谷珍珍 ，周芮 ，吳嬌 ，徐曉華 ，吳煜

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029； 2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091

結(jié)直腸癌是全球第三大最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是惡性腫瘤死亡的第二大因素[1]，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。結(jié)直腸癌起病隱匿，診斷率低，約20%患者在首次診斷時(shí)即存在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，5年生存率僅10%～20%，約85%患者無(wú)法行根治手術(shù)[2]。早、中期結(jié)直腸癌患者約30%在術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[3]，其中約70%患者以肝臟轉(zhuǎn)移最為常見(jiàn)，發(fā)生肺臟轉(zhuǎn)移的概率為20%～30%，還有近10%患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移[4]。肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者療效差及預(yù)后不良和死亡的主要原因[5]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，在結(jié)直腸癌術(shù)后緩解期，手術(shù)創(chuàng)傷加之輔助放化療使人體元?dú)鈸p傷，氣血兩虧，“最虛之處，便是容邪之處”（《時(shí)病論》），遺留之癌毒潛伏隱匿，并漸進(jìn)積累消耗人體正氣，遷延蓄積最終外化為轉(zhuǎn)移瘤，與伏邪特性一致，此時(shí)應(yīng)注重未病先防，扶正透邪，從而預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，可從癌毒伏邪角度論治結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

1 伏邪定義

伏邪是一種病邪潛伏的病理狀態(tài)、病理物質(zhì)及疾病實(shí)質(zhì)等[6]。伏邪理論最早見(jiàn)于《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論篇》“冬傷于寒，春必溫病”，是伏氣學(xué)說(shuō)的理論基礎(chǔ)?！斗靶聲?shū)》云：“感六淫而不即病，過(guò)后方發(fā)者，總謂之曰伏邪……有已治愈，而未能除盡病根，遺邪內(nèi)伏，后又復(fù)發(fā)，亦謂之曰伏邪?！狈坝型飧兴拢嘤袃?nèi)傷所成。外感伏邪包括伏氣溫病、伏氣寒病和外感疫癘之氣。內(nèi)傷雜病伏邪種類(lèi)更為豐富，其中先天伏邪為源于父母的先天毒邪，潛匿于體，伺時(shí)而發(fā)；祛邪未盡之伏邪，指在疾病治療過(guò)程中，殘余邪氣隱匿人體，可導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。經(jīng)過(guò)歷代醫(yī)家的繼承與發(fā)展，從狹義的伏氣溫病理論延伸到各種內(nèi)傷雜病中，廣義伏邪指一切伏而未發(fā)的疾病，《中醫(yī)大辭典》將其定義為藏于體內(nèi)而不立即發(fā)病的病邪[7]，如飲食不節(jié)、痰濁、血瘀、內(nèi)毒、情志內(nèi)傷、氣滯、食積、六淫、腫瘤、結(jié)石及病原微生物等均可謂之伏邪?，F(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為，伏邪為一種病邪潛藏于人體未即刻發(fā)病的病理因素[8]，只要符合其致病特點(diǎn)，均屬于伏邪范疇。

2 結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與伏邪

2.1 病性特點(diǎn)

“伏邪”致病具有潛藏隱匿性、漸進(jìn)積累性、遷延難愈性、流動(dòng)走竄性等特性[9]。伏邪致病隱匿不顯，每逢正氣虧虛則遇感而發(fā)，具有潛藏隱匿的特性，而結(jié)直腸癌起病隱匿，病情重，發(fā)生發(fā)展需要經(jīng)過(guò)一個(gè)漫長(zhǎng)的潛伏過(guò)程，與伏邪的潛伏隱匿特性相似，隱匿性既是伏邪的基本特征，也是腫瘤緩解期的基本特征，從而易導(dǎo)致失治漏診[10]；伏邪具有積累損耗的特性，“邪氣如煙之漸熏，水之漸積”（《醫(yī)門(mén)棒喝》），逐步積累并消耗機(jī)體正氣，當(dāng)正氣難以抗邪，陰陽(yáng)失衡則伏邪外化而致病，結(jié)直腸癌病情遷延，瘀血、痰濁、癌毒等病理產(chǎn)物不斷蓄積膠結(jié)，損傷正氣，在新的外感內(nèi)傷因素下，使正氣更虛，積累至一定程度外化發(fā)為轉(zhuǎn)移瘤，其時(shí)間累積性與伏邪特性一致；癌毒為內(nèi)生伏毒，具有伏而不覺(jué)、發(fā)時(shí)始顯的特征，其性猛烈，遷延難愈[11]，惡性腫瘤易復(fù)發(fā)與伏邪之遷延反復(fù)吻合，纏綿難愈；伏邪多于正氣薄弱處發(fā)病，隨著體內(nèi)正氣分布的變化，伏邪傳舍的部位也在變化，具有流動(dòng)走竄性，而癌毒發(fā)于結(jié)直腸，循血絡(luò)傳舍，易走竄留滯于肝、肺、骨。

2.2 發(fā)病原因

臨床伏邪發(fā)病的原因與以下因素有關(guān)：①正虛邪實(shí)，正不勝邪，邪氣彌漫，宿疾發(fā)作。②新感邪氣可誘發(fā)導(dǎo)致伏邪，因此可分為內(nèi)因和外因，外因通過(guò)內(nèi)生邪毒而致病，癌毒作為內(nèi)傷伏邪的一種，其反復(fù)發(fā)病的原因在于經(jīng)治后余邪未凈，潛伏體內(nèi)，感誘因而發(fā)[12]。

正虛為結(jié)直腸癌發(fā)病的內(nèi)因，伏毒為其發(fā)病及轉(zhuǎn)移的重要條件。腸癌的復(fù)發(fā)與正虛關(guān)系密切，現(xiàn)代研究表明，營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)引起細(xì)胞端粒變短從而導(dǎo)致細(xì)胞癌變[13]，這表明腫瘤與正虛關(guān)系緊密。結(jié)直腸癌患者經(jīng)手術(shù)、放化療后，癌毒大勢(shì)已去，余毒伏藏，成為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之前提。腫瘤可長(zhǎng)期處于低活性的潛伏狀態(tài)，在特定情況下突然快速活躍，其復(fù)發(fā)常見(jiàn)的誘因?yàn)閯趶?fù)、食復(fù)、自復(fù)[14]。勞復(fù)，勞逸失調(diào)，過(guò)度勞倦，虛損內(nèi)傷，則正氣虛損更甚。食復(fù)，飲食失宜，過(guò)食肥甘厚味則妨礙脾胃運(yùn)化，痰濕聚于腸中，日久釀毒成瘀?，F(xiàn)代研究表明，高脂肪飲食可改變腸道菌群的組成，還可通過(guò)干擾膽汁酸平衡觸發(fā)激素信號(hào)，從而刺激癌細(xì)胞生長(zhǎng)致癌癥形成[15-16]。自復(fù)即伏邪未盡，而后無(wú)故復(fù)發(fā)，如結(jié)直腸癌術(shù)后雖影像學(xué)檢查及檢驗(yàn)指標(biāo)無(wú)異常，因未完全切除而殘留微小病灶，常易形成復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

2.3 發(fā)病機(jī)制

結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的機(jī)制目前尚不明確，其中以腫瘤微環(huán)境、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、腫瘤干細(xì)胞及休眠腫瘤細(xì)胞最有意義。腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移起到了促進(jìn)作用[17-19]，是腫瘤生存和逃避免疫系統(tǒng)識(shí)別的場(chǎng)所。在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中尤其是血道和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑，循環(huán)腫瘤細(xì)胞起著關(guān)鍵作用，在微環(huán)境調(diào)控下可重獲上皮細(xì)胞特征并形成新的轉(zhuǎn)移灶。其高轉(zhuǎn)移性與內(nèi)部癌細(xì)胞的表型變化及細(xì)胞外基質(zhì)成分密切相關(guān)[20]。腫瘤干細(xì)胞為腫瘤內(nèi)具有自我更新能力的細(xì)胞（群），可快速增殖分化為腫瘤細(xì)胞，能促進(jìn)結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[21]。腫瘤休眠理論認(rèn)為，在原發(fā)癌癥被診斷時(shí)，微轉(zhuǎn)移病變就已存在且難以檢測(cè)，這些休眠腫瘤細(xì)胞可長(zhǎng)期處于穩(wěn)定狀態(tài)，直至存在合適的土壤便開(kāi)始增殖分化[22]，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。以上提示復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的兩大因素：一是微轉(zhuǎn)移灶長(zhǎng)期存在（循環(huán)腫瘤細(xì)胞、腫瘤干細(xì)胞及休眠腫瘤細(xì)胞），即余毒未盡；二是腫瘤賴(lài)以生存的微環(huán)境，即機(jī)體陰陽(yáng)失衡的病理狀態(tài)持續(xù)存在，為癌毒伏邪理論提供了依據(jù)。

結(jié)直腸癌屬中醫(yī)學(xué)“腸覃”“積聚”“臟毒”“鎖肛痔”等范疇，《靈樞·百病始生》便有惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的記載，即“傳舍”，結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移亦屬于該范疇。周仲瑛教授提出“伏毒論”，認(rèn)為惡性腫瘤符合伏毒特征，各種致病毒邪藏匿于人體，難以察覺(jué)，病情遷延難愈[23]。結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的基本病機(jī)為正虛邪實(shí)，患者經(jīng)手術(shù)、放化療后，整體機(jī)能下降，且實(shí)體腫瘤切除后常遺留微小病灶，成為日后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之余毒，其具有隱匿多變、損正難消、易于流注的特性[24]。痰濁、瘀毒流注，致脾腎虧虛，正虛邪戀，為癌毒轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散提供了適宜條件，即形成了腫瘤生存和轉(zhuǎn)移的微環(huán)境。癌毒即循環(huán)腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤細(xì)胞和腫瘤干細(xì)胞以伏邪形式藏于體內(nèi)，不斷累積，暗耗陰陽(yáng)氣血津液，正更難復(fù)，若正氣持續(xù)虛損，加之外界環(huán)境作用，則可隨血絡(luò)運(yùn)行流竄轉(zhuǎn)移，流注臟腑、經(jīng)絡(luò)等至虛之處，難以根除。

3 結(jié)直腸癌易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)

3.1 癌毒之伏邪最易停肝

從解剖學(xué)角度講，結(jié)直腸癌易侵犯靜脈，而肝臟是結(jié)直腸癌靜脈回流的首站，是癌細(xì)胞最易定植的臟器[25]?，F(xiàn)代研究表明，隨著腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，原位腫瘤可經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入靶器官，提前改造轉(zhuǎn)移微環(huán)境[26]。結(jié)直腸癌中的特定菌群如大腸桿菌會(huì)破壞腸道血管屏障，菌群通過(guò)肝腸循環(huán)定殖于肝臟，誘導(dǎo)肝臟形成轉(zhuǎn)移前微環(huán)境[27]。而肝臟本身的間質(zhì)細(xì)胞、星形細(xì)胞及實(shí)質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)促進(jìn)腫瘤新生血管形成、癌細(xì)胞黏附和遷移及參與轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成等方式促進(jìn)肝臟轉(zhuǎn)移灶的形成。此外，肝脂肪變性為轉(zhuǎn)移提供了病理基礎(chǔ)，與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高相關(guān)[28]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，癌毒內(nèi)蘊(yùn)，伺機(jī)而發(fā)，肝為多血少氣之經(jīng)，以陰血為本，邪氣潛藏的部位深且氣血行緩慢，以致邪氣易于潛伏；脂肪肝為血?dú)獠缓?、痰濁瘀血累積而成[29]，則邪氣更易與其搏結(jié)，稽留不去，以“伏邪”形式藏于肝內(nèi)?！岸咀?xún)?nèi)生，深伏血道，內(nèi)藏臟腑，流注全身，伺機(jī)為患，正盛則伏而不發(fā)，正虛則出”[30]，結(jié)直腸癌患者術(shù)后體弱正虛、陰陽(yáng)失衡及肝的生理病理特點(diǎn)為癌毒伏邪提供生長(zhǎng)基礎(chǔ)，與腫瘤微環(huán)境的概念不謀而合。

3.2 結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移

結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移與機(jī)體的解剖結(jié)構(gòu)及肺臟微環(huán)境相關(guān)。原發(fā)腫瘤細(xì)胞黏附力減弱使其易從母瘤中分離脫落，侵入椎旁靜脈，經(jīng)體循環(huán)至右心、肺動(dòng)脈，最終可在肺細(xì)動(dòng)脈處形成癌栓，癌栓內(nèi)只有少量細(xì)胞可繼續(xù)生長(zhǎng)發(fā)育，在適當(dāng)條件下形成轉(zhuǎn)移灶[31]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺與大腸相表里，經(jīng)脈絡(luò)屬為大腸癌毒流散提供了通道，同時(shí)，兩者間的氣血聯(lián)系使癌毒易傳舍于肺，與血行轉(zhuǎn)移理論一致。肺朝百脈，為血流豐富之所，可為癌毒伏邪提供適宜的環(huán)境，一旦肺氣不足或痰濁、瘀血阻滯，則癌毒伺機(jī)轉(zhuǎn)移。

3.3 結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移

結(jié)直腸癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率較低，且常與肝、肺轉(zhuǎn)移同步發(fā)生。結(jié)直腸腫瘤主要通過(guò)靜脈血液轉(zhuǎn)移至脊柱和骨盆。研究表明，腫瘤細(xì)胞在腫瘤形成早期即可到達(dá)骨組織并定植，骨的微環(huán)境變化有助于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲，經(jīng)長(zhǎng)期休眠后少數(shù)細(xì)胞可發(fā)展為轉(zhuǎn)移瘤[32]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎與骨關(guān)系密切，腎主骨生髓，腎精充則骨髓盈。結(jié)直腸癌患者疾病后期多腎陰陽(yáng)俱虛，且腎精虧虛易致肝血不足，骨失所養(yǎng)，加之痰瘀互結(jié)，伏毒易乘虛而入，流竄至骨，發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。

4 從伏邪論治

有諸內(nèi)必形諸外，癌毒作為伏邪的一種，其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之前必有先兆，醫(yī)者應(yīng)見(jiàn)微知著，司外揣內(nèi)，知其變數(shù)，在搜集四診資料過(guò)程中找出伏邪的跡象，早期診斷，截?cái)鄰?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的過(guò)程。結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的基本病機(jī)為正虛邪實(shí)，伏毒伺機(jī)而發(fā)，故以補(bǔ)虛扶正為先，使氣血得復(fù)，從而攻余邪外出；癌毒發(fā)病具有陽(yáng)邪之暴虐，伏而為毒具有陰邪之隱匿[33]，故應(yīng)調(diào)整臟腑陰陽(yáng)。其次，可采用輕宣透邪、升降氣機(jī)、通腑瀉實(shí)、通利經(jīng)絡(luò)等治法，因勢(shì)利導(dǎo)，予邪氣以出路。同時(shí)可結(jié)合患者情況，適當(dāng)佐以化痰散結(jié)、祛瘀解毒之品。

4.1 補(bǔ)虛扶正，調(diào)整臟腑陰陽(yáng)

《醫(yī)宗必讀》云：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之?！闭摓榘┒痉氐那疤?，結(jié)直腸癌術(shù)后應(yīng)注意改善腫瘤微環(huán)境，即從整體出發(fā)調(diào)整機(jī)體陰陽(yáng)，補(bǔ)其不足，損其有余，以改善腫瘤形成的土壤，恢復(fù)機(jī)體自身的免疫調(diào)節(jié)。調(diào)整臟腑陰陽(yáng)重在脾腎。脾居中焦為樞，為后天之本，脾虛機(jī)體抗邪無(wú)力；腎藏精補(bǔ)真陰，腎虛則先天之精虧損，易生他病，同時(shí)腎陽(yáng)之虛得補(bǔ)，則其他臟腑得以溫煦。兩者為五臟陰陽(yáng)水火之根本也。陽(yáng)化氣，陰生血，氣血調(diào)則陰陽(yáng)復(fù)，因此治療應(yīng)培補(bǔ)先后天之本，以補(bǔ)代攻，《張氏醫(yī)通·積聚》有“善治者，當(dāng)先補(bǔ)虛，使氣血壯，積自消也”。治療可予黨參、黃芪、白術(shù)、茯苓、干姜、淫羊藿、巴戟天、杜仲、肉蓯蓉、補(bǔ)骨脂、菟絲子等以溫陽(yáng)補(bǔ)腎、健脾益氣、托邪外出。結(jié)直腸癌易轉(zhuǎn)移至肝，因此術(shù)后可予柴胡疏肝散理氣疏肝，四物湯補(bǔ)肝血，陰陽(yáng)并調(diào)從而先安未受邪之肝。針對(duì)骨轉(zhuǎn)移，可用補(bǔ)骨脂、附子、蛇床子等溫腎壯骨之品，研究表明，此類(lèi)藥可抑制骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和強(qiáng)度，防止骨病變[34]。

4.2 因勢(shì)利導(dǎo)，透邪外出

針對(duì)伏毒特點(diǎn)，對(duì)于腫瘤深藏之伏邪可因勢(shì)利導(dǎo)，采用輕宣透邪、升降氣機(jī)、通腑瀉實(shí)、通利經(jīng)絡(luò)等治法[35]，使邪有出路，以免傷及正氣。風(fēng)藥具有抗腫瘤的作用，如柴胡、葛根、防風(fēng)、淡豆豉、升麻、荊芥、牛蒡子、蔓荊子、天麻、威靈仙、桑寄生等，可輕宣透邪；邪氣久伏，氣血留滯，氣機(jī)升降得宜則氣血通暢，如柴胡可疏肝氣，木香、瓜蔞、大黃行氣通腑消積，車(chē)前子、滑石、瞿麥、澤瀉使邪從小便而解，從而暢通氣機(jī)，補(bǔ)中寓消；深伏之血瘀、痰濕、癌毒侵犯經(jīng)絡(luò)，循經(jīng)流注，可用蟲(chóng)類(lèi)藥物通絡(luò)、化瘀散結(jié)，如蜈蚣、僵蠶、蜂房、土鱉蟲(chóng)、蟾皮、三棱、莪術(shù)等，藤類(lèi)藥如雞血藤、忍冬藤可通經(jīng)，使邪循經(jīng)而出。

4.3 佐以化痰散結(jié)、祛瘀解毒

本病正虛為本，伏毒漸進(jìn)，隱匿間終致轉(zhuǎn)移，故癌毒伏藏為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的根本[36]。因此在補(bǔ)虛基礎(chǔ)上，應(yīng)兼顧化痰祛瘀解毒之品，予浙貝母、膽南星、半夏、葶藶子、厚樸、瞿麥、薏苡仁、茯苓、瓜蔞等祛痰除濕散結(jié)。研究表明，痰濁與黏附分子性質(zhì)相似，化痰類(lèi)中藥可降低癌細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)從而抑制腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移[37]。此外，祛痰散結(jié)法可正向調(diào)節(jié)血清腫瘤標(biāo)志物水平，改善結(jié)直腸癌術(shù)后患者的免疫功能[38]。同時(shí)可予川芎、姜黃、當(dāng)歸、赤芍、桃仁活血化瘀，蒲公英、菊花清熱解毒，加用龍葵、白花蛇舌草、半枝蓮、土茯苓、山慈菇、連翹解毒散結(jié)消腫，以防癌毒復(fù)發(fā)，伏積消則氣血暢。研究表明，龍葵中的α-龍葵堿可抑制結(jié)直腸癌增殖，并可通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，還能通過(guò)下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）2、MMP9表達(dá)和活性，抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移、侵襲和黏附，在結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療中具有重要作用[39]。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著對(duì)結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移研究的不斷深入，中醫(yī)對(duì)其發(fā)病機(jī)制有進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，腫瘤微環(huán)境、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、腫瘤干細(xì)胞及休眠腫瘤細(xì)胞的病機(jī)與正虛邪實(shí)、伏毒伺機(jī)而發(fā)的病機(jī)相互闡釋?zhuān)怪嗅t(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)得以豐富。因此治療以補(bǔ)虛扶正為本，根據(jù)伏毒特點(diǎn)采取因勢(shì)利導(dǎo)、透邪外出之法，適當(dāng)佐以化痰散結(jié)、祛瘀解毒之品，從而改善腫瘤微環(huán)境，抑制微轉(zhuǎn)移灶的增殖分化，可為臨床提供理論參考。