guān)疾病是衰老的重要驅(qū)動(dòng)因素[24]。例如,研究發(fā)現(xiàn)Bmi1等位基因的缺失可導(dǎo)致與AD相似的與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性變[25]。而維持基因組穩(wěn)定性是影響衰老速度的重要決定因素[26]。DNA損傷包括DNA單鏈斷裂、DNA雙鏈斷裂,堿基錯(cuò)配、插入和缺失,這些都與神經(jīng)退行性病變密切有關(guān)[27-28]。上述反應(yīng)不僅影響基因組的穩(wěn)定性,還可以直接通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞免疫反應(yīng)和凋亡,破壞蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài),從而增加神經(jīng)衰老反應(yīng)[29-30]。實(shí)驗(yàn)表明,通過(guò)DNA損傷反應(yīng)因子p53缺失,可以延緩小鼠衰老過(guò)程,證明DNA損傷反應(yīng)在衰老過(guò)程中有重要作用[31]。DNA損傷引發(fā)的表觀遺傳變化還可以通過(guò)異染色質(zhì)因子的重新分布導(dǎo)致炎癥和衰老[32]。關(guān)鍵的DNA修復(fù)途徑是堿基切除修復(fù)(base excision repair, BER)、核苷酸切除修復(fù)(nucleotide excision repair, NER)、錯(cuò)配修復(fù)、DNA單鏈斷裂修復(fù)(single-strand break repair, SSBR)、非同源末端連接(nonhomologous end joining, NHEJ)修復(fù)和直接逆轉(zhuǎn)。相關(guān)證據(jù)表明,包括 BER、NER、SSBR 和NHEJ在內(nèi)的DNA 修復(fù)途徑是維持神經(jīng)元基因組穩(wěn)定性和完整性的重要因素,也是神經(jīng)退行性疾病治療的新靶點(diǎn)[33]。

2.2 細(xì)胞衰老 細(xì)胞衰老是一種永久性的細(xì)胞生長(zhǎng)停滯狀態(tài),是遲發(fā)型AD的最大危險(xiǎn)因素。在衰老的腦組織中可觀察到星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元的衰老[6]。衰老后的細(xì)胞通過(guò)自噬、促炎反應(yīng)和降低神經(jīng)可塑性等途徑,進(jìn)一步加劇老化損傷。

2.2.1 星形膠質(zhì)細(xì)胞衰老:星形膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面發(fā)揮多種功能,是神經(jīng)系統(tǒng)防御和再生的基礎(chǔ)。衰老對(duì)海馬和紋狀體區(qū)域的星形膠質(zhì)細(xì)胞影響最大?；蚪M學(xué)數(shù)據(jù)表明,衰老后星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥基因上調(diào)[34]。說(shuō)明衰老可通過(guò)增加反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng),降低突觸可塑性,加速神經(jīng)退行性疾病發(fā)生。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),星形膠質(zhì)細(xì)胞自噬在年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾病中同樣發(fā)揮重要作用[35]。

2.2.2 小膠質(zhì)細(xì)胞衰老:小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞免疫細(xì)胞。近些年,衰老過(guò)程中小膠質(zhì)細(xì)胞衰老狀態(tài)的研究成為新的研究熱點(diǎn)[36]。隨著年齡增長(zhǎng),小膠質(zhì)細(xì)胞被激活,多表現(xiàn)為功能失調(diào)的促炎狀態(tài)[37]。研究證實(shí),隨著年齡增長(zhǎng)出現(xiàn)的脂滴積聚小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬功能存在缺陷,能產(chǎn)生高水平的活性氧并促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生,因此脂滴積聚小膠質(zhì)被認(rèn)為是疾病治療的潛在靶點(diǎn)[38]。另一方面,研究證明白質(zhì)相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞是腦老化導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病的新參與者。小膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為是衰老和神經(jīng)退行性疾病髓鞘完整性失調(diào)的治療靶點(diǎn)[39]。衰老腦組織的白質(zhì)相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬功能受損,影響脂質(zhì)代謝,進(jìn)一步導(dǎo)致髓鞘退化和軸突丟失[40]。小膠質(zhì)細(xì)胞不僅具有吞噬作用,也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫反應(yīng)的重要參與者。逆轉(zhuǎn)腦衰老中小膠質(zhì)細(xì)胞的促炎表型,增加抗炎表型小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量,降低神經(jīng)炎癥反應(yīng),可以延緩腦組織衰老。

2.2.3 內(nèi)皮細(xì)胞衰老:內(nèi)皮細(xì)胞衰老是細(xì)胞衰老的重要組成。衰老的內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)破壞血管內(nèi)皮的穩(wěn)定性,導(dǎo)致血管衰老和神經(jīng)炎癥。血管系統(tǒng)功能障礙與衰老和AD有關(guān)。實(shí)驗(yàn)證明,通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞增強(qiáng)C3a/C3aR信號(hào)傳導(dǎo)可促進(jìn)血管炎癥和血腦屏障功能障礙,并導(dǎo)致衰老的整體神經(jīng)炎癥[41]。相反,通過(guò)減輕內(nèi)皮細(xì)胞衰老可以降低神經(jīng)炎癥,促進(jìn)血管生成[42]。內(nèi)皮細(xì)胞是血腦屏障的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),而血腦屏障是腦組織和血液物質(zhì)交換的動(dòng)態(tài)屏障。內(nèi)皮細(xì)胞衰老可增加血腦屏障通透性,抑制內(nèi)皮細(xì)胞衰老有助于維持腦內(nèi)外穩(wěn)定的物質(zhì)交換[43-44]。

2.2.4 神經(jīng)元衰老:衰老后腦組織海馬區(qū)神經(jīng)元丟失是神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的關(guān)鍵。海馬神經(jīng)元與學(xué)習(xí)記憶高度相關(guān),是影響神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的關(guān)鍵細(xì)胞。突觸是神經(jīng)元的重要組成結(jié)構(gòu),也是神經(jīng)可塑性的基礎(chǔ)。研究表明,隨著年齡的增加,突觸的興奮性逐漸降低,乙酰膽堿釋放減少,突觸可塑性降低[45]。因此,挽救神經(jīng)元衰老有助于增強(qiáng)突觸可塑性,改善衰老后神經(jīng)退行性病變。

2.3 端粒損耗 端粒由線性染色體末端的DNA和蛋白質(zhì)組成,是覆蓋每個(gè)染色體臂末端的核蛋白結(jié)構(gòu),具有維持基因組穩(wěn)定性的功能,端粒功能的發(fā)揮依賴其長(zhǎng)度的穩(wěn)定。研究表明,端粒耗損與人類衰老和年齡相關(guān)疾病有關(guān)[46]。同時(shí),端粒耗損也是衰老的重要標(biāo)志[47]。衰老后,端粒逐漸耗損,當(dāng)達(dá)到臨界端粒長(zhǎng)度時(shí),蛋白將失去其結(jié)合位點(diǎn),端粒DNA無(wú)法形成保護(hù)性的二級(jí)結(jié)構(gòu),染色體末端受DNA損傷反應(yīng)的影響,基因組穩(wěn)定性降低。因此,減少年齡相關(guān)的端粒耗損可能是降低神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的潛在靶點(diǎn)[48]。

2.4 表觀遺傳學(xué)改變 與衰老相關(guān)的表觀遺傳變化包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑、非編碼RNA (ncRNA) 調(diào)節(jié)和 RNA 修飾,所有這些都參與衰老過(guò)程的調(diào)節(jié)。研究表明,DNA 甲基化、組蛋白翻譯后修飾和非編碼 RNA(ncRNA) 在AD的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用[49]。

2.5 線粒體功能障礙 線粒體功能障礙是衰老的原因也是結(jié)果,表現(xiàn)為線粒體的呼吸能力降低以及線粒體膜電位降低[50]。線粒體氧化應(yīng)激反應(yīng)也是年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的重要危險(xiǎn)因素[51]。線粒體功能障礙通常伴隨著氧自由基的產(chǎn)生增加,氧自由基產(chǎn)生增加同時(shí)攻擊線粒體的膜和DNA,進(jìn)一步損傷線粒體結(jié)構(gòu)和功能。線粒體功能障礙還會(huì)通過(guò)活性氧影響蛋白質(zhì)功能和基因組穩(wěn)定性,進(jìn)一步加劇衰老相關(guān)腦損傷。

2.6 營(yíng)養(yǎng)失調(diào)和蛋白穩(wěn)態(tài)喪失 蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失的特征是各種組織中出現(xiàn)非天然蛋白質(zhì)聚集體,蛋白質(zhì)平衡遭到破壞[52]。飲食是衰老的重要干預(yù)措施,研究表明,熱量限制是延緩衰老以及衰老相關(guān)疾病的重要方法[53]。熱量限制通過(guò)平衡細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成和循環(huán)來(lái)維持蛋白質(zhì)組的穩(wěn)定,起到延緩衰老、降低年齡相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的作用[54-55]。

2.7 干細(xì)胞耗竭 干細(xì)胞可以補(bǔ)充垂死細(xì)胞,保持正常組織功能,并促進(jìn)新生,在衰老組織中發(fā)揮重要作用[56]。干細(xì)胞隨著年齡增長(zhǎng)而減少。間充質(zhì)干細(xì)胞具有再生作用和抗炎作用,間充質(zhì)干細(xì)胞治療有助于衰老組織新生[57]。神經(jīng)干細(xì)胞存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,具有分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的作用。研究表明,促進(jìn)少突膠質(zhì)祖細(xì)胞產(chǎn)生,增加髓鞘完整性,能有效緩解AD導(dǎo)致的認(rèn)知障礙[58]。

2.8 細(xì)胞間通訊改變 生理情況下,細(xì)胞間相互作用,維持內(nèi)環(huán)境平衡。隨著年齡增長(zhǎng),細(xì)胞間通訊信號(hào)發(fā)生改變。多巴胺能神經(jīng)元參與的細(xì)胞通訊改變是PD的典型病理特征,表現(xiàn)為生長(zhǎng)因子和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子信號(hào)通路改變,整體通信量減少[59]。胞外蛋白和 RNA以外泌體或其他復(fù)合物形式存在,在細(xì)胞間通訊中發(fā)揮作用,胞外蛋白、RNA和細(xì)胞通訊的異常改變是神經(jīng)退行性病變的重要標(biāo)志。因此,維持正常的細(xì)胞間通訊信號(hào)有助于延緩衰老相關(guān)疾病進(jìn)程。

3 總結(jié)

衰老是神經(jīng)退行性疾病共同的危險(xiǎn)因素,基因組不穩(wěn)定、DNA損傷、細(xì)胞衰老、端粒損耗、表觀遺傳學(xué)改變、線粒體功能障礙、營(yíng)養(yǎng)失調(diào)、蛋白穩(wěn)態(tài)喪失、干細(xì)胞耗竭和細(xì)胞間通訊改變是衰老和神經(jīng)退行性疾病共同的生物學(xué)特征。干預(yù)衰老進(jìn)程對(duì)神經(jīng)退行性疾病的有益影響已成共識(shí),但是具體靶點(diǎn)選擇和作用的生物學(xué)機(jī)制有待進(jìn)一步明確。

未來(lái)研究中針對(duì)多靶點(diǎn)多機(jī)制的綜合治療,可能更符合衰老相關(guān)神經(jīng)退行性疾病復(fù)雜生物學(xué)過(guò)程的特點(diǎn),所以針對(duì)多靶點(diǎn)治療的復(fù)雜性也是今后研究需要克服的難點(diǎn)和重點(diǎn)。