應(yīng)振華 黃薇 顧沁晨 孫瓊

過去的10 年中，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的治療已經(jīng)進(jìn)入了生物制劑時代，各種新型生物制劑和靶向合成治療藥物的發(fā)展和治療方案的優(yōu)化極大地改善了RA 患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。歐洲風(fēng)濕病協(xié)會聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）發(fā)布的RA 管理指南提出的達(dá)標(biāo)治療（treat to target，T2T）策略明確了以臨床緩解或低疾病活動作為RA 患者的治療目標(biāo)。盡管目前有各種針對不同細(xì)胞因子及分子途徑的新型治療手段，但臨床中還存在不少的RA 患者按照目前的管理建議嘗試多種治療方案后仍無法有效緩解癥狀，該類患者被稱為“難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（difficult to treat rheumatoid arthritis，D2T RA）”患者，D2T RA 也因此成為臨床中亟需解決和攻克的難題。D2T RA 所造成的經(jīng)濟(jì)及疾病負(fù)擔(dān)明顯高于非D2T RA，其衛(wèi)生保健利用率和醫(yī)療保健的年度總成本幾乎是非D2T RA 的2 倍；D2T RA 患者身體功能和生活質(zhì)量、體力活動水平顯著降低，疲勞和疼痛程度加劇，這無疑使患者及其家庭和社會都承受著巨大的壓力[1-2]。本文就近年來D2T RA 的定義、分類、預(yù)測因素、管理策略等方面的研究進(jìn)展作一述評，以期為D2T RA 的臨床診療提供參考。

1 D2T RA的概況

1.1 D2T RA 的定義 2021 年EULAR 對D2T RA 作出了最新定義，明確了診斷D2T RA 需同時滿足3 個標(biāo)準(zhǔn)：規(guī)范治療失敗、病情確實(shí)活動、醫(yī)患不滿意[3]。該新定義從客觀指標(biāo)和主觀感知兩方面涵蓋了D2T RA的炎癥性和非炎癥性因素，有別于過去對活動性RA的描述，這意味著不再將炎癥性病理作為D2T RA 的核心，而是將其置于一個更廣泛的概念中，具有廣泛的代表性，使得風(fēng)濕科醫(yī)生能夠更好地識別出這類難治性患者群體，從而有針對性地進(jìn)行診療。同時也使得臨床實(shí)踐和臨床試驗(yàn)更具備統(tǒng)一性，為未來的D2T RA 研究奠定基礎(chǔ)。

1.2 D2T RA 的流行病學(xué)特點(diǎn) RA 在全球的患病率為0.24%，在發(fā)達(dá)國家為0.30%～1.00%，在中國大陸為0.28%[4]。截至2013 年中國RA 受累人數(shù)已超500 萬，其中女性發(fā)病率約是男性的2～3 倍，且50～60 歲是發(fā)病高峰。即便選擇最好的藥物——生物制劑治療，仍然有近40%的患者無法有效緩解，即D2T RA。Kearsley-Fleet 等[5]研究認(rèn)為，大多數(shù)風(fēng)濕科醫(yī)生估計(jì)D2T RA 的患病率約為RA 患者的10%。目前國內(nèi)對RA 緩解情況的研究較少，但總體來說，中國RA 患者的緩解率低于西方，原因之一可能是中國患者的治療不那么積極[6]。RA 被稱為“不死的癌癥”，正成為中國最常見的致殘和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較高的疾病之一[4]。

1.3 D2T RA 的疾病特征 RA 是一種病因不明的慢性、進(jìn)行性、全身性炎癥性疾病，以遠(yuǎn)端至近端關(guān)節(jié)進(jìn)行性破壞為特征，伴有慢性疼痛[7]。典型的D2T RA 以長期疾病和結(jié)構(gòu)損害為特征，經(jīng)典的靶向合成改善病情抗風(fēng)濕藥物（targeted synthetic disease modifying antirheumatic drug，tsDMARD）或生物制劑DMARD（biological DMARD，bDMARD）治療無效，即多藥耐藥或“真正難治”[8]。EULAR 使用“嚴(yán)重、難治性、對多種藥物或治療有耐藥性、確定和難以治療”這類術(shù)語來描述這一RA 患者亞群[3]。

D2T RA 患者往往依從性較差，發(fā)病時社會經(jīng)濟(jì)地位較低，并可能同時伴有纖維肌痛和其他疼痛綜合征及骨關(guān)節(jié)炎。與RA 患者相比，醫(yī)療不良事件或合并癥更多，藥物選擇更加有限，常導(dǎo)致患者與臨床醫(yī)生希望加強(qiáng)治療的愿望不匹配，使得D2T RA 患者比RA患者有著更重的疾病負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。

1.4 D2T RA 的危險(xiǎn)因素 D2T RA 被認(rèn)為是多因素作用的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，初始治療延遲（由出現(xiàn)首次癥狀到開始DMARD 治療這一時間段）、起病時社會經(jīng)濟(jì)狀況困難、較高的疾病活動度、超重、高水平RA 相關(guān)抗體[如類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，ACPA）]以及合并肺部疾病和纖維肌痛等都是晚期RA難治性的重要預(yù)測因素，其中初始治療的延遲是最重要的可改變危險(xiǎn)因素。Bécède 等[9]研究發(fā)現(xiàn)，D2T RA的治療延遲時間（3.17 年）明顯長于治療適時的RA（1.45 年）（P＜0.01）。一項(xiàng)問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)較低的社會經(jīng)濟(jì)地位（如較低的教育水平）與D2T RA 獨(dú)立相關(guān)[1]，且患者合并纖維肌痛和抑郁更常見，從而加劇疾病的活動度，并表現(xiàn)出更高的焦慮和較差的應(yīng)對能力[3，8，10-11]。日本的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)D2T RA 患者的RF 滴度顯著高于非D2T RA 患者，且所有疾病活動度指標(biāo)[克羅恩病活動指數(shù)（Crohn's disease activity index，CDAI）、全身性疾病活動指數(shù)（systemic disease activity index，SDAI）、疾病活動度評分（disease activity score，DAS）28、ESR、CRP]均高于非D2T RA 患者，其中肺部疾病是影響D2T RA 發(fā)病率的關(guān)鍵因素[10]。同時研究發(fā)現(xiàn)吸煙、肥胖等因素也會降低疾病對治療的反應(yīng)性，機(jī)制可能是吸煙導(dǎo)致蛋白質(zhì)瓜氨酸化，使RF、ACPA 水平升高；而肥胖患者脂肪因子釋放過量，誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子（如TNF-α 和IL-6）表達(dá)[11]。其他與D2T RA 相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素還包括女性、長病程和患者整體評估較差[5-6]。

1.5 D2T RA 的分類 基于臨床癥狀和炎癥反應(yīng)，D2T RA 可分為持續(xù)炎癥性頑固性RA（persistent inflammatory refractory RA，PIRRA）和非炎癥性頑固性RA（non-inflammatory refractory RA，NIRRA）。前者指多種靶向治療缺乏療效（即多重DMARD 治療無效），存在持續(xù)性炎癥病理的患者。后者指在多重DMARD的治療下，疾病仍然活動，但伴少量炎癥表現(xiàn)，如繼發(fā)骨關(guān)節(jié)炎、肢體功能下降等[9，12]。

1.5.1 PIRRA 血清遺傳性因素可為PIRRA 提供潛在的治療信息，而局部炎癥環(huán)境也會誘導(dǎo)表觀遺傳學(xué)改變，從而導(dǎo)致隨后的免疫改變。有研究表明表觀遺傳變化（如甲基化、miRNA 和長鏈非編碼RNA 的變化）可能與PIRRA 有關(guān)，并影響RA 進(jìn)程，從而為D2T RA 的發(fā)生提供基礎(chǔ)。RA 患者的體細(xì)胞突變也可能促進(jìn)表觀遺傳性變化，引發(fā)慢性炎癥并最終導(dǎo)致PIRRA[13]。而PIRRA 患者對DMARD 耐藥則提示炎癥與DMARD作用的細(xì)胞因子無關(guān)，但可能還存在尚不清楚的免疫通路及未發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)。

1.5.2 NIRRA NIRRA 的判定通?；诔掷m(xù)的疼痛和患者報(bào)告結(jié)局。NIRRA 的疼痛可能與持續(xù)的中樞敏感化和疼痛處理適應(yīng)不良有關(guān)，也可能包括獨(dú)立于關(guān)節(jié)滑膜炎外的自身免疫神經(jīng)炎癥途徑[12]。具體可能的機(jī)制有：ACPA 介導(dǎo)的破骨細(xì)胞激活，釋放IL-8 導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)疼痛；粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）-趨化因子（C-C motif ligand，CCL）17 通路對傷害性疼痛產(chǎn)生周圍/中樞痛覺敏感化；免疫復(fù)合物（immune complex，IC）被識別表達(dá)背根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元表達(dá)Fc 受體識別并激活，使得脊髓后角換元上傳[12]。根據(jù)先天-適應(yīng)性免疫軸對RA 和其他疾病的分類也同樣適用于DIT RA，以幫助發(fā)現(xiàn)可能有治療益處的靶點(diǎn)。

2 D2T RA 的診斷

2.1 D2T RA 的初步診斷 2021 年，EULAR 同意將以下3 個標(biāo)準(zhǔn)作為D2T RA 診斷的必要條件：（1）規(guī)范治療失敗，即排除因社會經(jīng)濟(jì)因素而治療受限的情況下，根據(jù)EULAR 指南所推薦的方案進(jìn)行治療。在傳統(tǒng)合成DMARD（conventional synthetic DMARD，csDMARD；因起效慢，又稱慢作用抗風(fēng)濕藥物）治療失敗后，使用＞2 種不同作用機(jī)制的b/tsDMARD 治療后仍失敗。（2）疾病存在活動性或進(jìn)展性，至少存在以下1種提示疾病活動進(jìn)展的臨床表現(xiàn)，包括：①至少有中度的疾病活動[如DAS28（ESR）＞3.2 或CDAI＞10]；②存在提示疾病處于活動期的體征（包括急性期反應(yīng)物和影像學(xué)）和/或癥狀；③無法將糖皮質(zhì)激素減至＜7.5 mg/d（劑量以潑尼松為例）；④影像學(xué)表現(xiàn)快速進(jìn)展（伴/不伴活動性體征）；⑤以上4 種均未出現(xiàn)，但仍存在導(dǎo)致生活質(zhì)量下降的RA 癥狀；（3）風(fēng)濕病學(xué)家和/或患者認(rèn)為，體征和/或癥狀的管理存在困難[3]。

EULAR 發(fā)布的D2T RA 最新定義結(jié)束了1983 年至今對于定義D2T RA 缺乏統(tǒng)一術(shù)語的混亂局面，明確了D2T RA 初步診斷的重要標(biāo)準(zhǔn)。另外，新定義也為疾病嚴(yán)重程度分級、保險(xiǎn)支付、分級診療界定了標(biāo)準(zhǔn)，為超指南或藥品說明書推薦的非常規(guī)臨床決策提供了依據(jù)。

2.2 D2T RA 合并癥的診斷 RA 診斷時，即便炎癥狀態(tài)改善，其合并癥也十分常見[3，8]。D2T RA 合并癥可能包括已存在的疾病，與RA 治療相關(guān)的疾?。ㄈ缣瞧べ|(zhì)激素誘導(dǎo)的糖尿?。┖团c生活方式相關(guān)的疾?。ㄈ缥鼰熞鸬穆宰枞苑尾。13]。這些疾病通過多種途徑促進(jìn)D2T RA 的發(fā)生，包括與RA 直接或間接相關(guān)的癥狀持續(xù)存在、促進(jìn)炎癥狀態(tài)、限制治療選擇以及導(dǎo)致不能堅(jiān)持治療等[8，12-14]。

D2T RA 患者的合并癥發(fā)病率相當(dāng)高[15]。最近一項(xiàng)涉及52 例D2T RA 和100 例非D2T RA 患者的研究發(fā)現(xiàn)，與非D2T RA 患者相比，纖維肌痛、焦慮狀態(tài)和抑郁癥在D2T RA 患者中更為常見（分別為38%和9%，17%和7%，15%和4%）。合并的非炎癥性關(guān)節(jié)炎的高發(fā)病率，可能會導(dǎo)致患者疼痛和功能不良，包括骨關(guān)節(jié)炎痛風(fēng)和焦磷酸鈣沉積病（calcium pyrophosphate deposition disease，CPPD）等[1]。此外，肥胖、心血管疾病、肺病和糖尿病等其他慢性疾病也可能導(dǎo)致D2T RA發(fā)生，不僅加重了患者炎癥水平，而且聯(lián)合用藥也使得患者堅(jiān)持治療變得愈加困難[15]。

如上所述，D2T RA 可由多種合并癥引起，并反過來促進(jìn)更多合并癥發(fā)生。這些因素共同導(dǎo)致了更大的疾病和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，由于合并癥或考慮加劇合并癥的可能性而導(dǎo)致的藥物選擇有限，有時患者和醫(yī)生間對升級治療的預(yù)期不匹配，使得D2T RA 發(fā)病率有上升趨勢。提示治療后繼發(fā)疾病、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)對D2T RA的發(fā)展與預(yù)后有重要影響。

2.3 D2T RA 疾病活動度的評估 EULAR 建議活動性疾病需有至少1 個以下特征：（1）DAS28-ESR＞3.2；（2）存在RA 的體征；（3）無法減少口服糖皮質(zhì)激素使用量（＜7.5 mg/d強(qiáng)的松或同等劑量）[3]。臨床大多將“使用DAS28（ESR）≥3.2 評估28 個關(guān)節(jié)的疾病活動評分或DAS28（ESR）=3.2 提示炎癥性疾病活動的征象”作為D2T RA 活動性的特征。研究認(rèn)為，DAS28 的主觀成分（壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)）和客觀成分之一（ESR）對臨床疾病反應(yīng)的貢獻(xiàn)最大[16]，即能很好地反映D2T RA 的疾病活動度。一般來說，DAS28的主觀貢獻(xiàn)可以比較全面地解釋疾病活動度的改善，特別是在有良好反應(yīng)的患者中[17]。

EULAR 認(rèn)為，除有關(guān)節(jié)相關(guān)問題的RA 患者外，有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)（如血管炎、心包炎、硬化炎或腎小球腎炎可能會使RA 治療復(fù)雜化的情況）及疾病臨床上不表現(xiàn)出活動性但偶見影像學(xué)征象快速進(jìn)展情況的患者也可被定義為D2T RA[3]。一項(xiàng)對D2T RA 患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，43%的受訪者“無法將糖皮質(zhì)激素（計(jì)量以潑尼松為例）的減量控制在5 mg/d 以下”，46%的受訪者“無法將糖皮質(zhì)激素（計(jì)量以潑尼松為例）的減量控制在10 mg/d 以下”，另有6%的患者則無法減少糖皮質(zhì)激素的劑量。

3 D2T RA 的管理策略

3.1 EULAR 治療指導(dǎo)建議 EULAR 對D2T RA 治療的總體原則為：所有關(guān)于RA 管理的總體原則也同樣適用于D2T RA 患者，在調(diào)整D2T RA 患者DMARD 治療前需明確是否存在RA 疾病活動。此外EULAR 還對D2T RA 患者的治療提出了11 點(diǎn)考慮要點(diǎn)，其中包括D2T RA 治療時考慮診斷是否正確、是否有疾病活動（評估不準(zhǔn)確時，可以考慮超聲檢查明確）、是否有炎癥存在、患者依從性是否良好、兩次b/tsDMARD 治療失敗后是否使用不同靶點(diǎn)的b/tsDMARD 治療、第3 次治療時劑量是否足夠、是否有共病存在導(dǎo)致D2T 狀態(tài)、HBV/HCV 病毒感染者在b/tsDMARD 治療時是否考慮抗病毒預(yù)防以及患者的個體化治療[8]。EULAR 同時建議對D2T RA 患者進(jìn)行早期干預(yù)，以避免形成炎癥閉環(huán)或非炎癥閉環(huán)。這些建議在一定程度上能幫助醫(yī)療工作者降低D2T RA 的發(fā)生率。

3.2 D2T RA 的藥物治療 臨床認(rèn)為，一旦診斷為RA要立即使用DMARD 來預(yù)防和緩解RA 的臨床癥狀，但仍有一部分患者會歷經(jīng)治療失敗，此時需要在cs-DMARD[包括甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）、羥氯喹、艾拉莫德、柳氮磺吡啶]基礎(chǔ)上聯(lián)合bDMARD 或ts-DMARD[18]。

bDMARD（包括依那西普、阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、卡那單抗、托珠單抗、沙利魯單抗和蘇金單抗）是一類單克隆抗體，通過TNF-α、IL-6、IL-1β 和IL-17 等發(fā)揮作用。tsDMARD（包括烏帕替尼、巴瑞替尼）通過特殊的靶標(biāo)Janus 激酶（JAK）發(fā)揮作用。一項(xiàng)系統(tǒng)文獻(xiàn)評價(jià)發(fā)現(xiàn)，合并肥胖（BMI≥30 kg/m2）患者使用英夫利昔單抗的效果要低于正?；颊?，但阿達(dá)木單抗、依那西普和利妥昔單抗治療時，BMI 的影響較??；而對于合并HBV/HCV 感染患者，TNF 抑制劑（inhibitor，TNFi）中的融合蛋白類被發(fā)現(xiàn)是相對安全的治療選擇[19]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)在至少1 種TNFi 治療失敗的患者中，非TNFi bDMARD 比TNFi 更加有效[20-21]。由此可見，未來的藥物研究極可能與b/tsDMARD 的用藥順序相關(guān)。

3.3 D2T RA 的非藥物治療 D2T RA 患者的非藥物治療包括運(yùn)動、教育、心理干預(yù)和自我管理等。研究發(fā)現(xiàn)有氧運(yùn)動和肌肉力量訓(xùn)練等動態(tài)運(yùn)動能夠緩解患者疼痛和僵硬癥狀，有效提高其運(yùn)動能力[22]。一項(xiàng)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)指出，相比陸地運(yùn)動，水上運(yùn)動在改善患者疾病活動度、緩解疼痛和提高功能能力上更加有效[23]。El-Miedany 等[24]研究發(fā)現(xiàn)教育不僅能改善患者的非炎癥主訴還能改善其目標(biāo)的制定、自我管理以及對治療的依從性，故在標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)踐中，對炎癥性關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行教育是必要的。疼痛是RA 患者的主要癥狀，疼痛導(dǎo)致的抑郁可能會提高D2T RA 的發(fā)生率，而早期進(jìn)行心理干預(yù)能有效改善此類情況的發(fā)生[25]。

3.4 D2T RA 的干細(xì)胞治療 近年來，再生醫(yī)學(xué)和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（umbilical cord mesenchymal stem cell，UC-MSC）療法的使用已成為D2T RA 治療的潛在選擇。間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSC）來源于早期發(fā)育的中胚層多能干細(xì)胞，一方面可以分化成多種細(xì)胞，另一方面這些細(xì)胞還具有免疫調(diào)節(jié)、緩解炎癥、修復(fù)損傷的作用，故MSC 具有廣闊的臨床應(yīng)用前景[26]。Nam 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，使用MSC 治療關(guān)節(jié)炎大鼠，MSC 會遷往大鼠炎癥部位，促進(jìn)原位記憶調(diào)節(jié)T 細(xì)胞（Treg）分化，顯著改善其關(guān)節(jié)破壞和炎癥癥狀。RA發(fā)病機(jī)制包括促炎細(xì)胞和抗炎細(xì)胞的免疫反應(yīng)之間的不平衡，特別是記憶Th17 和Treg 之間的不平衡，而MSC 能有效抑制Th1 和Th17 細(xì)胞增殖，降低促炎細(xì)胞因子水平，并增加Treg 比例[19，28]。Abdelmawgoud 等[29]研究發(fā)現(xiàn)MSC 減輕了關(guān)節(jié)炎小鼠滑膜炎癥狀，小鼠關(guān)節(jié)組織IL-6、TNF-α、TGF-β、NF-κB、Toll 樣受體（Toll like receptor，TLR）-2、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-3、軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，COMP）-1 和RF 水平降低，而具有抗氧化狀態(tài)和抗炎細(xì)胞因子的IL-10 水平升高。一項(xiàng)臨床對照研究表明MSC 聯(lián)合DMARD 治療，患者治療期間肝腎功能、免疫球蛋白水平均在正常范圍之內(nèi)，而炎癥指標(biāo)[包括ESR、CRP、RF 和抗環(huán)瓜氨酸肽（cyclic citrullinated peptide，CCP）]在治療1～3 年后均有明顯改善，提示MSC 聯(lián)合DMARD 治療D2T RA 是安全、有效的[30]。

3.5 D2T RA 的精準(zhǔn)預(yù)測與精準(zhǔn)治療 隨著對D2T RA 研究的深入，可供D2T RA 患者選擇的治療藥物越來越多，在藥物暴露前確定治療反應(yīng)性的預(yù)測指標(biāo)至關(guān)重要。治療反應(yīng)預(yù)測可以在用藥初期避免療效潛力不大的藥物，并因此節(jié)省時間，控制成本，提高效益，有利于臨床醫(yī)師在治療初期制定對患者最有利的治療方案。

3.5.1 對藥物反應(yīng)性的預(yù)測 一項(xiàng)對接受戈利木單抗治療RA 的臨床研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合6 個基線參數(shù)[男性、年齡小、健康評估問卷（health assessment questionnaire，HAQ）評分低、CRP 或ESR 水平低、關(guān)節(jié)壓痛或腫脹、無合并癥]可有效預(yù)測緩解或低疾病活動度[31]。一項(xiàng)藥物治療實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，多生物標(biāo)志物疾病活動度（multibiomarker disease activity，MBDA）評分差異能夠預(yù)測對MTX 治療反應(yīng)不良的RA 患者的最佳輔加治療[32]。一項(xiàng)隊(duì)列和臨床試驗(yàn)則發(fā)現(xiàn)，RF 陽性、X 射線檢查發(fā)現(xiàn)至少存在1 種RA 侵蝕、CRP＞30 mg/L、關(guān)節(jié)腫脹的數(shù)量等4 個預(yù)測因子能反映藥物治療反應(yīng)性，幫助醫(yī)生和患者在日常臨床實(shí)踐中做出治療決策[33]。

3.5.2 新型生物標(biāo)志物研究 RF、ACPA 是長期以來公認(rèn)的評估RA 的有效指標(biāo)，但由于治療的多樣性及個體的差異性，臨床仍需要識別更多新型生物標(biāo)志物用于治療的預(yù)測。Eektimmerman 等[34]發(fā)現(xiàn)SLC1A 1051266 rs 遺傳生物標(biāo)志物對MTX 的治療療效有預(yù)測作用。Trocme 等[35]發(fā)現(xiàn)血漿載脂蛋白A-I 水平升高是英夫利昔單抗治療反應(yīng)的指標(biāo)，血小板因子（platelet factor，PF）4 則在治療無應(yīng)答患者中過度表達(dá)。同樣也有研究表明結(jié)合前白蛋白、RF4 和S-100A12 等3 種生物標(biāo)志物的模型能夠準(zhǔn)確預(yù)測RA 患者對TNFi 的反應(yīng)，應(yīng)答患者表現(xiàn)出更低的S-100A12 基因表達(dá)水平、較低的前白蛋白水平和低PF4 水平[36]，對個性化治療有一定的指導(dǎo)意義。同樣是在對TNF 拮抗劑治療反應(yīng)的研究中發(fā)現(xiàn)，蛋白酪氨酸磷酸酶受體C（protein tyrosine phosphatase receptor type C，PTPRC）基因的多態(tài)性是RA 的有效預(yù)測因子，這種預(yù)測作用在有ACPA的患者中比在沒有ACPA 的患者中更強(qiáng)[31]。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，關(guān)于D2T RA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍不十分明確，同時D2T RA 常伴有共病情況，這不僅會導(dǎo)致RA癥狀的持續(xù)，還會促進(jìn)炎癥反應(yīng)，影響治療效果和患者治療的依從性。臨床醫(yī)生不僅要早期診斷D2T RA，也要盡早評估D2T RA 患者的合并癥，并通過多種生物標(biāo)志物和預(yù)測因子選擇療效潛力最佳的藥物。臨床同時需要關(guān)注MSC 治療這一新興治療方案的安全性、療效以及使用b/tsDMARD 治療的最佳治療順序，以避免難治性病程。正確診斷與積極治療D2T RA 有助于緩解患者關(guān)節(jié)癥狀以及改善RA 預(yù)后，提高其生活質(zhì)量。