張崎 戴維 魏星 向潤 顧航 胡佩宏 劉明心 陳嵬 龔懷君 梁勇 張世超 彭維興 石丘玲 李強 余南彬

肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一[1]。隨著低劑量計算機斷層掃描（computed tomography, CT）在健康篩查中的運用，早期肺癌患者的檢出率逐漸提高[2]。手術(shù)是早期肺癌的重要治療手段，但患者在術(shù)后存在較多的癥狀[3]。隨著快速康復(fù)理念的發(fā)展[4]，手術(shù)時間、術(shù)后住院時間、出血量、圍手術(shù)期并發(fā)癥、生存時間等傳統(tǒng)臨床指標存在一定的局限性，其未能反映患者的癥狀功能及生活質(zhì)量，而患者報告結(jié)局（patient-reported outcomes, PROs）能很好地彌補這一缺失[5]，PROs是指直接來自于患者，未經(jīng)他人解釋的反映其自身健康相關(guān)的生活質(zhì)量、癥狀負擔和功能狀態(tài)的測量報告。有研究[6-8]表明，胸腔鏡較傳統(tǒng)開胸術(shù)后患者的生活質(zhì)量更好，但傳統(tǒng)胸腔鏡手術(shù)通常在多操作孔下進行，隨著肺癌外科技術(shù)的發(fā)展，微創(chuàng)入路方式逐步由多孔轉(zhuǎn)向為單孔胸腔鏡。既往的研究表明，單孔比多孔在出血量、手術(shù)時間方面具有一定的優(yōu)勢[9,10]，單孔胸腔鏡手術(shù)有望成為肺癌外科標準術(shù)式之一[11]。但單孔胸腔鏡和多孔胸腔鏡肺癌患者術(shù)后生活質(zhì)量的相關(guān)研究有限，而患者術(shù)后生活質(zhì)量有必要得到關(guān)注[12]。

肺癌患者術(shù)后生活質(zhì)量的測量需要特定的工具。既往肺癌PROs測量工具并不是針對肺癌手術(shù)患者的特異性工具[13-15]。歐洲癌癥研究與治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC）近期將肺癌生活質(zhì)量量表13（Quality of Life Questionnaire-Lung Cancer 13, QLQ-LC13）更新為肺癌生活質(zhì)量量表29（QLQ-LC29），新量表首次增加了評估肺癌患者手術(shù)相關(guān)癥狀的特異性條目。新量表仍需與癌癥患者生活質(zhì)量核心量表（Quality of Life core 30, QLQ-C30）共同使用，其中5條是專用于肺癌手術(shù)患者癥狀評估的特異性條目[16,17]。有研究[17]發(fā)現(xiàn)該量表在國外肺癌患者中具有良好的心理測量學屬性，我們團隊完成了QLQ-LC29的漢化工作[18]和信效度檢驗工作[19]。然而，目前在國內(nèi)尚缺乏應(yīng)用QLQ-LC29比較單孔和多孔胸腔鏡肺癌術(shù)后的研究。本研究主要旨在應(yīng)用QLQ-LC29這一新型肺癌特異性生活質(zhì)量測量工具，比較單孔和多孔胸腔鏡肺葉切除術(shù)后3個月患者的生活質(zhì)量。

表1 患者臨床特征Tab 1 Demographic and clinical characteristics of the patients

表2 所有患者術(shù)前和術(shù)后生活質(zhì)量Tab 2 Quality of life of all the patients

1 資料與方法

1.1 患者資料 基于一項在四川省腫瘤醫(yī)院進行的前瞻性、觀察性縱向隊列研究（CN-PRO-Lung 4）的數(shù)據(jù)進行回顧性分析。圖1為患者的篩選過程。具體納入標準為：（1）年齡≥18歲；（2）行胸腔鏡肺葉切除術(shù)；（3）無其他惡性腫瘤史。排除標準為：（1）術(shù)前新輔助治療；（2）術(shù)后行后續(xù)治療；（3）接受二次手術(shù)；（4）術(shù)后病理診斷不是非小細胞肺癌；（5）術(shù)前和術(shù)后3個月PROs資料收集不完整。將所納入的患者分為單孔組和多孔組，其中多孔組包括兩孔、三孔及四孔胸腔鏡。收集患者的一般資料、手術(shù)資料、病理資料和并發(fā)癥等臨床資料，收集術(shù)前及術(shù)后3個月的PROs數(shù)據(jù)。

圖1 患者篩選過程Fig 1 Flow diagram of patient selection. VATS: video-assisted thoracic surgery; M-VATS: multiportal VATS; U-VATS: uniportal VATS.

1.2 手術(shù)方式及術(shù)后管理 患者均在全身麻醉、雙腔氣管插管、側(cè)臥位、單肺通氣的條件下手術(shù)。單孔胸腔鏡組手術(shù)僅有1個位于患側(cè)第4或5肋間腋前線與腋中線之間的切口，長度為3-5 cm[13]。置入切口保護套，使用30°腔鏡與腔鏡下直線切割吻合器完成肺葉切除術(shù)及淋巴結(jié)清掃術(shù)，手術(shù)完成后于切口邊緣留置胸腔閉式引流管。對于多孔組則有2-4個直徑在0.5-4 cm之間的切口，30°腔鏡從操作孔以外的切口輔助操作完成肺葉切除術(shù)及淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)畢留置胸腔閉式引流管。

術(shù)后按胸外科常規(guī)護理，鼓勵患者咳嗽排痰并早期下床活動，術(shù)后復(fù)查胸片提示肺復(fù)張良好、引流管無漏氣、無乳糜胸、無出血且引流量≤200 mL/d時拔除引流管。

1.3 生活質(zhì)量測量工具及測量時間點 患者生活質(zhì)量的評估使用QLQ-C30和QLQ-LC29（信效度檢驗結(jié)果示：量表的克朗巴赫系數(shù)均＞0.7，擬合指數(shù)＞0.85）作為測量工具。QLQLC29共29個條目，包括咳嗽、氣短、治療副反應(yīng)、害怕疾病進展和手術(shù)相關(guān)癥狀等5個多條目癥狀，咯血、胸痛、肩手痛、體重下降和身體其他部位疼痛等5個單條目癥狀。每個條目的評分為1-4分，分別代表“沒有”“有點”“相當”“非常”四個等級。多條目的得分計算方法為各條目數(shù)評分之和除以條目數(shù)即得到粗得分，最終按線性轉(zhuǎn)換規(guī)則轉(zhuǎn)換為0-100分即為最終得分。最終得分越高表示該癥狀越嚴重。PROs數(shù)據(jù)采集時間節(jié)點為術(shù)前及術(shù)后3個月，數(shù)據(jù)采集方式主要通過電子版問卷進行，紙質(zhì)版問卷和電話隨訪作為補充。

1.4 結(jié)局指標 本研究主要結(jié)局指標是患者術(shù)后3個月的癥狀、功能及生活質(zhì)量。次要結(jié)局指標是傳統(tǒng)臨床結(jié)局，包括手術(shù)時間、出血量、住院時間、術(shù)后住院時間和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率（術(shù)后3個月）。并發(fā)癥的收集采用的是Clavien-Dindo并發(fā)癥分級系統(tǒng)，測量2級及以上的并發(fā)癥發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計分析 對部分條目回答缺失的患者進行了得分項調(diào)整，剔除了15項及以上條目缺失的患者[16]。計量資料用均數(shù)±標準差（Mean±SD）或中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示，分類變量用例數(shù)及百分比表示。采用t檢驗、Mann-Whitney U檢驗、卡方檢驗和Wilcoxon配對檢驗進行統(tǒng)計分析。將基線資料中放置引流管數(shù)量納入回歸模型中對生活質(zhì)量結(jié)局指標進行校正，比較兩組患者術(shù)后3個月的生活質(zhì)量。使用SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，P＜0.05被認為差異有統(tǒng)計學意義。

1.6 倫理審查 本研究已通過四川省腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準，審批號：SCCHEC-02-2020-066。本研究在中國臨床試驗注冊中心的注冊號：ChiCTR2000041514。

2 結(jié)果

2.1 患者一般特征 表1為患者人口統(tǒng)計學特征。CN-PROLung 4共納入了609例肺切除術(shù)患者，本研究排除了479例不符合納入標準的患者，共有130例患者被納入分析。其中單孔組41例，多孔組89例，兩組患者平均年齡（57.1±9.5）歲。兩組患者在基線資料中放置引流管數(shù)量存在統(tǒng)計學差異（P＜0.001）。兩組患者在年齡、體質(zhì)指數(shù)、性別、民族、受教育程度、美國東部合作腫瘤小組評分（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）、美國麻醉醫(yī)師學會分級（American Society of Anesthesiologists, ASA）、查爾森合并癥指數(shù)（Charlson Comorbidity Index, CCI）、肺功能、吸煙史、術(shù)后病理類型及病理分期等方面差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。

2.2 PROs指標 表2為全部患者術(shù)前與術(shù)后3個月生活質(zhì)量的比較。在術(shù)后3個月時，患者的生活質(zhì)量有不同程度的下降，主要表現(xiàn)為咳嗽（P=0.003）、氣短（P＜0.001）、害怕疾病進展（P＜0.001）、咳血（P＜0.001）、胸痛（P=0.002）和體重下降（P=0.020）較術(shù)前嚴重。

表3為兩組患者術(shù)前及術(shù)后3個月生活質(zhì)量的比較。在術(shù)前基線資料中，兩組患者的咳嗽、氣短、治療副反應(yīng)、咳血、胸痛、肩手痛及體重下降無統(tǒng)計學差異（P均＞0.05），害怕疾病進展（P=0.007）和其他部位疼痛（P=0.022）有差異。在術(shù)后3個月時，兩組的咳嗽、氣短、治療副反應(yīng)、害怕疾病進展、手術(shù)相關(guān)癥狀、咯血、胸痛、肩手痛、其他部位疼痛和體重下降無統(tǒng)計學差異（P均＞0.05），兩組患者的軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能、總健康狀況、乏力、惡心與嘔吐、疼痛、氣短、失眠、食欲喪失、便秘、腹瀉和經(jīng)濟困難無統(tǒng)計學差異（P均＞0.05）。

表3 單孔組與多孔組患者生活質(zhì)量比較Tab 3 Quality of life between U-VATS and M-VATS

表4為兩組內(nèi)術(shù)前與術(shù)后3個月生活質(zhì)量比較。單孔組內(nèi)術(shù)后3個月患者的咳嗽（P=0.038）、氣短（P＜0.001）和咯血（P＜0.001）較術(shù)前嚴重。多孔組內(nèi)術(shù)后3個月患者的咳嗽（P=0.042）、氣短（P＜0.001）、害怕疾病進展（P＜0.001）、咯血（P＜0.001）和胸痛（P=0.007）較術(shù)前嚴重。

表4 兩組患者組內(nèi)術(shù)前與術(shù)后3個月的生活質(zhì)量Tab 4 Quality of life between preoperative and 3 months postoperative

2.3 傳統(tǒng)結(jié)局指標 表5為傳統(tǒng)結(jié)局指標的比較。兩組患者住院時間、出血量及淋巴結(jié)清掃方式等差異無統(tǒng)計學意義。多孔組在手術(shù)時間（120.0 minvs85.0 min,P=0.001）、術(shù)后住院時間（6.0 dvs4.0 d,P=0.020）較單孔組更長，多孔組術(shù)后早期嚴重并發(fā)癥（39.0%vs10.1%,P=0.011）較單孔組更多。

表5 傳統(tǒng)臨床結(jié)局Tab 5 Traditional clinical outcomes

3 討論

2011年Gonzalez等[20]首次報道了單孔胸腔鏡肺葉切除術(shù)。近年來，單孔胸腔鏡手術(shù)方式胸外科領(lǐng)域的應(yīng)用逐漸成熟，有研究[21]發(fā)現(xiàn)單孔與多孔胸腔鏡肺葉切除術(shù)具有相似的傳統(tǒng)結(jié)局，但有研究[22]報道肺葉切除術(shù)后早期單孔胸腔鏡具有更好的生活質(zhì)量。與以往的研究[23]類似，我們觀察到所有患者術(shù)后3個月的生活質(zhì)量較術(shù)前有不同程度的下降，部分癥狀在術(shù)后3個月時并未恢復(fù)到術(shù)前水平。有研究[24]發(fā)現(xiàn)患者術(shù)后疼痛、咳嗽和氣短等癥狀長時間持續(xù)存在，部分癥狀甚至會持續(xù)超過1年。這提示無論是單孔胸腔鏡還是多孔胸腔鏡肺葉切除術(shù)可能會對患者的生活質(zhì)量造成一定的影響，即使經(jīng)過3個月，患者的生活質(zhì)量仍未恢復(fù)到術(shù)前的狀態(tài)。

在本研究基線資料中單因素分析結(jié)果顯示，接受多孔胸腔鏡手術(shù)方式的患者與接受單孔胸腔鏡手術(shù)方式的患者相比，前者更傾向放置2根引流管。然而引流管的數(shù)量可能會影響患者的生活質(zhì)量，因此，本研究將這一潛在的混雜因素納入回歸模型中對研究結(jié)局進行了校正。與以往的研究[25]相似，我們發(fā)現(xiàn)單孔組患者在術(shù)后3個月的生活質(zhì)量并不優(yōu)于多孔組。但我們團隊既往研究結(jié)果[13]發(fā)現(xiàn)，單孔組肺葉切除術(shù)后早期患者的重度癥狀比例較多孔組更少，功能更好。我們推測原因可能是：（1）不同測量工具的敏感性和特異性有差別，不同的量表所得到結(jié)果可能會有差異；（2）兩組患者在術(shù)后3個月的癥狀和功能狀態(tài)的差異逐漸恢復(fù)；（3）測量結(jié)局指標不同，我們團隊在既往研究中比較單孔及多孔術(shù)后早期的生活質(zhì)量采用的是重度癥狀的比例，本研究比較的是患者癥狀的平均分。本研究發(fā)現(xiàn)QLQ-LC29對于手術(shù)癥狀的評估在術(shù)后3個月時具有相似的結(jié)果。這與我們以往的認知不同，隨著切口數(shù)量的增加，理論上我們會認為手術(shù)部位的疼痛和傷疤疼痛等癥狀在多孔組的患者中應(yīng)更為嚴重。我們推測可能是因為QLQLC29條目僅含有4個等級，量表等級越多，敏感性越強[26]。此外，QLQ-LC29手術(shù)相關(guān)癥狀維度由5個條目組成，例如，量表中“您有手術(shù)部位疼痛嗎？”這一條目的差異可能會被其他4個條目所抵消。QLQ-LC29能否用于評估肺癌外科患者的長期生活質(zhì)量仍需高質(zhì)量循證證據(jù)支持。

在傳統(tǒng)結(jié)局指標中，單孔胸腔鏡和多孔胸腔鏡肺葉切除術(shù)均能達到根治的效果，兩種手術(shù)方式均是有效、安全的。與以往的研究[9]相同，本研究顯示單孔組在手術(shù)時間、出血量、住院時間、術(shù)后住院時間和術(shù)后并發(fā)癥分級方面優(yōu)于多孔組。多孔組術(shù)后嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率較高，我們推測原因可能是：（1）多孔組放置引流管更多，在術(shù)后早期造成患者的咳嗽和術(shù)后活動較差，從而增加肺部感染等并發(fā)癥的發(fā)生率；（2）多孔組切口數(shù)量更多，切口數(shù)量增多可能提高切口愈合差、切口裂開和切口感染等并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究中單孔組手術(shù)時間比多孔組更短，可能的原因為：（1）多孔組清掃的淋巴結(jié)更多，需要花費更多的時間；（2）多孔組需要更多的時間用于切開、縫合額外的輔助操作切口。有研究[27]表明，手術(shù)時間的延長與術(shù)后并發(fā)癥的概率增加有關(guān)，手術(shù)時間的減少可能會避免發(fā)生肺部感染、術(shù)后心律失常和持續(xù)性漏氣等影響患者生活質(zhì)量的嚴重并發(fā)癥。此外，不同的主刀醫(yī)師也可能是造成兩組并發(fā)癥具有差異的原因。單孔胸腔鏡可能更有利于患者早期的癥狀及功能狀態(tài)的恢復(fù)。

淋巴結(jié)清掃方式是患者預(yù)后的主要評價指標[28]，本研究中兩組淋巴結(jié)清掃個數(shù)及清掃站數(shù)均無統(tǒng)計學差異，可能原因有以下幾點：（1）單孔胸腔鏡手術(shù)能夠提供一種類似開放視角的方式，主刀醫(yī)師對手術(shù)操作直接進行判斷，提高了手術(shù)操作的準確度；（2）本研究入組的患者時間段集中在2021年，此時四川省腫瘤醫(yī)院胸外科已常規(guī)開展單孔手術(shù)操作技術(shù)，主刀醫(yī)師已經(jīng)完成單孔操作的學習曲線。盡管單孔胸腔鏡與多孔胸腔鏡同樣可達到肺癌根治術(shù)的淋巴結(jié)清掃要求，但仍需通過長期的隨訪來觀察患者的預(yù)后。

本研究的主要局限性在于：（1）本研究為單中心研究，且樣本量偏少，未來需要擴大研究中心和樣本量，以驗證結(jié)果的準確性；（2）本研究術(shù)后僅進行了單次PROs評估，可能并不能完全反映兩組之間的生活質(zhì)量差異和趨勢；（3）本研究未能反映術(shù)中胸腔黏連狀況及門釘淋巴結(jié)的處理方式；（4）本研究為觀察性研究，存在固有混雜和偏倚，研究結(jié)論尚需隨機對照研究來證明。

綜上所述，本研究采用QLQ-LC29量表進行肺癌術(shù)后生活質(zhì)量的測量，研究發(fā)現(xiàn)單孔胸腔鏡肺葉切除術(shù)后3個月時患者的生活質(zhì)量并不優(yōu)于多孔胸腔鏡肺葉切除術(shù)。單孔組在手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時間及術(shù)后短期并發(fā)癥等傳統(tǒng)臨床結(jié)局指標上可能具有一定的優(yōu)勢。該研究結(jié)論尚需要開展大樣本、多中心隨機對照研究來證明。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.

Author contributions

Zhang Q, Dai W and Wei X conceived and designed the study. Xiang R, Gu H, Hu PH and Liu MX performed the experiments. Chen W, Gong HJ, Liang Y contributed analysis tools. Zhang SC and Peng WX contributed analysis tools. Shi QL, Li Q and Yu NB provided critical inputs on design, analysis,and interpretation of the study. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.