張授堯 張星賀 夏世金

越來(lái)越多的證據(jù)表明,衰老是多種已知疾病的重要危險(xiǎn)因素之一。隨著年齡的增加,人體細(xì)胞、組織和血管系統(tǒng)的功能逐漸下降,導(dǎo)致各種慢性疾病尤其是老年血管疾病的發(fā)生,例如高血壓、卒中、動(dòng)脈粥樣硬化等[1],提示衰老是老年疾病發(fā)生不可忽視的基本病因。一般而言,衰老可分為生理性衰老和病理性衰老,生理性衰老也稱(chēng)為自然衰老。深入研究血管衰老特征及其發(fā)生機(jī)制,對(duì)防治老年血管疾病、探索延緩衰老的策略意義重大。因此,本文重點(diǎn)對(duì)血管衰老的特征、機(jī)制及其在衰老相關(guān)疾病尤其是老年血管疾病中的作用和機(jī)制進(jìn)行綜述,旨在尋求延緩血管衰老的新策略,以更有效地防治老年血管疾病。

1 血管衰老的特征與機(jī)制

1.1 血管衰老 血管衰老是指隨著年齡增加,人體血管發(fā)生結(jié)構(gòu)異常改變和功能退行性變化的過(guò)程。血管衰老是各種血管疾病及組織、器官乃至整個(gè)機(jī)體老化的基礎(chǔ)[2]。根據(jù)《血管衰老臨床評(píng)估與干預(yù)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[3]的定義,衰老的血管在形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為血管內(nèi)皮破壞、膠原纖維增加、細(xì)胞外基質(zhì)沉積;在功能上表現(xiàn)為管壁硬化、對(duì)舒血管因子敏感性降低、對(duì)縮血管因子敏感性增加,以及血管新生能力降低。血管衰老會(huì)增加高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化的易感性。老年人血管形態(tài)結(jié)構(gòu)的老化及功能狀態(tài)的衰退極易導(dǎo)致多種血管性疾病的發(fā)生和發(fā)展。

1.2 血管衰老的生理病理變化

1.2.1 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙:血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)于維持心血管穩(wěn)態(tài)和血管張力至關(guān)重要。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能與一氧化氮(NO)的水平和生物利用度密切相關(guān)。NO的作用十分廣泛,不僅可以調(diào)節(jié)血管張力,而且在抑制血管炎癥、血栓形成、異常細(xì)胞增殖、激活端粒酶和抗氧化應(yīng)激等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[4]。NO的缺乏將導(dǎo)致端?？s短,使內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)早衰[5];NO水平降低可導(dǎo)致內(nèi)皮氧化應(yīng)激增加[6]。過(guò)量的活性氧(ROS)可導(dǎo)致異常的炎癥信號(hào)傳導(dǎo)和黏附分子表達(dá)增加,損害血管內(nèi)皮的屏障功能,加劇血管衰老,誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化等病理變化[7]。

1.2.2 管壁鈣化:隨著年齡的增加而發(fā)生的血管鈣化是血管衰老的基礎(chǔ)之一。目前認(rèn)為,血管壁鈣化的主要機(jī)制有動(dòng)脈壁鈣、磷含量特異性增加,導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞成骨樣轉(zhuǎn)化[8]。管壁鈣化不僅是血管衰老的結(jié)構(gòu)變化形式,也是多種老年常見(jiàn)病的病理基礎(chǔ),例如糖尿病病人往往伴有足部和腿部外周動(dòng)脈的廣泛內(nèi)側(cè)鈣化[9],血管壁鈣磷代謝障礙是誘發(fā)終末期慢性腎臟病(CKD)血管鈣化的關(guān)鍵因素[10]。此外,多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子也參與血管鈣化的過(guò)程。促炎因子(IL-6、TNF-α)[11]、骨保護(hù)素[12]、硬化素[13]、基質(zhì)γ-羧基谷氨酸蛋白(MGP)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF-23)[14]可通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥、氧化應(yīng)激和成骨相關(guān)信號(hào)通路,發(fā)揮促進(jìn)/拮抗血管鈣化作用,對(duì)老年糖尿病、CKD的發(fā)生有重要影響。部分血管壁鈣化多由于年齡增加和血管彈性下降所致,屬于生理性衰老。如果血管壁鈣化面積較大且低密度脂蛋白水平偏高,且合并缺血、麻木等癥狀,需及時(shí)進(jìn)行生活方式干預(yù)和藥物治療。

1.2.3 微血管損害:大量研究表明,在衰老進(jìn)程中,大腦微血管的形態(tài)、功能都發(fā)生不同程度的改變。小鼠衰老時(shí)其大腦微血管血流速度降低,血管曲折程度增加,而且相較于幼年大鼠,老年大鼠毛細(xì)血管血細(xì)胞比容顯著降低[15-16]。此外,對(duì)不同年齡段人群大腦皮層中的微血管進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,老年人額葉、海馬和白質(zhì)中的微血管密度顯著降低[17]。一項(xiàng)包含100名受試者的磁共振血管造影研究顯示,隨著年齡的增加,受試者大腦左右中動(dòng)脈,大腦前、后動(dòng)脈區(qū)域均呈現(xiàn)血管脫落的趨勢(shì)[18]。29歲以后,左大腦中動(dòng)脈循環(huán)血管數(shù)量顯著減少;60歲以后,總體循環(huán)血管數(shù)量均低于其他年齡組。上述證據(jù)表明,微血管損害是老年血管衰老常見(jiàn)的病理因素,往往導(dǎo)致病人腦部多發(fā)性缺血灶,從而出現(xiàn)各種臨床癥狀,是卒中和血管性癡呆的常見(jiàn)原因。

1.3 血管衰老的分子機(jī)制

1.3.1 氧化應(yīng)激:氧化應(yīng)激是造成血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷的重要因素之一,其通過(guò)激活細(xì)胞因子引起全身慢性炎癥[19]。炎癥已被公認(rèn)為衰老的內(nèi)源性因素,減輕炎癥有助于延緩衰老的進(jìn)程[20]。研究表明,衰老與慢性炎癥密切相關(guān)[21-22]。老年人會(huì)出現(xiàn)無(wú)菌、低度的慢性炎癥,并且會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸加重,被稱(chēng)之為炎性衰老(inflamm-aging)。炎性衰老可導(dǎo)致各種老年疾病的發(fā)生和進(jìn)展。英文“inflamm-aging”是由Franceschi等[23]在2000年首次提出,由夏世金等[24]于2007年首次翻譯成 “炎性衰老”這個(gè)中文名稱(chēng),已得到公認(rèn)和使用。

基于氧化應(yīng)激、炎癥和衰老之間的密切關(guān)系,有學(xué)者提出氧化-炎癥衰老(oxi-inflamm-aging)理論[25-26],認(rèn)為氧化應(yīng)激會(huì)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生IL-6、TNF-α、一氧化氮合酶(iNOS)等促炎性因子,破壞血管細(xì)胞代謝微環(huán)境,增加細(xì)胞凋亡,最終促進(jìn)衰老[27-28],尤其在缺氧環(huán)境下,ROS大量積累,衰老相關(guān)分泌表型(SASP)增加,加劇了衰老進(jìn)程[29]。此外,氧化應(yīng)激誘發(fā)的縮短端粒和DNA雙鏈斷裂,被認(rèn)為是內(nèi)皮細(xì)胞衰老的重要因素[30]。自然發(fā)生的衰老無(wú)法避免,但通過(guò)減少熱量攝入、減少吸煙和飲酒等行為,適量補(bǔ)充維生素E、維生素A等抗氧化劑,能在一定程度上減少氧化應(yīng)激對(duì)人體血管的損害。

1.3.2 線(xiàn)粒體功能障礙:線(xiàn)粒體對(duì)細(xì)胞能量代謝有重要的調(diào)節(jié)作用,線(xiàn)粒體功能障礙是衰老的標(biāo)志之一[31]。細(xì)胞能量主要來(lái)自糖、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)等有機(jī)物質(zhì)的氧化分解,線(xiàn)粒體在其中主要是產(chǎn)生三磷酸腺苷(ATP),為生化反應(yīng)提供能量。功能失調(diào)的線(xiàn)粒體可降低鈣、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)的積累效率,增加葡萄糖消耗及產(chǎn)生過(guò)量乳酸,降低輔酶Ⅰ(NAD)/還原性輔酶Ⅰ(NADH)比率,最終導(dǎo)致細(xì)胞衰老,稱(chēng)為線(xiàn)粒體功能障礙相關(guān)衰老[32],這一生物過(guò)程導(dǎo)致動(dòng)脈順應(yīng)性和擴(kuò)張性降低,管壁硬度增加,主動(dòng)脈脈搏波速度增加,最終加劇血管衰老進(jìn)程[33]。新近研究表明,線(xiàn)粒體功能障礙和炎癥等因素可能是心血管老化的重要原因[34]。然而,關(guān)于線(xiàn)粒體功能障礙、炎癥與衰老的相互作用機(jī)制至今尚未闡明,有待于未來(lái)進(jìn)一步研究。

1.3.3 自噬活性降低:自噬是一種細(xì)胞保護(hù)行為,與保護(hù)衰老血管健康密切相關(guān)。隨著年齡增長(zhǎng),自噬相關(guān)蛋白的豐度與自噬活性都有不同程度下降,導(dǎo)致血管衰老加速[35]。因此,調(diào)節(jié)血管自噬是預(yù)防血管衰老和心血管疾病的潛在方法。越來(lái)越多的證據(jù)表明,乙?；揎棇?duì)自噬調(diào)節(jié)有重要影響,貫穿于自噬體囊泡伸縮、成熟的全過(guò)程。SIRT1是乙?；揎椀年P(guān)鍵靶點(diǎn),通過(guò)提高人類(lèi)臍靜脈衰老內(nèi)皮細(xì)胞中的SIRT1活性[36],可以減少p373的乙?；?從而部分逆轉(zhuǎn)血管衰老。抑制Wistar大鼠主動(dòng)脈SIRT1的活性,則表現(xiàn)為血管壁中煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶衍生的ROS增加,導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,從而誘發(fā)血管衰老[37]。這些證據(jù)表明,SIRT1可以通過(guò)調(diào)節(jié)自噬的乙?；瘉?lái)緩解血管衰老。自噬作為細(xì)胞代謝的重要一環(huán),在維持機(jī)體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用,自噬受損可能與血管衰老相關(guān)。應(yīng)指出的是,在某些情況下過(guò)度自噬也可能導(dǎo)致細(xì)胞功能的紊亂。

1.3.4 端粒功能障礙:端粒是染色體末端的保護(hù)性結(jié)構(gòu),在維持細(xì)胞連續(xù)分裂,減緩衰老中起著關(guān)鍵的作用[38]。端粒隨著細(xì)胞分裂次數(shù)的增加而縮短,因此,端粒長(zhǎng)度的維持尤為重要。許多研究證實(shí),端粒的長(zhǎng)度與血管衰老密切相關(guān)。端粒末端形成的T環(huán)有助于防止染色體雙鏈斷裂,T環(huán)結(jié)構(gòu)的破壞稱(chēng)為“解封”。端?！敖夥狻笔橇硪粋€(gè)與血管衰老相關(guān)的生理過(guò)程。Morgan等[39]發(fā)現(xiàn),減少端粒重復(fù)結(jié)合因子2(Trf2)的表達(dá),導(dǎo)致端粒解封,可使血管衰老信號(hào)顯著增加,血管內(nèi)皮舒張功能降低。這可能與促炎信號(hào)傳導(dǎo)和氧化應(yīng)激增加有關(guān)[40]。因此,端粒縮短被認(rèn)為是衡量血管衰老的重要標(biāo)志。

1.3.5 血小板聚集:血小板聚集和衰老密切相關(guān)。隨著年齡增加,血小板活化、聚集和分泌增強(qiáng),活化的血小板表面分子使血小板與其他細(xì)胞相互作用,引發(fā)炎癥,促進(jìn)血栓形成,從而增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[41]。一項(xiàng)針對(duì)老年冠心病病人血小板聚集率和心血管不良事件關(guān)聯(lián)性的研究顯示,約22%的病人發(fā)生心血管不良事件,血小板聚集與老年心血管不良事件有關(guān),可作為老年冠心病病人心血管不良事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[42]。另一項(xiàng)針對(duì)老年2型糖尿病病人血小板功能的研究表明,高血糖及胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致血小板、纖溶系統(tǒng)功能障礙,增加血小板聚集,導(dǎo)致高凝和纖溶亢進(jìn),從而形成血栓[43]。

2 血管衰老與老年血管疾病

2.1 心肺血管疾病 每年約有17萬(wàn)人死于心血管疾病,占全球每年總死亡人數(shù)的三分之一,其中約一半以上與動(dòng)脈高壓有關(guān)[44]。動(dòng)脈高壓的病理特征表現(xiàn)為動(dòng)脈管壁增厚、膠原纖維沉積及管壁彈性降低,硬化的血管壁可降低動(dòng)脈的順應(yīng)性,使收縮壓升高,左心室射血能力和心率儲(chǔ)備能力下降,導(dǎo)致左心室肥厚,最終影響心功能及肺功能,即血液動(dòng)力學(xué)衰老綜合征[45-46]。炎性衰老廣泛參與老年心肺疾病的發(fā)生機(jī)制,其特征是先天免疫系統(tǒng)的慢性激活和循環(huán)中促炎介質(zhì)水平的增加,如IL-1β、IL-6、TNF-α和CRP等促炎因子在老年重癥肺炎、肺動(dòng)脈高壓等病人中顯著升高[47-49],并可以反作用于衰老細(xì)胞,加速細(xì)胞的衰老進(jìn)程[50]。此外,代謝相關(guān)因子在血管衰老中同樣發(fā)揮著重要作用。脂聯(lián)素是一種內(nèi)源性抗動(dòng)脈粥樣硬化因子,與葡萄糖代謝相關(guān),脂聯(lián)素減少將增加心血管風(fēng)險(xiǎn)[51]。SIRT1是一種NAD依賴(lài)性的組蛋白脫乙酰酶[52],可調(diào)節(jié)多種代謝和生理過(guò)程,包括抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡、逆轉(zhuǎn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)[53]。血管衰老引發(fā)的心肺功能下降是無(wú)可避免的,積極對(duì)癥治療及健康的生活習(xí)慣有助于降低動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 腦血管疾病 大腦是一個(gè)嚴(yán)重依賴(lài)血液供應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)和功能完整性的器官。血管衰老是多種腦血管疾病的病理基礎(chǔ)。AD是一種神經(jīng)退行性疾病,是老年癡呆的主要原因。一項(xiàng)尸檢研究表明,>50%的AD病人存在血管改變,其特征有淀粉樣斑塊沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、腦微血管密度降低及大動(dòng)脈硬化[54]。其中腦血管淀粉樣變是AD病變的關(guān)鍵因素,淀粉樣蛋白沉積可導(dǎo)致腦淀粉樣血管病,從而進(jìn)一步損害腦血管順應(yīng)性,降低腦組織血流灌注,損害血腦屏障的完整性,導(dǎo)致微梗死和微出血,最終引發(fā)AD病人的認(rèn)知障礙。

2.3 動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是血管衰老的關(guān)鍵特征之一,是老年病人死亡和殘疾的主要原因[55]。年齡是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素,其特征有血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、β-淀粉酶清除障礙、慢性炎癥、氧化應(yīng)激及端?？s短與功能障礙[56-57]。越來(lái)越多的證據(jù)表明,細(xì)胞衰老和動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。老化的血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞表現(xiàn)出促炎性因子表達(dá)增加和血漿脂蛋白攝取增加[58-59];載脂蛋白A-1(Apo1)等淀粉樣蛋白在主動(dòng)脈壁內(nèi)沉積,導(dǎo)致血管淀粉樣變性[60],在這些因素的作用下最終促使動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。衰老的血管可促使粥樣硬化斑塊形成,粥樣斑塊又會(huì)加劇血管的衰老,二者形成惡性循環(huán),積極抗炎、降脂治療、改變不良生活方式仍是推薦的干預(yù)措施。

3 總結(jié)與展望

衰老作為老年血管疾病發(fā)生的重要因素,探明其特征和機(jī)制對(duì)防治老年血管疾病顯得非常重要。通過(guò)提升端粒酶和線(xiàn)粒體活性,減少動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,可減少老年血管疾病風(fēng)險(xiǎn),達(dá)到延緩血管衰老的效果。今后,需要進(jìn)行多學(xué)科的研究合作,闡明血管衰老發(fā)生機(jī)制,確立延緩血管衰老的新策略,這對(duì)預(yù)防和治療老年血管疾病具有重大的意義。