金龍 曹菲 張瀝 馬少君

(陜西省人民醫(yī)院,陜西 西安 710068 1 放療科; 2 腫瘤內(nèi)科; 3 MRI室; 4 放射科)

世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)2020年12月發(fā)布全球最新癌癥相關(guān)數(shù)據(jù)顯示,乳腺癌已成為全球人群中第一大腫瘤類疾病,嚴(yán)重影響著人類尤其是婦女的身心健康及生命安全[1]。放療是乳腺癌綜合治療的重要手段之一,是降低保乳手術(shù)和高危乳房切除手術(shù)患者復(fù)發(fā)率,并延長(zhǎng)其生存時(shí)間的一項(xiàng)重要措施[2]。但同時(shí),乳腺癌術(shù)后輔助放療不可避免照射患者患側(cè)胸骨及肋骨,殺傷造血細(xì)胞,且前期化療常導(dǎo)致骨髓增殖活性明顯低下,放療期間骨髓抑制的發(fā)生率較高。超過(guò)2級(jí)骨髓抑制發(fā)生可導(dǎo)致放射治療的調(diào)整或治療中斷,影響總體的治療效果[3]。因此,探究乳腺癌術(shù)后輔助放療過(guò)程中發(fā)生2級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少癥的影響因素,并且提前加以控制,具有重要臨床意義[4]。本研究回顧性分析了2018年1月—2020年12月間93例于我院行乳腺癌術(shù)后放療患者的臨床資料,旨在明確2級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素,以求為乳腺癌患者術(shù)后輔助放療是否發(fā)生骨髓抑制的預(yù)估提供臨床參考。

1 資料與方法

選取2018年1月—2020年12月于我院初治并行輔助放療的乳腺癌術(shù)后患者93例?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為乳腺癌;②行新輔助化療+手術(shù)者或手術(shù)+輔助化療后輔助放療者;③完成全程化療及全劑量放療者;④乳腺癌為單側(cè)病變者;⑤臨床資料完整者?；颊吲懦龢?biāo)準(zhǔn):①早期乳腺癌術(shù)后未行放射治療者;②乳腺癌存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;③男性乳腺癌;④放射治療前1周內(nèi)中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<1.8×109/L者;⑤放射治療前1周內(nèi)使用短效重組人粒細(xì)胞集落刺激因子或2周內(nèi)使用長(zhǎng)效聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子者;⑥合并免疫性疾病及其他惡性腫瘤者;⑦治療前合并急性感染者;⑧合并血液系統(tǒng)疾病者;⑨合并嚴(yán)重肝、腎疾病者。

所有患者均按照中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌診療指南[5]的要求行輔助放療。根據(jù)常見(jiàn)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)5.0版[6]的標(biāo)準(zhǔn),將輔助放療后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥患者分為四級(jí),其中將無(wú)或僅達(dá)1級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥患者設(shè)為對(duì)照組,2級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少癥患者設(shè)為觀察組。收集兩組患者年齡、病變部位、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、乳腺癌臨床分期、乳腺癌分子分型、初診血液學(xué)指標(biāo)、是否行抗Her-2靶向治療、化療周期、化療期間是否發(fā)生4級(jí)骨髓抑制、放療前血液學(xué)指標(biāo)、放療靶區(qū)范圍、計(jì)劃靶區(qū)體積(PTV),以及胸骨及肋骨的下述指標(biāo):平均照射劑量(Dmean)、接受大于20 Gy照射體積與總體積之比(V20)、接受大于30 Gy照射體積與總體積之比(V30)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的臨床資料比較

共有93例乳腺癌患者納入本研究,其中33例(35.5%)未發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥,發(fā)生1、2、3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥者分別為29、23、8例,觀察組31例,對(duì)照組62例。所有患者年齡26～75歲,中位年齡50(43,56)歲。兩組患者的乳腺癌分子分型、初診白細(xì)胞計(jì)數(shù)、初診中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、化療期間發(fā)生4級(jí)骨髓抑制患者構(gòu)成比、放療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)、放療前中性粒絕對(duì)值、放療前血紅蛋白水平、放療的PTV、放療胸骨Dmean、V20、V30等指標(biāo)比較差異具有顯著性(χ2=4.511、9.900,t=2.286～9.900,P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 影響2級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生的多因素logistic回歸分析

將單因素分析中P<0.05的變量納入logistic回歸方程。納入的自變量:分子分型(Luminal A=1,Luminal B=2,三陰型=3,Her-2過(guò)表達(dá)型=4),初診白細(xì)胞計(jì)數(shù)(≥4×109/L=0,<4×109/L=1),初診中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(≥2×109/L=0,<2×109/L=1),化療期間發(fā)生4級(jí)骨髓抑制(未發(fā)生=0,發(fā)生=1),放療之前白細(xì)胞計(jì)數(shù)(≥4×109/L=0,<4×109/L=1),放療之前中性粒絕對(duì)值(≥2×109/L=0,<2×109/L=1),放療前血紅蛋白(≥120 g/L=0,<120 g/L=1),以及放療PTV、胸骨Dmean、V20和V30。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,放療PTV增大及胸骨Dmean劑量增大均為患者2級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 影響2級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生的多因素logistic回歸分析

2.3 2級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素的ROC曲線分析

ROC曲線圖顯示,放療PTV的cut-off值為733.28 mL,AUC為0.664,靈敏度83.9%,特異度56.5%;胸骨Dmean的cut-off值為2 213.5 cGy,AUC為0.749,靈敏度80.6%,特異度67.7%。通過(guò)串聯(lián)試驗(yàn)得出兩指標(biāo)聯(lián)合的AUC為0.786,靈敏度96.8%,特異度58.4%。見(jiàn)圖1。

圖1 PTV、胸骨Dmean及兩指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)2級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生的ROC曲線

3 討 論

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤。在中國(guó),乳腺癌的發(fā)病率保持著3.9%的年增長(zhǎng)率,2020年新發(fā)病例達(dá)42萬(wàn),約有12萬(wàn)女性因乳腺癌死亡[7-8]。乳腺癌術(shù)后輔助放療是乳腺癌綜合治療中不可或缺的一部分,可降低50%～70%的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[9]。在乳腺癌臨床放療過(guò)程中,1級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥患者不需特殊處理即可安全完成放療,一旦出現(xiàn)2級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少癥,將會(huì)導(dǎo)致放療中斷,影響放療效果,并有可能增加放療局部皮膚軟組織感染和放射性肺炎的發(fā)生率,嚴(yán)重時(shí)甚至危及患者生命[10]。另外,乳腺癌化療多采用高中度致骨髓抑制風(fēng)險(xiǎn)的方案,且化療過(guò)程中可能多次使用粒細(xì)胞刺激因子刺激造血,造成骨髓增殖活性、儲(chǔ)備能力的明顯下降[11],但化療對(duì)隨后放療所致的骨髓抑制是否有影響,目前相關(guān)報(bào)道較少[4]。本研究結(jié)果表明,化療過(guò)程中發(fā)生4級(jí)骨髓抑制的患者,放療時(shí)發(fā)生2級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少癥的風(fēng)險(xiǎn)較高。

成人的活性骨髓主要分布在扁骨中,其中骨盆中活性骨髓占比較大,約占50%[12],所以對(duì)盆腔放療的患者骨髓保護(hù)的研究較多[13-14]。ROSE等[15]研究顯示同步放化療的宮頸癌患者骨盆諸骨V10>95%且V20>76%時(shí),將加重骨髓抑制程度。羅建奇等[16]研究顯示,進(jìn)行骨髓保護(hù)可顯著降低同步放化療宮頸癌患者2級(jí)及以上骨髓抑制的發(fā)生率。王健仰等[17]研究同樣顯示,同期放化療的直腸癌患者骨盆骨髓照射劑量與急性血液不良反應(yīng)發(fā)生率及其嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。在胸部放療中,胸骨及肋骨的照射體積和劑量往往與骨髓抑制的發(fā)生相關(guān)。高飛等[18]研究表明,在食管癌術(shù)后放療患者中,發(fā)生2級(jí)及以上骨髓抑制患者的胸骨Dmean、V20、V30均顯著高于未發(fā)生組。耿沖等[19]研究證實(shí),接受放療的食管癌患者胸骨Dmean、V30、V40、V50值越高,2級(jí)及以上的骨髓抑制發(fā)生的可能性則越大。王強(qiáng)等[4]研究顯示,乳腺癌術(shù)后輔助調(diào)強(qiáng)放射治療中肋骨與胸骨Dmean、V30、V40對(duì)骨髓增殖活性影響顯著,與肋骨相比胸骨對(duì)射線更為敏感,發(fā)生2級(jí)骨髓抑制的胸骨Dmean界值為(1 963.43±222.11)cGy。本研究顯示胸骨Dmean>2 213.5 cGy的患者發(fā)生2級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少癥風(fēng)險(xiǎn)較高,與上述研究結(jié)果較為一致。乳腺癌患者術(shù)后放療靶區(qū)范圍也被認(rèn)為是骨髓抑制的危險(xiǎn)因素,接受鎖骨上胸壁放療的患者會(huì)引起較重的骨髓抑制[20]。由于本研究中納入全乳照射患者較少(5.4%),故未得到相同的結(jié)果,但更大的照射范圍意味著更多的胸骨及肋骨受到照射,本研究證實(shí)PTV>733.28 mL的患者更容易發(fā)生2度及以上中性粒細(xì)胞減少癥,上述結(jié)論也與既往研究結(jié)果相符[21]。本研究表明,PTV>733.28 mL及胸骨Dmean>2 213.5 cGy是乳腺癌患者術(shù)后輔助放療期間發(fā)生2級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;但單一指標(biāo)預(yù)測(cè)效能較低,聯(lián)合預(yù)測(cè)可將AUC提高至0.786。臨床工作中,乳腺癌術(shù)后輔助放療PTV由患者臨床特征決定,針對(duì)PTV>733.28 mL的乳腺癌患者,制作放療計(jì)劃時(shí)除了綜合考慮心肺受照劑量外,還需盡可能避讓胸骨,降低胸骨Dmean,以減少患者發(fā)生2級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少癥的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究存在一定不足之處,比如入組患者化療方案各異,化療期間預(yù)防性和治療性升白細(xì)胞藥物及用量各不相同,難以保證放療前骨髓情況的一致性,應(yīng)在后續(xù)研究中給予修正。本研究提示PTV>733.28 mL和胸骨Dmean>2 213.5 cGy是乳腺癌術(shù)后輔助放療過(guò)程中發(fā)生2級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,兩指標(biāo)聯(lián)合對(duì)放療中2級(jí)及以上中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值,可以為乳腺癌術(shù)后輔助放療患者的臨床治療決策提供參考。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過(guò)陜西省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)(文件號(hào)2022倫審第R014號(hào))。所有試驗(yàn)過(guò)程均遵照《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書(shū)。

作者聲明：金龍、馬少君參與了研究設(shè)計(jì);金龍、曹菲、張瀝與了論文的寫(xiě)作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文,且均聲明不存在利益沖突。