劉 莉，呂風(fēng)華

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,河南 衛(wèi)輝 453100)

《中國心血管健康與疾病報告2020概要》指出,我國心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)達3.30億[1],心血管疾病已成為城鄉(xiāng)居民總死亡的首要原因。胰島素抵抗(insulin resistance,IR)常與高血脂、肥胖、動脈粥樣硬化、凝血功能紊亂等常見心血管疾病的危險因素并存。心血管系統(tǒng)是胰島素作用的重要靶器官,IR可通過增加心肌耗氧量改變心臟代謝,進而引起舒縮功能障礙,激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),增加水鈉潴留,加速心室重構(gòu)并導(dǎo)致心功能不全和心肌病的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn),三酰甘油葡萄糖(triacylglycerol glucose,TyG)指數(shù)用來識別及評估IR具有較高的靈敏度和特異度[2]。有研究指出,TyG指數(shù)與心血管疾病相關(guān)的多種危險因素密切相關(guān),監(jiān)測其變化可能有助于早期識別心血管疾病高風(fēng)險個體[3]?；诖?本文就TyG指數(shù)與常見心血管疾病關(guān)系的最新研究進展進行綜述。

1 TyG指數(shù)與IR

當胰島素不能有效促進周圍組織攝取葡萄糖,或不能抑制肝臟葡萄糖輸出,這種打破動態(tài)平衡的代謝紊亂稱為IR。IR的確切機制目前尚不十分明確,可能與下列因素有關(guān):(1)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因改變:胰島素受體底物(insulin receptor substrate,IRS)是介導(dǎo)胰島素作用的關(guān)鍵蛋白,與胰島素信號傳導(dǎo)有關(guān)。動物實驗表明,雙基因敲除雜合體IR/IRS-1+/-小鼠在骨骼肌和肝臟中出現(xiàn)IR,IR/IRS-2+/-小鼠主要在肝臟中出現(xiàn)IR[4]。(2)炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng):許多細胞因子和炎癥介質(zhì),特別是腫瘤壞死因子-α、單核細胞趨化蛋白-1、C 反應(yīng)蛋白和白細胞介素等均可促進IR的發(fā)生。氧化應(yīng)激可激活絲氨酸-蘇氨酸激酶途徑,活化的激酶可使IRS蛋白磷酸化,導(dǎo)致IRS降解,還可通過干擾胰島素信號傳導(dǎo)來抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4轉(zhuǎn)位。(3)部分微RNA(microRNA,miRNA)的表達:研究發(fā)現(xiàn),脂肪細胞分泌的外泌體miR-27a通過抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ來抑制胰島素信號傳導(dǎo)從而誘導(dǎo)IR,這或許是治療肥胖患者IR的新靶點[5]。(4)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)的破壞導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,從而激活未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response,UPR),而UPR主要包括3條信號通路:蛋白激酶RNA樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase RNA-like ER kinase,PERK)、肌醇需要蛋白1(inositol-requiring protein 1,IRE1)、激活轉(zhuǎn)錄因子-6,UPR激活通過誘導(dǎo)炎癥、脂質(zhì)積累、胰島β細胞凋亡等導(dǎo)致IR的發(fā)生;阻礙IRE1α和PERK信號傳導(dǎo)有助于減弱IR[6-7]。有研究發(fā)現(xiàn),線粒體內(nèi)的質(zhì)量控制蛋白表達下調(diào)與IR發(fā)生有關(guān)[8]。線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜(mitochondria associated membranes,MAMs)是線粒體外膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜之間緊密接觸的特殊區(qū)域,參與線粒體DNA合成和分裂、鈣交換、脂質(zhì)合成、細胞凋亡以及炎癥小體的形成等過程,MAMs的失調(diào)可導(dǎo)致IR[9]。研究表明,IR參與了心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展,并對心血管疾病預(yù)后有較高的預(yù)測價值[10]。評估IR的方法有很多,高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)是評估IR的“金標準”,具有穩(wěn)態(tài)、定量、重復(fù)性好、精準等優(yōu)點,但由于其成本高,操作步驟繁瑣,不能在臨床廣泛應(yīng)用[11]。因此,學(xué)者們通過實踐研究出一些其他評估IR的簡易方法,如穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)、定量胰島素敏感性檢測指數(shù)、胰島素敏感指數(shù)等,其中HOMA-IR應(yīng)用最為廣泛,但此方法需要測定空腹胰島素水平,成本高,在基層醫(yī)院開展困難,且對胰島β細胞功能受損的患者診斷價值有限。而最新提出的TyG指數(shù)是根據(jù)空腹三酰甘油和葡萄糖水平計算得出的,其具體公式為:TyG指數(shù)=Ln[血清三酰甘油(mg·dL-1)×空腹血糖(mg·dL-1)/2]。 有研究報道,TYG指數(shù)對IR的識別能力高于HOMA-IR[12],且可重復(fù)性高,易獲取,費用低,目前作為評估IR的新型指標而被廣泛用于心血管疾病的研究。

2 TyG指數(shù)與常見心血管疾病的關(guān)系

2.1 TyG指數(shù)與動脈粥樣硬化

IR相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙、脂質(zhì)代謝異常及氧化應(yīng)激、炎癥等可促進動脈粥樣硬化的發(fā)展進程[13-15]。IR狀態(tài)下,磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受損,而絲裂原活化蛋白激酶通路相對完整,甚至在高胰島素血癥時被過度激活,后者通過平滑肌細胞增殖、炎癥、內(nèi)皮損傷等機制參與動脈粥樣硬化的形成[16]。動脈粥樣硬化是大多數(shù)心血管疾病的共同病因,亞臨床動脈粥樣硬化(subclinical atherosclerosis,SA)指已有動脈粥樣硬化的病變,但無明顯器官或組織受累表現(xiàn),有效識別該階段可盡早預(yù)防心血管事件的發(fā)生。有研究指出,TyG指數(shù)的高低與SA患病率有關(guān),且存在性別差異,調(diào)整傳統(tǒng)危險因素后,非糖尿病女性的高TyG指數(shù)與SA獨立相關(guān),而在糖尿病患者中未發(fā)現(xiàn)此相關(guān)性[17]。一項納入9個觀察性研究、共37 780例研究對象的meta分析也發(fā)現(xiàn),較高的TyG指數(shù)與SA相關(guān),并可作為SA的獨立預(yù)測因子[18]。BAYDAR等[19]以無冠狀動脈性心臟病(coronary heart disease,CHD)病史的非糖尿病人群為研究對象來探討TyG指數(shù)與功能性血管疾病之間的關(guān)系,該研究通過測量脈搏波速度(pulse wave velocity,PWV)來代表功能性血管疾病,結(jié)果發(fā)現(xiàn),無CHD病史的非糖尿病健康人群的TyG指數(shù)是亞臨床血管疾病的獨立危險因素。PARK等[20]研究表明,TyG指數(shù)與冠狀動脈疾病發(fā)生風(fēng)險增加有關(guān)(比值比=1.473,95%置信區(qū)間為1.026～2.166),且這種相關(guān)性在非鈣化和混合斑塊患者中更明顯(P<0.05)。以上研究均表明,TyG指數(shù)有助于識別動脈粥樣硬化的高風(fēng)險患者。

2.2 TyG指數(shù)與CHD

CHD是動脈粥樣硬化導(dǎo)致的器官病變的最常見類型,嚴重威脅人類健康,因此,早期識別并預(yù)防該疾病至關(guān)重要。有研究表明,TyG指數(shù)與男性<45歲、女性<55歲的早發(fā)CHD患者主要心血管不良事件風(fēng)險增加相關(guān)[21],提示TyG指數(shù)可預(yù)測CHD患者的預(yù)后。MAO等[22]在關(guān)于非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者的研究中指出,TyG指數(shù)與體質(zhì)量指數(shù)、血脂、尿酸、C反應(yīng)蛋白等主要心血管疾病危險因素相關(guān);按照TyG指數(shù)中位數(shù)將患者分為高TyG指數(shù)組和低TyG指數(shù)組,隨訪12個月后發(fā)現(xiàn),高TyG指數(shù)組患者的主要不良心血管事件(包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管血運重建、充血性心力衰竭和非致死性卒中的復(fù)合終點)的發(fā)生率顯著高于低TyG指數(shù)組;進一步行多變量回歸分析顯示,TyG指數(shù)是冠狀動脈病變嚴重程度的獨立預(yù)測因子,也是主要不良心血管事件的獨立預(yù)測因子。ZHAO等[23]研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn),在調(diào)整混雜危險因素后,高TyG指數(shù)是接受冠狀動脈介入治療的2型糖尿病和非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者主要終點事件(包括全因死亡、非致死性心肌梗死和血運重建的復(fù)合終點)的獨立風(fēng)險預(yù)測因子;并且在包括年齡、女性、吸煙、既往有心肌梗死病史等傳統(tǒng)危險因素在內(nèi)的基線風(fēng)險模型中加入TyG指數(shù)可進一步提高對主要終點事件的預(yù)測能力。ZHAO等[24]對1 510例接受冠狀動脈介入治療的非ST段抬高型急性冠脈綜合征且無糖尿病的患者隨訪4 a發(fā)現(xiàn),TyG指數(shù)是主要終點事件的風(fēng)險預(yù)測因子。另有研究發(fā)現(xiàn), TyG指數(shù)與急性ST段抬高型心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)術(shù)后1 a內(nèi)主要心腦血管不良事件風(fēng)險增加呈正相關(guān)[25]。TyG指數(shù)還與接受非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)患者的預(yù)后有關(guān),即使在調(diào)整混雜危險因素后,TyG指數(shù)增加仍是此類患者術(shù)后2 a發(fā)生不良心腦血管事件的預(yù)測指標[26]。還有研究報道,TyG指數(shù)升高與冠狀動脈非阻塞性心肌梗死患者不良結(jié)局事件獨立相關(guān)[27]。但上述研究均僅評估了1次TyG指數(shù),通過使用基線資料中的TyG指數(shù)來探討與CHD及其預(yù)后的關(guān)聯(lián),而未關(guān)注隨訪過程中其動態(tài)變化以及通過控制空腹血糖或三酰甘油是否可以改善臨床預(yù)后、減少心血管不良事件的發(fā)生,且目前相關(guān)研究多數(shù)為回顧性研究,未來需要在前瞻性研究中進一步驗證當前的發(fā)現(xiàn)。

2.3 TyG指數(shù)與心力衰竭

IR可引起心肌能量代謝紊亂,葡萄糖的利用受到抑制,脂肪酸成為唯一的能量來源,隨著IR程度的加重,心臟利用脂肪酸的能力下降,導(dǎo)致脂質(zhì)積累增加,引起心臟肥大和收縮功能障礙,可加重左心室重構(gòu),導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生[28]。XU等[29]對138 620例無心血管疾病患者進行了為期8.78 a(中位隨訪時間)的隨訪,結(jié)果發(fā)現(xiàn),共有1 602例患者發(fā)生了心力衰竭事件,在調(diào)整年齡、性別、高血壓等危險因素后,基線TyG指數(shù)與心力衰竭風(fēng)險顯著相關(guān);該研究還發(fā)現(xiàn),與TyG指數(shù)最低四分位組相比,TyG指數(shù)最高四分位組患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險增加24%,且TyG指數(shù)與心力衰竭發(fā)生風(fēng)險之間存在顯著的“J”形劑量-反應(yīng)關(guān)系(非線性P<0.001);當TyG指數(shù)超過8.55時,隨著TyG指數(shù)的增加,發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險迅速增加,這提示TyG指數(shù)可能有助于識別心力衰竭高危人群。但上述研究僅使用了基線TyG指數(shù),考慮到隨訪期間TyG指數(shù)的波動,為使研究結(jié)果更可靠,有學(xué)者將研究人群從基線TyG指數(shù)到發(fā)生心力衰竭結(jié)局事件或隨訪結(jié)束時所有可用的TyG指數(shù)的累積平均值作為長期TyG指數(shù),結(jié)果發(fā)現(xiàn),無論是基線TyG指數(shù)還是長期TyG指數(shù), 均存在 TyG指數(shù)越大,發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險越高,且與是否患有糖尿病無關(guān)[30]。既往研究中TyG指數(shù)與心力衰竭之間的因果關(guān)系尚不明確,最近的一項基于公共全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)庫的雙樣本孟德爾隨機化分析中得出了明確結(jié)論,即較高的TyG指數(shù)與發(fā)生心力衰竭風(fēng)險增加之間存在因果關(guān)系,是普通人群發(fā)生心力衰竭的獨立危險因素[31]。TyG指數(shù)不僅與心力衰竭發(fā)生風(fēng)險有關(guān),還與心力衰竭患者預(yù)后有關(guān)。 HUANG等[32]研究表明,TyG 指數(shù)升高與急性失代償性心力衰竭患者預(yù)后不良獨立相關(guān),該指標有助于此類患者的風(fēng)險分層。TyG指數(shù)還是心力衰竭患者心肌纖維化的新型生物標志物,心肌纖維化可以通過心血管磁共振的細胞外容積分數(shù)進行定量。有研究表明,TyG指數(shù)是影響心肌細胞外體積分數(shù)的重要因素[33]。

2.4 TyG指數(shù)與高血壓

IR可通過興奮交感神經(jīng),增加血管緊張素和醛固酮水平、水鈉滯留等引發(fā)機體炎癥,導(dǎo)致血壓升高。我國一項探討TyG指數(shù)與高血壓發(fā)病風(fēng)險之間關(guān)系的自然人群隊列研究指出,在調(diào)整混雜因素后,基線高TyG組人群高血壓的發(fā)病風(fēng)險高于基線正常TyG組;與TyG維持正常組相比,隨訪期間正常變高組和持續(xù)高值組人群的高血壓發(fā)病風(fēng)險增加均超過了50%,表明TyG是高血壓發(fā)病的獨立危險因素[34]。還有研究指出,TyG指數(shù)相較脂質(zhì)或血糖參數(shù)與高血壓具有更強相關(guān)性,進一步亞組分析顯示,體質(zhì)量指數(shù)≥24 kg·m-2、年齡≥65歲、估算腎小球濾過率<90 mL·min-1·1.73 m-2人群患高血壓的風(fēng)險更大[35],該研究結(jié)果有利于高血壓人群的分層管理。心臟是最常見的高血壓損害的靶器官,高血壓患者常發(fā)生心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變。在新診斷為原發(fā)性高血壓且無糖尿病和(或)心血管疾病患者中的研究發(fā)現(xiàn),TyG指數(shù)與左心室舒張功能指標及左心室質(zhì)量指數(shù)顯著相關(guān);多元逐步回歸分析結(jié)果表明,TyG指數(shù)是左心室質(zhì)量指數(shù)、左心房容積指數(shù)、e′速率的獨立影響因素[36]。因此,對于高TyG指數(shù)的原發(fā)性高血壓患者,完善心臟超聲檢查是必要的,或許可以及時發(fā)現(xiàn)心臟左心室舒張功能障礙及結(jié)構(gòu)改變,從而盡早采取治療措施。一項納入1999-2014年間共8 554例高血壓患者的大型回顧性隊列研究揭示了TyG指數(shù)與高血壓不良預(yù)后的關(guān)聯(lián),該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),在≥60歲人群中,全因死亡率與TyG指數(shù)呈非線性關(guān)聯(lián),拐點為TyG指數(shù)取9.45時;另外,只有當TyG指數(shù)大于9.52時,高血壓患者發(fā)生心血管死亡的風(fēng)險才會增加[37]。

2.5 TyG指數(shù)與心肌病、心律失常

IR、肥胖和高胰島素血癥可促進糖尿病性心肌病的發(fā)展,該病是發(fā)達國家發(fā)病率和病死率較高的疾病之一,針對IR或高胰島素血癥的治療靶點可能是預(yù)防糖尿病性心肌病發(fā)展的潛在治療策略。有研究指出,IR通過蛋白激酶B-橫紋肌優(yōu)先表達蛋白激酶-心肌肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶2a途徑損害鈣穩(wěn)態(tài),從而促進糖尿病性心肌病的發(fā)展[38]。橫紋肌優(yōu)先表達蛋白激酶作為胰島素信號通路組分的新成員,有望成為糖尿病性心肌病藥物研發(fā)的新分子靶標。有研究發(fā)現(xiàn),TyG指數(shù)是接受室間隔肌切除術(shù)的肥厚梗阻型心肌病患者術(shù)后心房顫動的獨立預(yù)測因子,受試者操作特征曲線下面積為0.723(P<0.001)[39]。 心動圖中較長的QT間期是心律失常事件和猝死的危險因素,有研究指出,我國男性鋼鐵工人校正后的心電圖QT間期和左心室質(zhì)量指數(shù)隨著TyG指數(shù)三分位數(shù)的增加而增加,在調(diào)整了年齡、吸煙、飲酒等傳統(tǒng)危險因素后,較高的 TyG 指數(shù)與校正后的QT間期延長獨立相關(guān)[40];但該研究未評估QT間期的變異性,且納入人群均為男性,盡管如此,此研究仍提示通過改善空腹血糖和三酰甘油水平可能對改善校正后的QT間期延長有益。

3 結(jié)論

IR是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的警示窗口,在當前心血管疾病高發(fā)的情況下,普及IR篩查具有重要意義。TyG指數(shù)作為評估IR的新型指標,對于早期發(fā)現(xiàn)心血管疾病及改善預(yù)后有重要臨床意義。但由于種族、性別、年齡等因素,目前尚無國際公認的TyG指數(shù)診斷IR的截斷值,這使得其臨床應(yīng)用價值有所受限。未來仍需要更深入的研究來明確TyG指數(shù)在不同心血管疾病中的作用及其與不同特征人群發(fā)生心血管不良事件的關(guān)系,以TyG指數(shù)作為治療靶點可否為心血管疾病患者帶來益處也需要進一步的驗證。