伏慶琳，陳杰

0 前言

胰腺癌是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，預(yù)后極差，五年生存率約11%，是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因[1]。根治性切除是目前唯一可能治愈胰腺癌的方法。但由于胰腺癌惡性程度極高，80%～85%的患者在初診時即已存在瘤周重要血管的侵犯[2]，失去了直接手術(shù)治療的機會。近年來，新輔助治療（neoadjuvant treatment, NAT）已成為臨界可切除及局部進(jìn)展期胰腺癌患者的首選治療策略。相較于立即手術(shù)組，NAT能夠顯著提高臨界可切除胰腺癌患者的根治性切除率（81.7% vs.58.7%）、治療某些隱匿性微轉(zhuǎn)移、降低患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，改善患者預(yù)后[3-4]。但是腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性等個體間的差異常導(dǎo)致患者間NAT療效差別較大，近30%的患者在治療期間由于出現(xiàn)疾病進(jìn)展向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而喪失手術(shù)機會[5]。因此，及時準(zhǔn)確評估NAT療效在確定胰腺癌可切除性、指導(dǎo)后續(xù)治療和降低藥物毒性等方面具有重要意義。

胰腺癌NAT引起的腫瘤壞死、間質(zhì)纖維化和炎癥反應(yīng)等常會干擾療效評估的準(zhǔn)確性。MRI具有較高的軟組織分辨力，能更加清晰地顯示病灶及其周圍結(jié)構(gòu)，已成為胰腺癌診斷、分期及療效評估的重要工具。近幾年隨著技術(shù)發(fā)展，越來越多的功能MRI技術(shù)被用于胰腺癌療效評估，這些功能MRI技術(shù)能夠早期監(jiān)測治療前后腫瘤微環(huán)境的變化從而判斷腫瘤生物學(xué)行為及輔助臨床，有助于治療方案的調(diào)整，改善患者預(yù)后。現(xiàn)在常用的技術(shù)主要包括擴散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）、體素內(nèi)不相干運動（intravoxel incoherent motion, IVIM）、動態(tài)對比增強MRI（dynamic contrast-enhanced-MRI, DCE-MRI）、T1 mapping、T2 mapping技術(shù)和PET/MRI等。本文旨在對目前常規(guī)及功能MRI 技術(shù)在胰腺癌NAT 療效評估中的研究現(xiàn)狀作一綜述，為后續(xù)研究提供思路。

1 常規(guī)MRI

常規(guī)MRI 是目前最常用的評估腫瘤治療反應(yīng)的技術(shù)，其主要是通過對治療前后腫瘤大小和病灶內(nèi)部及其周圍信號強度的變化進(jìn)行定量和定性評估。在臨床實踐中，基于實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)，通過CT或MRI 測量NAT 前后腫瘤大小的變化評估療效仍是最主要的方法。MRI 相較于CT 具有更好的軟組織對比度，雖然研究發(fā)現(xiàn)增強CT 和MRI 在基于胰腺癌NAT前后腫瘤大小變化的療效評估方面并無顯著差異[6]，但其在肝臟轉(zhuǎn)移病灶的檢測方面敏感度更高（83%vs.45%,P＝0.01）[7]。在定性評估方面，NAT 后增強MRI 上腫瘤與血管毗鄰處的脂肪信號影即“暈征”，能相對更好地區(qū)分殘留的腫瘤組織與化療后誘導(dǎo)的纖維組織成分，反映瘤周血管實際受累情況，其在誘導(dǎo)化療后的形態(tài)學(xué)反應(yīng)評估方面相較于增強CT 價值更大[8]

盡管許多指南強調(diào)治療前后腫瘤大小變化對于評估療效的重要性，但是胰腺癌NAT 誘發(fā)的腫瘤壞死、間質(zhì)纖維化、水腫和炎性反應(yīng)等發(fā)病機理改變常會干擾治療前后腫瘤的體積大小、外觀及鄰近血管受累等情況的準(zhǔn)確評估[9]，單純基于腫瘤大小改變的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)甚至?xí)?dǎo)致胰腺癌NAT 后的不可切除性的高估，使部分本可接受根治性切除的患者失去最佳手術(shù)機會[10]。常規(guī)MRI 對于治療相關(guān)反應(yīng)的敏感度、特異度及準(zhǔn)確率相對較低，臨床價值受到一定限制。隨著技術(shù)發(fā)展，越來越多的功能MRI技術(shù)可以通過對組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)、腫瘤基質(zhì)、纖維化程度和功能代謝等變化進(jìn)行多參數(shù)定量分析[11-12]，早期評估胰腺癌對NAT 的反應(yīng)，彌補了常規(guī)MRI 技術(shù)的不足。

2 DWI

DWI 是一種通過表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）定量反映組織內(nèi)水分子擴散運動的無創(chuàng)性功能成像技術(shù)。ADC 值受到多種因素的影響，包括組織細(xì)胞密度、細(xì)胞膜完整性、細(xì)胞外間質(zhì)纖維化程度和液體黏度等。胰腺癌腫瘤細(xì)胞豐富、排列緊密，細(xì)胞外間隙較小，水分子彌散受限；NAT后由于腫瘤細(xì)胞壞死、細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)的流失使得細(xì)胞外間隙擴大，ADC 值增加。研究顯示，DWI 用于胰腺癌NAT 療效評估的準(zhǔn)確性較常規(guī)MRI高[13]。OKADA 等[14]通過一項前瞻性隊列研究表明治療前/后全腫瘤ADC值與NAT后腫瘤細(xì)胞破壞率之間存在顯著相關(guān)性（r＝0.630,P＜0.001;r＝0.714,P＜0.001）；且治療后全腫瘤ADC值＞1.40×10-3mm2/s可以作為臨界可切除胰腺癌腫瘤細(xì)胞破壞率＞50%和根治性切除率增加的預(yù)測因子，敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為100%、81%、89%和88%、70%、75%。然而，由于不同研究中樣本量的大小、b 值及感興趣區(qū)域選擇等方面的差異，ADC 值評價胰腺癌療效的結(jié)果也存在差異。例如，OKADA 等[14]研究發(fā)現(xiàn)治療后全腫瘤ADC值和與血管接觸部位的ADC 值與腫瘤細(xì)胞破壞率均呈顯著相關(guān)性，但由于腫瘤細(xì)胞本身分布的異質(zhì)性外加治療后引起的明顯非均質(zhì)性改變[15]，與血管接觸部位的ADC值預(yù)測治療反應(yīng)的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度不及全腫瘤ADC 值價值高。而ZIMMERMANN 等[16]的研究卻發(fā)現(xiàn)腫瘤平均ADC 值在NAT 前后的變化差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.468），不能用于NAT療效評估。造成該結(jié)果的原因除了MRI硬件設(shè)施及合適的b值選擇外，還可能因為在勾畫感興趣區(qū)域時沒有避開壞死、囊變及血管區(qū)域，ADC 值不能真實反映腫瘤的實體情況。NISHIOFUKU 等[17]通過一項研究比較了NAT 前后除外腫瘤壞死、囊變及血管區(qū)域的選定區(qū)域ADC值與全腫瘤ADC值的變化在評估胰腺癌預(yù)后方面的價值，結(jié)果表明治療前后選定區(qū)域ADC值的變化是不可切除胰腺癌患者無進(jìn)展生存期和總生存期最有價值的預(yù)測性指標(biāo)，進(jìn)一步論證了感興趣區(qū)域的勾畫對于測量ADC值的重要性。因此，未來研究通過優(yōu)化MRI 硬件、場強、呼吸補償采集和b 值選擇方面構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)化DWI實施方案的同時，也應(yīng)關(guān)注測量分析方法的優(yōu)化，提高診斷準(zhǔn)確度。

3 IVIM

IVIM 是基于多b 值的DWI 雙指數(shù)模型，可將彌散與灌注分離，通過計算獲得真擴散系數(shù)（true diffusion coefficient, D）值、假 擴 散 系 數(shù)（pseudo-diffusion coefficient, D*）值及灌注分?jǐn)?shù)（perfusion fraction, f）值，從而定量反映病變組織中水分子擴散特性及毛細(xì)血管微循環(huán)灌注情況，較DWI 可更加準(zhǔn)確地反映腫瘤微觀特征，對于胰腺癌某些病理特征如纖維化程度的評估，其敏感性和準(zhǔn)確性更高[18]。其中D 值代表真實水分子擴散情況，排除了血流灌注影響；D*反映組織微循環(huán)灌注信息；f 值為體素內(nèi)微循環(huán)灌注效應(yīng)與總擴散效應(yīng)之比，反映D和D*兩者間作用權(quán)重。研究表明，治療前D值越低，術(shù)后總生存期和無病生存期越短，局部復(fù)發(fā)風(fēng)險越高[19]，這可能是由于D 值越低，腫瘤細(xì)胞密度及間質(zhì)纖維化程度就越高，使得腫瘤局部侵襲能力增強，增加了癌細(xì)胞的惡性程度和治療耐藥性。NAT誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生壞死、凋亡，并伴有不同程度的間質(zhì)纖維化、水腫和炎癥反應(yīng)，使得細(xì)胞間隙增寬，D 值增高[20-21]。PIJNAPPEL 等[22]研究結(jié)果顯示治療前f 值對于NAT后預(yù)測總生存期價值更高，在最佳閾值下其AUC 為0.85，敏感度為80%、特異度為85%。但由于D*和f 值更易受b 值選擇影響，對噪聲敏感，且腫瘤組織由于其脈管系統(tǒng)穩(wěn)定性差，可能存在無效的微循環(huán)灌注，其參數(shù)的穩(wěn)定性及可重復(fù)性欠佳[23]，在療效評估方面依然存在爭議，還有待進(jìn)一步深入探索和驗證。

4 DCE-MRI

DCE-MRI 利用腫瘤與正常組織之間微循環(huán)狀態(tài)的差異，可對血管通透性及組織血流灌注情況進(jìn)行定量分析[24]。目前常用的一些定量參數(shù)指標(biāo)包括：容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（volume transfer constant, Ktrans）、組織間隙-血漿速率常數(shù)（interstitium-to-plasmarate constant, Kep）、血管外細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)（fractional extracellular space volume, Ve）和反映一定時間內(nèi)進(jìn)入腫瘤組織中對比劑量的初始曲線下面積（initial area under the time signal curve, iAUC）。胰腺癌由于其致密的纖維間質(zhì)，阻礙了腫瘤灌注和抗癌藥物的傳遞。Ktrans表示對比劑從血管內(nèi)滲透到組織間隙的速率，大小主要由組織中血流灌注量及血管通透性決定，其被認(rèn)為是評估胰腺癌NAT 療效最具應(yīng)用前景的DCE-MRI 定量參數(shù)。研究表明，腫瘤灌注增加與胰腺癌化療反應(yīng)呈正相關(guān)，NAT 前治療有效組腫瘤Ktrans值顯著高于治療無效組[25-26]。當(dāng)Ktrans＞0.12 min-1，其區(qū)分反應(yīng)應(yīng)答與無應(yīng)答的敏感度、特異度及AUC 分別為85.7%、76.7%、0.849[27]。TANG 等[28]對40 例局部進(jìn)展期及轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者NAT 前的基線DCE-MRI 圖像進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)治療有效組全腫瘤、瘤周及鄰近非腫瘤區(qū)域的Ktrans值以及瘤周區(qū)域的Kep值均高于無效組；當(dāng)瘤周Kep＝1.318 min-1時，其預(yù)測胰腺癌NAT 反應(yīng)的敏感度、特異度及AUC 分別為77%、85%、0.806。這可能是由于Ktrans值與Kep值均與毛細(xì)血管通透性有關(guān)，NAT 前數(shù)值越高，提示腫瘤組織毛細(xì)血管越豐富，滲透性越高，不僅利于化療藥物向組織間隙運輸，還利于氧氣進(jìn)入，提高放療敏感性。而Ve和60 s 曲線下起始面積（iAUC60）在治療前后的變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P值為0.140～0.968），不能用于療效的評估。除Ktrans外，其余DCE-MRI參數(shù)指標(biāo)對于胰腺癌療效評估的價值還有待商榷。受限于掃描技術(shù)的規(guī)范性，尚無統(tǒng)一理想的藥代動力學(xué)模型，使得DCE-MRI的橫向比較存在困難。

5 T1 mapping和T2 mapping

T1 mapping和T2 mapping技術(shù)分別又稱縱向和橫向弛豫時間定量成像技術(shù)，可測量體素內(nèi)縱向弛豫時間（T1）和橫向弛豫時間（T2），定量分析生物組織特性，目前主要應(yīng)用于心肌疾病的診斷和纖維化程度的評估中[29-30]。增強前后T1值的變化反映了細(xì)胞外間隙造影劑的含量，與纖維間質(zhì)的含量有關(guān)，而纖維化的程度越重越可能阻礙藥物的傳遞，從而影響NAT的療效，所以T1值可能是一個潛在的評估NAT療效的有效指標(biāo)。KANG等[31]利用多參數(shù)MRI評估胰腺癌對NAT的反應(yīng)，包括DCE-MRI、IVIM-DWI、T1 mapping 及T2*mapping 技術(shù)，研究發(fā)現(xiàn)NAT 前增強前后T1 值的變化（ΔR1）是預(yù)測腫瘤反應(yīng)及無進(jìn)展生存期的獨立預(yù)測因子，其AUC 值為0.80；當(dāng)ΔR1≥1.31 s-1，其預(yù)測腫瘤NAT反應(yīng)的敏感度、特異度及準(zhǔn)確度分別為71.4%、92.6%、85.4%。在一項胰腺癌動物實驗中發(fā)現(xiàn)，根據(jù)T2 mapping 直方圖計算的四分位間距能定量反映腫瘤異質(zhì)性，早期敏感地檢測放療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞數(shù)量和活力的變化[32]。相較于T2WI 及DWI，T2 mapping對放療3天后誘導(dǎo)的腫瘤變化更具敏感性，可作為早期評估放療反應(yīng)的一項潛在生物標(biāo)志物。該研究為T2 mapping 技術(shù)在胰腺癌NAT 療效評估中的應(yīng)用提供了重要佐證。目前基于T1 mapping和T2 mapping技術(shù)評估胰腺癌治療相關(guān)反應(yīng)的研究多為小樣本或動物實驗，實際臨床價值仍需大樣本、前瞻性研究進(jìn)行驗證。

6 PET/MRI

PET/MRI 作為一種較新的多模態(tài)成像技術(shù)，結(jié)合了功能成像和代謝成像技術(shù)，實現(xiàn)了人體解剖、生理代謝與生物學(xué)功能信息的實時融合，并且減少了運動偽影，使組織輪廓顯示更清楚。其作為一種全身性檢查技術(shù)，在尋找原發(fā)病灶、轉(zhuǎn)移灶，以及腫瘤分期、評估腫瘤負(fù)荷、治療效果等方面具有一定優(yōu)勢[33-34]。研究表明，NAT 后2-4 周基于PET/MRI 的功能參數(shù)指標(biāo)，如代謝腫瘤體積、總病變糖酵參數(shù)和ADC 值等在治療有效和無效者之間就存在著顯著差異，而基于T2WI 測量的腫瘤大小在治療前后并無顯著差異[35-36]。上述結(jié)果表明NAT 引起的腫瘤組織代謝和功能變化發(fā)生在形態(tài)學(xué)變化之前，PET/MRI相較于常規(guī)MRI能更早更準(zhǔn)確地區(qū)分治療應(yīng)答和無應(yīng)答者，為后續(xù)治療方案的調(diào)整及選擇提供依據(jù)。而PANDA等[37]研究卻發(fā)現(xiàn)PET/MRI 診斷NAT 后腫瘤反應(yīng)的價值（AUC 為0.75～0.87）并沒有較CT 單獨診斷（AUC 為0.71～0.87）的價值高，NAT前后基于CT測量的腫瘤體積相對變化率和基于PET/MRI測量的根據(jù)血清葡萄糖水平校正的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值變化率在最佳閾值下評估療效的敏感度、特異度及AUC值分別為86% vs.95%、75% vs.76%、0.87 vs.0.86。值得注意的是，PET/MRI在利用標(biāo)準(zhǔn)攝取值評估NAT療效時還存在一定的局限性：標(biāo)準(zhǔn)攝取值不僅受腫瘤負(fù)荷和侵襲性的影響，NAT 誘導(dǎo)的周圍組織的炎性反應(yīng)也會導(dǎo)致其假性升高。因此，NAT 后正確的PET/MRI 檢查時機對提高其預(yù)測價值具有重要意義。目前多數(shù)研究認(rèn)為NAT后8周是FDG-PET檢查的一個較好時機[38]。切除的病理標(biāo)本證實8 周后胰周未見明顯炎癥細(xì)胞浸潤[39]。此外在實際臨床中也應(yīng)權(quán)衡兩者聯(lián)合的診斷價值與經(jīng)濟效益。

7 其他

影像組學(xué)旨在通過從影像圖像中提取高通量信息進(jìn)行深層次挖掘分析，建立相關(guān)預(yù)測模型輔助臨床診療。近幾年，隨著影像組學(xué)的快速發(fā)展，CT 影像組學(xué)在NAT 療效評估中的價值已被多數(shù)研究證實[40-42]。SIMPSON 等[43]研究表明，低場強（0.35 T）MRI圖像中也可能包含有關(guān)胰腺癌患者對治療反應(yīng)的預(yù)測信息，具有輔助臨床評估療效的潛力。NAT 會誘導(dǎo)胰腺癌腫瘤組織發(fā)生明顯的纖維化，其中以Ⅰ型膠原蛋白為主，而腫瘤纖維化程度與NAT后患者總生存期及無病生存期密切相關(guān)，腫瘤組織膠原比例面積每增加10%，患者死亡或復(fù)發(fā)風(fēng)險降低約50%[44]。但是當(dāng)前CT 和MRI 技術(shù)還無法準(zhǔn)確區(qū)分出殘留的腫瘤組織和新增的纖維組織。ERSTAD 等[44]研究表明，新型的靶向Ⅰ型膠原蛋白MR 探針CM-101 可以選擇性結(jié)合Ⅰ型膠原纖維，在富含Ⅰ型膠原纖維的區(qū)域信號顯著增加，且探針的清除也會延遲，NAT 后靶腫瘤區(qū)域表現(xiàn)為相對持續(xù)性強化（P＝0.027），從而有助于明確腫瘤邊界、定量評估NAT誘導(dǎo)的腫瘤纖維化程度。因此，將CM-101 應(yīng)用于人體可能會提供一種新的成像技術(shù)，以監(jiān)測NAT 后的纖維化程度，評估患者的生存預(yù)后。

近幾年，越來越多的功能MRI技術(shù)在實體瘤療效評估中的價值得到了證實。例如，鄭祥等[45]通過研究表明擴散峰度成像可以反映早期放療所致的腫瘤微觀結(jié)構(gòu)的改變，從而用于宮頸癌早期療效評估及預(yù)測。氫質(zhì)子磁共振波譜成像相較于DCE-MRI 及DWI能更早地評估乳腺癌NAT 后的反應(yīng)[46]。酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像利用組織內(nèi)酰胺質(zhì)子與自由水中氫質(zhì)子的交換以產(chǎn)生MR 對比度，反映組織內(nèi)蛋白質(zhì)代謝情況。NAT 后由于腫瘤細(xì)胞增殖減慢，蛋白質(zhì)合成減少，酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移信號會減低，從而用于直腸癌療效評估[47-48]。但目前針對這些技術(shù)的研究主要還是集中在胰腺癌的診斷方面[49]，在NAT 療效評估方面尚未有相關(guān)報道，未來有待進(jìn)一步研究證實。

8 總結(jié)和展望

MRI 具有多參數(shù)任意角度成像、無電離輻射、軟組織分辨率高等優(yōu)點，可重復(fù)、無創(chuàng)地對胰腺癌腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)、組織纖維化程度及腫瘤微環(huán)境變化進(jìn)行早期量化評估。相較于傳統(tǒng)的實體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)，MRI在胰腺癌NAT療效評估中取得了較好的成果，但仍然存在一定的局限性：第一，樣本量較小，且主要是基于單一序列的回顧性研究，后續(xù)可擴大樣本量，開展前瞻性多模態(tài)聯(lián)合評估研究來解決這一問題；第二，b 值的選擇尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，使得DWI 和IVIM參數(shù)指標(biāo)的穩(wěn)定性和可重復(fù)性易受到影響，后續(xù)有待相關(guān)指南對胰腺癌掃描標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化；第三，感興趣區(qū)域的勾畫將對各個參數(shù)指標(biāo)的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，可能會因為局部的組織學(xué)特征而影響其對總體療效的評估價值，后續(xù)應(yīng)關(guān)注測量分析方法的優(yōu)化，提高診斷準(zhǔn)確度；第四，治療后評估時間節(jié)點選擇的不統(tǒng)一性，特別是涉及PET/MRI中的標(biāo)準(zhǔn)攝取值時，在重視“早期”評估療效的同時，也應(yīng)注意其值是否為假性升高，后續(xù)還有待進(jìn)一步研究來明確該時間點；第五，NAT 后缺乏客觀統(tǒng)一的病理評估標(biāo)準(zhǔn)，使得影像評估的結(jié)果也受到影響，后續(xù)有待臨床進(jìn)一步規(guī)范評估標(biāo)準(zhǔn)。

綜上所述，由于現(xiàn)階段各種評估參數(shù)各有優(yōu)劣，相較于單一成像技術(shù)，多模態(tài)MRI 聯(lián)合技術(shù)可提供更全面的腫瘤代謝、血流灌注及瘤周改變等信息，提高診斷準(zhǔn)確率。未來，隨著MRI 功能序列的發(fā)展及多參數(shù)MRI 研究的推進(jìn)，有望構(gòu)建一個基于MRI 的胰腺癌綜合序列評估體系，為胰腺癌NAT 療效的早期無創(chuàng)性評估提供更多有價值的影像學(xué)客觀依據(jù)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳杰確定本研究的方向，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，對稿件重要內(nèi)容進(jìn)行了修改，獲得了國家自然科學(xué)基金面上項目資助；伏慶琳參與確定本研究方向，起草和撰寫稿件，獲取、分析以及解釋本研究的數(shù)據(jù)；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。