溫馨如，宋建勛，黃騰達

0 前言

目前，顱內(nèi)動脈粥樣硬化性疾病（intracranial atherosclerotic disease, ICAD）已成為亞洲缺血性卒中發(fā)生最普遍的病因[1]，是我國目前死亡率排名首位疾病，發(fā)病率已達30%～50%[2]，致死致殘率顯著，復(fù)發(fā)率高。并且缺血性卒中復(fù)發(fā)會造成明顯神經(jīng)功能損害及疾病負擔，這些影響甚至比首發(fā)卒中更為嚴重。當神經(jīng)功能損害改善并持續(xù)超過24小時后，排除其他神經(jīng)病癥引發(fā)的情況下再次出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)損傷稱為缺血性卒中復(fù)發(fā)[3]。據(jù)報道，經(jīng)過規(guī)范臨床治療及服藥后，對于癥狀性ICAD患者而言，第一年復(fù)發(fā)率仍達到17.6%～23.0%[4]。磁共振血管壁成像（magnetic resonance vascular wall imaging,MR-VWI）可以識別ICAD病因，對管腔狹窄及管壁情況進行分析，定性定量評估斑塊成分，識別與缺血性卒中復(fù)發(fā)關(guān)系密切的斑塊高危特征，進而指導(dǎo)臨床積極干預(yù)，降低復(fù)發(fā)風險。因此通過MR-VWI 預(yù)測缺血性卒中復(fù)發(fā)，對復(fù)發(fā)風險高的患者進行評估，并在首次發(fā)病后制訂更積極且個性化的方案干預(yù)治療，具有重要價值。本文旨在提高臨床對缺血性卒中復(fù)發(fā)的關(guān)注與認識，減少復(fù)發(fā)事件引起的相關(guān)危害。

1 MR-VWI優(yōu)勢及應(yīng)用規(guī)范

近年來，影像技術(shù)的進步與發(fā)展突飛猛進使得許多新技術(shù)能夠準確診斷ICAD，包括數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）、多普勒超聲、CT 血管造影（CT angiography, CTA）及磁共振血管成像（magnetic resonance angiography,MRA），它們能夠早期診斷并對ICAD 病變進行評估。雖然以上技術(shù)可早期鑒別ICAD 血管狹窄及閉塞情況，但在識別病因上仍不夠準確，并缺乏對管腔細節(jié)的深入研究及斑塊準確識別[5]，這使得ICAD病變診斷受到極大限制。

雖然CTA可用于評估粥樣硬化斑塊負荷及潰瘍，為形態(tài)分析和鈣質(zhì)鑒定提供了良好細節(jié)[6]，但局限性在于患者存在輻射劑量和對比劑的潛在副作用。此外，CTA較難區(qū)分軟斑塊成分，且不能識別纖維帽，并高估由于鈣沉積而導(dǎo)致的狹窄程度[7]。另外，既往一項對1121名無癥狀頸動脈狹窄患者（50%～99%）的橫斷面研究中[8]，超聲上低回聲斑塊區(qū)域的出現(xiàn)與富含脂質(zhì)壞死核心（lipid-rich necrotic core, LRNC）相關(guān)聯(lián)，但超聲很難區(qū)分LRNC 和斑塊內(nèi)出血（intraplaque hemorrhage, IPH），因此超聲也不是檢測易損斑塊的可靠方法。盡管MRA是一種非侵入性、應(yīng)用范圍廣泛的檢查，但其存在流動性假象及放大效應(yīng)，可能會出現(xiàn)對管腔狹窄程度進行過度或低估的情況。最后，盡管DSA 作為評估ICAD 的金標準，也可對ICAD 進行檢測，仍存在斑塊遺漏的風險[9]。

與以上影像檢查相比，MR-VWI 是目前最安全、先進及便捷的無創(chuàng)檢查手段[10]。根據(jù)顱內(nèi)MR-VWI 與應(yīng)用中國專家共識[11]，目前對于全面評估顱內(nèi)血管壁病變情況，推薦使用3.0 T MR 的3D 血管壁成像，采用各向同性分辨率≤0.5 mm×0.5 mm×0.5 mm，變角度快速自旋回波序列（variable flip angle fast/turbo spin-echo, VFA-FSE/TSE）抑制腔內(nèi)血液與鄰近腦脊液信號以更好顯示管壁情況。與2D血管壁成像相比，3D 血管壁成像具有更高同性分辨率及成像速度，可在一定時間內(nèi)進行更大范圍的成像例如全腦掃描，以獲取足夠的圖像信息，并通過MPR 多層面重建對顱內(nèi)動脈幾何形態(tài)、分支開口情況、周圍側(cè)支循環(huán)建立進行多維度觀察以及一定程度上降低部分容積效應(yīng)，在滋養(yǎng)血管、伴行靜脈造成的管壁強化與動脈管壁斑塊難以區(qū)分的情況下鑒別顱內(nèi)客觀存在的血流、強化信號偽影。此外，MR-VWI 還可進行顱內(nèi)血管壁結(jié)構(gòu)及斑塊特征分析，例如斑塊強化、IPH 等易損斑塊特征[12-13]，敏銳識別管腔狹窄程度，并可進行重復(fù)多次檢查監(jiān)測患者療效以便患者隨診復(fù)查，從而結(jié)合臨床因素更好制訂相應(yīng)治療方案以及評估復(fù)發(fā)風險。因此，MR-VWI 在預(yù)測復(fù)發(fā)事件方面存在巨大前景及潛力。

2 MR-VWI 評估缺血性卒中病因預(yù)測缺血性卒中復(fù)發(fā)

目前，中國缺血性卒中分型（China Ischemic Stroke Subclassificatio, CISS）聯(lián)合MR-VWI 將缺血性卒中病因劃分為五類：（1）大型動脈粥樣硬化型（large artery atherosclerosis, LAA）；（2）心源型（cardiogenic stroke, CS）；（3）穿支動脈型（penetrating artery disease, PAD）；（4）沒有明確病因型；（5）未知病因型。MR-VWI可精準識別CISS分型中的大動脈粥樣硬化型以及穿支動脈型卒中，評估豆紋動脈等細小穿支動脈，為各類型卒中患者提供準確分型診斷性[14]。FAKIH 等[15]通過7 T MR-VWI 檢查，檢測到不明病因卒中患者管壁內(nèi)細小斑塊的存在，從而確定患者CISS分型。雖然目前還沒有研究發(fā)現(xiàn)不同分型的缺血性卒中經(jīng)治療后在復(fù)發(fā)風險上存在顯著差異，但在一項研究中[16]發(fā)現(xiàn)，心源型卒中尤其是房顫患者在治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)所致殘疾和死亡率比其他類型更為嚴重。因此，MR-VWI 對于病因的診斷可以為治療缺血性卒中以及復(fù)發(fā)預(yù)測等方面提供一定的依據(jù)，未來關(guān)于缺血性卒中病因與復(fù)發(fā)之間的關(guān)系仍需進一步探討。

3 MR-VWI 評估影像指標、斑塊特征預(yù)測缺血性卒中復(fù)發(fā)

3.1 顱內(nèi)動脈狹窄

MR-VWI 可對顱內(nèi)動脈進行直觀、準確分析。國外一項研究[17]通過MR-VWI對1217例卒中患者病變血管支數(shù)量進行分類，并在五年隨訪期間對比彼此間復(fù)發(fā)率，結(jié)果表明多支血管病變狹窄患者比其他類型更易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)風險高達19%。并且，另一項MR-VWI縱向研究顯示，同時存在顱內(nèi)外動脈狹窄是復(fù)發(fā)的預(yù)測因素[18]。此外，前后循環(huán)顱內(nèi)狹窄所致復(fù)發(fā)風險及預(yù)后也存在一定差異。華法林與阿司匹林聯(lián)合用藥臨床試驗（Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease, WASID）數(shù)據(jù)表明，后循環(huán)中的椎基底動脈病變患者具有更高的卒中復(fù)發(fā)風險[19]。但經(jīng)過另一項多中心隊列研究[20]深入探討，發(fā)現(xiàn)前后循環(huán)病變患者在復(fù)發(fā)事件上無明顯差異。以上兩個研究并未使用MR-VWI 來評估血管，而是使用MRA，因此結(jié)果可能存在一定誤差。即便MR-VWI可較好識別顱內(nèi)動脈狹窄，且以上研究均表明顱內(nèi)動脈狹窄與缺血性卒中復(fù)發(fā)存在一定相關(guān)性，但僅考慮狹窄會忽略管腔重構(gòu)情況，預(yù)測復(fù)發(fā)不夠準確、全面，影像醫(yī)生還需通過MR-VWI 評估、結(jié)合更多影像學(xué)特征綜合預(yù)測缺血性卒中復(fù)發(fā)風險。

3.2 血流動力學(xué)異常及側(cè)支循環(huán)建立

顱內(nèi)動脈發(fā)生狹窄閉塞出現(xiàn)血流灌注異常時，周圍便開放旁路血管出現(xiàn)側(cè)支循環(huán)代償。研究顯示，分水嶺梗死和側(cè)支循環(huán)受損患者復(fù)發(fā)風險更高[21]，好的側(cè)支循環(huán)代償能夠影響缺血性卒中復(fù)發(fā)。劉欣等[22]通過計算機流體力學(xué)（computational fluid dynamics, CFD）模擬責任血管的血流動力學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)血流分數(shù)與患者12 個月卒中復(fù)發(fā)風險相關(guān)。同時，國外一項研究也應(yīng)用CFD探討癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis, SICAS）的血流動力學(xué)特征與缺血性卒中復(fù)發(fā)關(guān)系[23]，發(fā)現(xiàn)SICAS 患者具有較大的跨壁壓力梯度和斑塊上過度升高的壁切應(yīng)力，復(fù)發(fā)風險更高。MR-VWI 可對顱內(nèi)周圍側(cè)支循環(huán)建立進行良好顯示，但以上研究并未使用MR-VWI 對病變血管進行評估，并且關(guān)于血流動力學(xué)方面研究的評估對象主要選擇在血管狹窄程度50%以上的患者，部分狹窄程度在50%以下的患者的責任動脈也可造成遠端血流動力學(xué)的改變。其次，后循環(huán)卒中患者的血流動力學(xué)可能會受到椎動脈優(yōu)勢的影響進而影響復(fù)發(fā)卒中事件中卒中與短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack, TIA）的鑒別。因此未來的研究需要解決這些因素的影響，將MR-VWI 技術(shù)與血流動力學(xué)相結(jié)合，將研究對象擴大，進一步驗證血流動力學(xué)在評估復(fù)發(fā)風險的作用。

3.3 血管重構(gòu)方式

ICAD 的出現(xiàn)會導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的形成，在這種情況下，血管會進行適當調(diào)整，使之保持原有大小和形態(tài)。MR-VWI 能夠幫助我們準確衡量這種管壁的調(diào)整情況，并根據(jù)狹窄血管面積與參考面積確定重構(gòu)指數(shù)。血管壁增厚并代償性擴張于MR-VWI表現(xiàn)為正性重構(gòu)，較為多見，隨著卒中進展，管壁內(nèi)膜顯著增厚導(dǎo)致血管外徑縮小，狹窄程度增加于MR-VWI 表現(xiàn)為負性重構(gòu)，二者是一個連續(xù)進展的過程。有研究證明，正性重構(gòu)斑塊更趨于不穩(wěn)定，斑塊更易破裂從而引發(fā)卒中[24-25]，因此正性重構(gòu)是導(dǎo)致ICAD 疾病的重要參考標志，但二者與缺血性卒中復(fù)發(fā)之間相關(guān)性并未得到相應(yīng)驗證，是否能預(yù)測復(fù)發(fā)還需進一步研究。

3.4 斑塊負荷

斑塊負荷指的是斑塊面積與血管外彈力層面積之比。當斑塊負荷增大時，斑塊張力增加導(dǎo)致管腔狹窄，引起相應(yīng)管腔血流不足，隨著管腔血流壓力及斑塊壁剪切力的增加，最終導(dǎo)致斑塊破裂。目前，關(guān)于斑塊負荷與卒中復(fù)發(fā)關(guān)系已有大量研究得出一致性結(jié)論。多項研究認為，斑塊負荷是MR-VWI中唯一與大腦中動脈（middle cerebral artery,MCA）區(qū)域復(fù)發(fā)事件有關(guān)的獨立特征，隨著斑塊負荷的增加，復(fù)發(fā)風險也會成倍增加[26-27]。與斑塊面積與狹窄絕對值相比，斑塊負荷是唯一兼顧了管腔狹窄程度和動脈重構(gòu)模式[17]的指標。國內(nèi)任舒靜等[28]同樣得出一致結(jié)果。由于管壁會發(fā)生正性重構(gòu)，僅基于管腔狹窄率預(yù)測卒中復(fù)發(fā)準確性受到質(zhì)疑，而斑塊負荷作為綜合考慮狹窄與環(huán)周斑塊的影像指標，可能成為唯一預(yù)測復(fù)發(fā)風險的獨立危險因素。此外，另一項2D MR-VWI 縱向研究發(fā)現(xiàn)，隨訪期間斑塊負荷增加可預(yù)測復(fù)發(fā)，但基線斑塊負荷則不能[29]。因此，斑塊負荷對于預(yù)測缺血性卒中復(fù)發(fā)具有良好提示作用，影像可通過MR-VWI 動態(tài)隨訪患者斑塊負荷變化，進行實時檢測，為臨床診療與制訂個性化方案提供依據(jù)，有效防止復(fù)發(fā)及死亡等嚴重不良結(jié)果。

3.5 斑塊強化

斑塊強化是易損斑塊的特征之一，根據(jù)顱外動脈的研究，認為斑塊強化機制可能與毛細血管生長、炎癥對血管壁長期刺激以及內(nèi)皮細胞損傷相關(guān)[30-31]，炎癥長期刺激使新生血管不斷生成，這些變化造成斑塊進一步發(fā)展為不穩(wěn)定性的信號[32]，從而預(yù)測缺血性卒中發(fā)生以及進展。一項前瞻性研究[33]發(fā)現(xiàn)，除去吸煙因素外，ICAD 患病主要與血管壁病變數(shù)量以及斑塊強化有關(guān)。在斑塊強化與缺血性卒中復(fù)發(fā)相關(guān)性方面，SONG等[30]及KIM等[34]研究表明，斑塊強化與缺血性卒中復(fù)發(fā)獨立相關(guān)，斑塊強化程度越高，復(fù)發(fā)風險越大。國內(nèi)一項研究[35]進一步驗證了這一點，表明斑塊強化程度可預(yù)測復(fù)發(fā)并用于風險分層和明確治療方案。不過，也有少數(shù)研究[27]認為斑塊增強與卒中復(fù)發(fā)之間關(guān)系并不顯著，這可能有以下原因：SONG等[30]采用縱向研究并對斑塊強化程度進行了分級評估，而其他研究則采用定量評估的橫斷面方式，并在其余斑塊特征加入后發(fā)現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)與斑塊強化之間相關(guān)性降低。因此未來還需更加深入探索以便更好理解斑塊強化與復(fù)發(fā)之間的關(guān)聯(lián)，并更好結(jié)合成像參數(shù)與影像分析以獲得更精準結(jié)果。

3.6 斑塊內(nèi)出血

目前在MR-VWI 檢測到的易損特征中，缺血性卒中發(fā)生與IPH具有很強相關(guān)性。IPH不僅是缺血性腦卒中的一個可靠預(yù)測因子，并可作為抗凝治療個體化評估的標志物[36]，在特定條件刺激下（如缺氧、炎癥等）形成的新生毛細血管容易破裂后出血造成IPH，并有助于LRNC擴大和斑塊快速進展[37-38]，使斑塊趨于不穩(wěn)定。一項前瞻性研究[39]發(fā)現(xiàn)IPH 可作為缺血性卒中發(fā)生風險的前瞻性標志物，卒中發(fā)生風險會隨IPH 的存在進一步增加。但目前，IPH 與缺血性卒中復(fù)發(fā)關(guān)系仍需要進一步研究，盡管存在少許研究顯示SICAS 患者IPH 與缺血性卒中復(fù)發(fā)風險獨立相關(guān)[40-41]，但目前對于IPH 測定的研究及病例樣本量尚未達到足夠的水平，且缺乏隨訪，導(dǎo)致結(jié)果缺乏一致性及可靠性，因此未來還需進行更多前瞻性大樣本研究以獲得更權(quán)威的結(jié)果。

4 MR-VWI預(yù)測缺血性卒中治療后復(fù)發(fā)風險

目前，ICAD 治療方法主要包括內(nèi)科治療及血管內(nèi)治療。內(nèi)科治療方面，一項運用MR-VWI 監(jiān)測他汀類藥物對頸動脈斑塊的研究中[42]，發(fā)現(xiàn)ICAD 患者進行大劑量他汀藥物治療后，其頸動脈斑塊的成分組成轉(zhuǎn)變?yōu)楦€(wěn)定的鈣化斑塊。在隨訪的MR-VWI參數(shù)中，斑塊狹窄程度、壁積指數(shù)顯著降低。這一結(jié)果同樣在另一項MR-VWI 監(jiān)測他汀類藥物治療ICAD 疾病研究中得到驗證[43]，經(jīng)過高劑量藥物治療后的ICAD患者，顱內(nèi)斑塊趨于更穩(wěn)定，管腔狹窄程度有所改善，提示該患者復(fù)發(fā)風險降低。同時，足夠的瑞舒伐他汀劑量可以顯著降低卒中患者低密度脂蛋白水平，從而作為評估2 年內(nèi)復(fù)發(fā)重要依據(jù)[44]。血管內(nèi)治療方面，MR-VWI 可作為缺血性卒中患者評估血管內(nèi)治療情況的重要手段。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)[45]，MR-VWI 可以幫助臨床評估重度顱內(nèi)動脈狹窄患者接收經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)和支架置入術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty and stenting, PTAS）后的復(fù)發(fā)風險。結(jié)果顯示，PTAS 術(shù)后MR-VWI 立刻出現(xiàn)管壁強化減弱可能表明1 年內(nèi)復(fù)發(fā)風險較低，這可能與PTAS 減少局部新生血管增生的潛在效應(yīng)有關(guān)。經(jīng)血管內(nèi)治療后，術(shù)后創(chuàng)傷的擴大、支架置入后血栓形成以及血管壁對支架的炎癥反應(yīng)都會導(dǎo)致復(fù)發(fā)。綜上所述，MR-VWI 不僅是內(nèi)科治療后監(jiān)測療效的重要手段，也是血管內(nèi)治療圍手術(shù)期評估、術(shù)后復(fù)查的一項合適方法，因此通過MR-VWI 可更精準地指導(dǎo)二級預(yù)防治療，監(jiān)測治療后療效，以此減少復(fù)發(fā)風險。

5 預(yù)測缺血性卒中復(fù)發(fā)相關(guān)人工智能模型

由于不同影像醫(yī)生重建參數(shù)及閱片習慣的不同，在斑塊定量定性方面存在一定程度的誤差，人工智能、基于放射組學(xué)的機器學(xué)習算法設(shè)計進行斑塊自動分割、鑒別，輔助影像醫(yī)生精準診斷。目前，已有研究[46]運用MR-VWI聯(lián)合影像組學(xué)預(yù)測缺血性卒中復(fù)發(fā)風險。通過提取識別顱內(nèi)MCA斑塊影像特征，建立Cox回歸預(yù)測模型預(yù)測復(fù)發(fā)風險，取得較好預(yù)測效能，發(fā)現(xiàn)灰度共生矩陣對于復(fù)發(fā)風險的預(yù)測價值最大，這為將來大樣本的前瞻性研究提供了重要的價值和依據(jù)。但該研究因納排標準的嚴格導(dǎo)致樣本量較少，并且未納入病情較嚴重的后循環(huán)梗死患者，未來關(guān)于MR-VWI聯(lián)合影像組學(xué)的研究可參考加以改進，利用MR-VWI對易損斑塊各項特征識別的獨特優(yōu)勢，將其與現(xiàn)有人工智能預(yù)測模型相結(jié)合，更好地準確識別復(fù)發(fā)高危人群，使之成為預(yù)防缺血性卒中復(fù)發(fā)的有效手段。

6 局限性與展望

綜上，MR-VWI不僅是目前缺血性卒中診斷及鑒別診斷的重要影像手段，而且對于預(yù)測缺血性卒中復(fù)發(fā)方面也具有重要意義及臨床價值，因此該項技術(shù)應(yīng)當受到更高臨床重視，更為積極推廣和實踐。但目前，關(guān)于MR-VWI預(yù)測缺血性卒中復(fù)發(fā)的研究多為回顧性研究，前瞻性研究仍較少且缺乏一致性；其次，盡管MR-VWI可以提供缺血性卒中復(fù)發(fā)相關(guān)信息，但其整體學(xué)習周期比較長，圖像質(zhì)量要求高且清晰程度較低，因受到空間分辨力的限制，只能準確檢出顱內(nèi)細小動脈，而無法準確識別細小動脈的斑塊；而且，MR-VWI 上發(fā)現(xiàn)的ICAD病變難以進行病理活檢驗證。目前已有研究證明頭頸部聯(lián)合MR-VWI對于預(yù)測卒中復(fù)發(fā)更有臨床價值[47]，未來研究也應(yīng)不拘泥于顱內(nèi)斑塊，而是通過MR-VWI 對頭頸部斑塊聯(lián)合分析，以此更好預(yù)測復(fù)發(fā)。因此，結(jié)合以上方面，缺血性卒中復(fù)發(fā)的預(yù)防至關(guān)重要，我們應(yīng)著眼于MR-VWI在診斷腦血管疾病中的獨特優(yōu)勢，對重點研究方向做出相應(yīng)調(diào)整及改善，充分利用MR-VWI技術(shù)在影像及臨床上的獨特優(yōu)勢及成效，使之成為預(yù)測缺血性卒中復(fù)發(fā)的一把利刃。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：宋建勛、黃騰達設(shè)計本研究的方案，對稿件重要的智力內(nèi)容進行了修改，其中宋建勛獲得了深圳市科技創(chuàng)新計劃項目可持續(xù)發(fā)展專項的基金資助；溫馨如起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)/文獻；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。