曹昕岑 陳亮

肺癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]。根據(jù)其病理學(xué)特征，肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer, NSCLC），其中NSCLC占肺癌發(fā)病率的85%[2]，又可細(xì)分為腺癌、大細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌[3,4]。盡管近年來(lái)，肺癌的靶向和免疫治療已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，但晚期NSCLC患者的預(yù)后仍然較差，5年生存率低于20%[5,6]。因此，進(jìn)一步了解NSCLC內(nèi)在的分子調(diào)控機(jī)制，識(shí)別新的生物標(biāo)志物和更有效的治療靶點(diǎn)，對(duì)于改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后意義深遠(yuǎn)。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non-coding RNA, lncRNA）是一類轉(zhuǎn)錄量超過(guò)200個(gè)核苷酸、編碼能力有限或無(wú)編碼能力的非編碼RNA（non-coding RNA, ncRNA）[7]。過(guò)去，人們認(rèn)為lncRNA不具備任何生物學(xué)功能，是基因組轉(zhuǎn)錄的噪音。然而，越來(lái)越多的證據(jù)[8]表明，lncRNA在X染色體印跡、干細(xì)胞分化、免疫應(yīng)答、癌細(xì)胞增殖和化療耐藥等細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮著重大作用。

小核仁RNA宿主基因（small nucleolar RNA host gene,SNHG）家族成員是一類新發(fā)現(xiàn)的lncRNA，已被證實(shí)在多種腫瘤中異常表達(dá)，與腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)。本綜述將結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，概述lncRNASNHGs在NSCLC中的作用及機(jī)制，為尋找NSCLC的診療方法提供新的切入點(diǎn)，以期提高臨床患者的長(zhǎng)期生存率。

1 LncRNA SNHGs概述

LncRNASNHGs是小核仁RNA（small nucleolar RNA,snoRNA）的宿主基因。snoRNA是一類長(zhǎng)度為60-300 nt的ncRNA，主要富集于核仁，且代謝穩(wěn)定，由lncRNASNHGs內(nèi)含子中的RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄而來(lái)。snoRNA不僅參與了核糖體RNA前體的剪接加工，還能夠指導(dǎo)核內(nèi)小RNA（small nuclear RNA, snRNA）、轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（transfer RNA,tRNA）和信使RNA（messenger RNA, mRNA）的轉(zhuǎn)錄后修飾，并與核糖體生物合成密切相關(guān)[9,10]。此外，還有相當(dāng)數(shù)量的snoRNA功能不明，被稱為孤兒snoRNA。

SNHG家族中有22個(gè)成員（SNHG1-SNHG22）。它們已被證實(shí)在各種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，如肺癌[11]、肝癌[12]、甲狀腺癌[13]、乳腺癌[14]、卵巢癌[15]、胰腺癌[16]等。

研究[17]表明，lncRNASNHGs主要通過(guò)五種分子作用機(jī)制參與癌癥調(diào)節(jié)：（1）影響DNA甲基化；（2）與轉(zhuǎn)錄因子相互作用；（3）充當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA（competitive endogenous RNA, ceRNA）；（4）直接結(jié)合mRNA并抑制蛋白翻譯；（5）與蛋白質(zhì)相互作用阻礙蛋白質(zhì)的泛素化。區(qū)別于其他lncRNA，SNHGs的作用機(jī)制取決于它們的細(xì)胞定位。如在細(xì)胞核中，SNHGs主要通過(guò)甲基化酶影響DNA甲基化或與轉(zhuǎn)錄因子相互作用調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄；而在細(xì)胞質(zhì)中，SNHGs可以作為ceRNA來(lái)影響mRNA的穩(wěn)定性和蛋白質(zhì)的生物活性。

2 LncRNA SNHGs與NSCLC的關(guān)系

2.1 LncRNASNHGs在NSCLC中的生物學(xué)作用 LncRNASNHGs在NSCLC中特異性表達(dá)，并能對(duì)多種腫瘤生物學(xué)過(guò)程進(jìn)行調(diào)控。早在2014年，You等[18]通過(guò)定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（quantitative reverse-transcription polymerase chain reaction, qRT-PCR）檢測(cè)出SNHG1在肺癌細(xì)胞系中高表達(dá)。研究[11]表明，SNHG1可以增強(qiáng)Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)的活性，促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力。Nie等[19]在研究人乳頭瘤病毒（human papillomavirus, HPV）時(shí)發(fā)現(xiàn)SNHG1在感染HPV16 E6的NSCLC細(xì)胞中上調(diào)，且SNHG1通過(guò)激活核因子κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）信號(hào)通路及信號(hào)傳導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子1（signal transducers and activators of transcription 1, STAT1）通路，釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子D，促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的血管形成。GAS5又被稱為SNHG2，Shen所在團(tuán)隊(duì)[20]構(gòu)建了GAS5的過(guò)表達(dá)體系，通過(guò)CCK8、Edu、Transwell等體外功能實(shí)驗(yàn)證明GAS5抑制了腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡和侵襲的能力。此外，GAS5通過(guò)調(diào)節(jié)E-鈣黏蛋白（E-cadherin）和N-鈣黏蛋白（N-cadherin）的表達(dá)，可以逆轉(zhuǎn)NSCLC的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）過(guò)程，降低了細(xì)胞的活力，延緩了腫瘤的轉(zhuǎn)移及侵襲[21]。另有研究[22]表明，脂肪含量和肥胖相關(guān)蛋白（fat mass and obesityassociated protein, FTO）介導(dǎo)的GAS5通過(guò)與上移蛋白1（upframeshift protein 1, UPF1）相互作用降低了mRNA含溴結(jié)構(gòu)域蛋白4（bromodomain-containing protein 4, BRD4）的穩(wěn)定性，促進(jìn)了細(xì)胞的凋亡及自噬。有研究[23]發(fā)現(xiàn)，SNHG4可以充當(dāng)miR-let-7e的分子海綿，并靶向作用于賴氨酸脫甲基酶3A（lysine demethylase 3A, KDM3A），而KDM3A可以降低p21的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的增殖侵襲能力及周期進(jìn)展，同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡。Wang所在團(tuán)隊(duì)[24]發(fā)現(xiàn)，SNHG6通過(guò)將zeste同源物增強(qiáng)子2（enhancer of zeste homolog 2,EZH2）募集到p27的啟動(dòng)子區(qū)域并增加H3K27me3的富集，從而在表觀遺傳學(xué)上降低p27的表達(dá)，抑制細(xì)胞周期的G1/S期轉(zhuǎn)換，并促進(jìn)NSCLC的腫瘤發(fā)展。隨后一項(xiàng)研究[25]發(fā)現(xiàn)，SNHG6的沉默可以調(diào)節(jié)p21的表達(dá)來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。2018年，Chen等[26]分析了120例NSCLC患者的組織樣本，發(fā)現(xiàn)SNHG8在NSCLC中過(guò)表達(dá)。敲低SNHG8通過(guò)靶向作用于miR-542-3p/CCND1（cyclin D1）/細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶6（cyclin dependent kinase 6, CDK6）軸，使細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期，并激活Caspase-3誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而抑制NSCLC細(xì)胞的體外和體內(nèi)增殖能力。Huang所在團(tuán)隊(duì)[27]探究了SNHG12在NSCLC免疫逃逸中的分子機(jī)制，他們發(fā)現(xiàn)沉默SNHG12會(huì)導(dǎo)致NSCLC細(xì)胞的增殖能力降低并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)促進(jìn)了外周血單核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell, PBMC）的增殖和CD8+T細(xì)胞的比例，減少了NSCLC的免疫逃逸。DANCR又名SNHG13，Guo等的研究[28]表明，沉默DANCR通過(guò)抑制EZH2介導(dǎo)的p21啟動(dòng)子沉默，增加了p21表達(dá)，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞凋亡并阻滯了細(xì)胞周期，進(jìn)而抑制了NSCLC細(xì)胞增殖。另有研究[29]發(fā)現(xiàn)，SNHG15的沉默可以海綿化miR-486并作用于CDK14，使細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期，從而抑制腫瘤的增殖，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Han等的研究[30]表明，SNHG16通過(guò)靶向作用于miR-146a而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，且二者可以共同調(diào)控黏蛋白5AC（mucin 5AC, MUC5AC）發(fā)揮功能。而MUC5AC是一種與NSCLC術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)相關(guān)的人呼吸道主要黏蛋白，在促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲方面具有積極作用。

總之，lncRNASNHGs參與了NSCLC多種生物學(xué)過(guò)程，包括腫瘤細(xì)胞的增殖、自噬、遷移、侵襲、凋亡，細(xì)胞周期的調(diào)控，腫瘤血管的形成及腫瘤的免疫逃逸等等。其中，SNHG1、SNHG3、SNHG4、SNHG6、SNHG8、SNHG11、SNHG12、DA NCR、SNHG14、SNHG15、SNHG16、SNHG17、SNHG18、SNHG20作為癌基因促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，而GAS5和SNHG10則發(fā)揮腫瘤抑制基因的作用。然而，關(guān)于SNHG5、SNHG7、SNHG9在NSCLC中發(fā)揮促癌還是抑癌效應(yīng)，部分學(xué)者的研究仍存在分歧，需要更多的證據(jù)佐證。此外，SNHG19、SNHG21、SNHG22在NSCLC中尚未有相關(guān)的研究報(bào)道（表1）。

表1 SNHG家族成員特征Tab 1 Characteristics of SNHG members

2.2 LncRNASNHGs與NSCLC的診斷及預(yù)后 隨著高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）在臨床的普及，胸部CT已成為篩查早期NSCLC的重要手段。早期NSCLC在胸部CT上表現(xiàn)為含有磨玻璃成分的部分實(shí)性結(jié)節(jié)。胸外科醫(yī)生可根據(jù)CT上結(jié)節(jié)的特征，如腫塊的大小，有無(wú)分葉、毛刺，有無(wú)胸膜牽拉征、血管集束征等，對(duì)結(jié)節(jié)的良惡性進(jìn)行評(píng)估。然而，由于部分CT軟硬件的局限性導(dǎo)致的圖像不清、圖層過(guò)厚，使得腫瘤的篩查結(jié)果容易出現(xiàn)假陰性，且不同的研究中心、不同的醫(yī)生對(duì)結(jié)節(jié)的認(rèn)定也存在偏差。因此，需要開(kāi)發(fā)更靈敏精確的技術(shù)手段用于NSCLC的早期診斷及預(yù)后評(píng)估，而新型生物標(biāo)志物的探索受到了學(xué)者們的廣泛關(guān)注。

近年來(lái)，大量研究證實(shí)了lncRNASNHGs對(duì)NSCLC診斷及預(yù)后的潛在價(jià)值。Mourgi等[31]分析了100例NSCLC患者手術(shù)前后血漿中GAS5的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)GAS5在NSCLC的組織和血漿中表達(dá)較低，但在手術(shù)后卻顯著升高。Kaplan-Meier曲線生存分析顯示，GAS5的表達(dá)下調(diào)與NSCLC患者的不良預(yù)后相關(guān)。Li所在團(tuán)隊(duì)[32]為評(píng)估GAS5在外泌體（Exo-GAS5）中的表達(dá)和診斷價(jià)值，入組了104例受試者，應(yīng)用外泌體分離試劑盒提取RNA并檢測(cè)表達(dá)量。受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線分析結(jié)果顯示Exo-GAS5可用于鑒別I期NSCLC患者，與腫瘤大小、腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis,TNM）分期直接相關(guān)，是識(shí)別早期NSCLC患者理想的無(wú)創(chuàng)性血清標(biāo)志物。此外，最新的一項(xiàng)研究[33]發(fā)現(xiàn)，GAS5的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism,SNP）rs145204276變異可能有助于預(yù)測(cè)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）野生型肺腺癌患者的腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Wang等[23]研究了50例NSCLC患者的組織樣本，發(fā)現(xiàn)SNHG4在腫瘤組織中高表達(dá)，Kaplan-Meier生存分析曲線揭示了lncRNASNHG4與NSCLC患者預(yù)后之間的顯著相關(guān)性。2018年，Liang所在團(tuán)隊(duì)[34]首次檢測(cè)出SNHG6在NSCLC組織中上調(diào)，并且與NSCLC患者中的晚期TNM分期、腫瘤較大和較差的總生存期（overall survival, OS）呈正相關(guān)。同年，Chen所在團(tuán)隊(duì)[26]分析了120例NSCLC患者的組織樣本，發(fā)現(xiàn)SNHG8在NSCLC中過(guò)表達(dá)，且SNHG8高表達(dá)患者的OS和無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）遠(yuǎn)低于SNHG8低表達(dá)患者。Cui等[35]通過(guò)qRT-PCR檢測(cè)了55例NSCLC組織和30例正常肺組織中SNHG15的表達(dá)量，并應(yīng)用Kaplan-Meier法分析SNHG15的表達(dá)與NSCLC病理特征的關(guān)系，結(jié)果顯示，SNHG15在NSCLC組織中的表達(dá)較高，且SNHG15的表達(dá)與NSCLC患者的腫瘤大小、TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。Han所在團(tuán)隊(duì)[30]研究發(fā)現(xiàn)，較正常組織相比，SNHG16在NSCLC組織中表達(dá)上調(diào)。Kaplan-Meier分析和多因素Cox回歸分析顯示，SNHG16的表達(dá)量可作為NSCLC患者生存預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

總之，多種lncRNASNHGs在NSCLC組織中的表達(dá)量與腫瘤的臨床分期及患者的預(yù)后高度相關(guān)，為NSCLC的早期篩查、臨床分期和預(yù)后分析提供了新的思路和方向。然而，樣本量的不足使得目前的研究仍存在一定局限性，且檢測(cè)方法的選擇、SNHGs作為診斷和預(yù)后評(píng)估的靈敏度和特異度如何、樣本的入選標(biāo)準(zhǔn)等問(wèn)題也亟待解決。

3 LncRNA SNHGs的致癌機(jī)制

3.1 ceRNA機(jī)制 2011年，Salmena等[36]首次提出了ceRNA假說(shuō)，開(kāi)啟了一扇轉(zhuǎn)錄組研究的新大門。該假說(shuō)認(rèn)為，細(xì)胞內(nèi)不同的RNA分子（lncRNA、mRNA、circRNA等）能夠通過(guò)miRNA應(yīng)答元件（microRNA response element, MRE）競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合相同的miRNA來(lái)調(diào)節(jié)彼此的表達(dá)水平。MRE是miRNA與靶RNA轉(zhuǎn)錄物上部分互補(bǔ)性的序列。miRNA通過(guò)MRE與mRNA結(jié)合，導(dǎo)致mRNA降解或者抑制其翻譯，從而負(fù)性調(diào)控基因的表達(dá)。而當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的lncRNA與mRNA有相同的MRE時(shí)，他們之間構(gòu)成了競(jìng)爭(zhēng)相同種類miRNA的關(guān)系。因此，lncRNA表達(dá)水平的高低，直接決定了可被相應(yīng)mRNA結(jié)合的miRNA數(shù)量的多少，即改變了mRNA的表達(dá)量，進(jìn)而影響腫瘤的生物學(xué)特性。

在NSCLC中，lncRNASNHGs通過(guò)充當(dāng)ceRNA參與腫瘤的功能調(diào)控。例如，SNHG1通過(guò)結(jié)合miR-101-3p，靶向作用于SRY-box轉(zhuǎn)錄因子9（SRY-box transcription factor 9, SOX9），并激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移能力[11]。Li等[37]發(fā)現(xiàn)，SNHG1可與miR-497結(jié)合并抑制其表達(dá)，導(dǎo)致胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（insulin-like growth factor 1 receptor, IGF1-R）的表達(dá)升高，促進(jìn)NSCLC的生物學(xué)進(jìn)展。此外，SNHG1通過(guò)充當(dāng)miR-145-5p的分子海綿，上調(diào)癌基因MTDH的表達(dá)，加速腫瘤的發(fā)生發(fā)展[38]。SNHG1還可以結(jié)合miR-361-3p并調(diào)控FRAT1（frequently rearranged in advanced T-cell lymphomas 1）表達(dá)，進(jìn)而在NSCLC中起到促癌作用[39]。Ma所在團(tuán)隊(duì)[40]發(fā)現(xiàn)GAS5通過(guò)抑制miR-221-3p增加干擾素調(diào)節(jié)因子2（interferon regulatory factor 2, IRF2）表達(dá)水平，從而延緩NSCLC的進(jìn)展。Zhao等[41]提出，SNHG3通過(guò)干擾miR-216a來(lái)增強(qiáng)鋅指E-box結(jié)合同源盒1（zinc finger E-box binding homeobox 1, ZEB1）的表達(dá)，促進(jìn)了NSCLC腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。Li等[42]的研究發(fā)現(xiàn)，SNHG3可以靶向作用于miR-515-5p，并正向調(diào)節(jié)小泛素樣修飾物2（small ubiquitin like modifier 2, SUMO2），從而影響NSCLC細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。另有研究[43]表明，SNHG3/miR-1343-3p/核因子IX（nuclear factor IX, NFIX）軸可能成為NSCLC的預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。一項(xiàng)研究[44]發(fā)現(xiàn)，SNHG5在NSCLC組織中表達(dá)量上調(diào)，并通過(guò)調(diào)控miR-181c-5p/chromobox蛋白4（chromobox protein 4, CBX4）軸誘導(dǎo)NF-κB通路促進(jìn)NSCLC進(jìn)展。Li所在團(tuán)隊(duì)[45]指出，SNHG6通過(guò)下調(diào)miR-101-3p并作用于CDYL（chromodomain Y like），促進(jìn)NSCLC的增殖和侵襲能力。另一項(xiàng)研究[46]發(fā)現(xiàn)，SNHG6可以靶向作用于miR-490-3p，調(diào)節(jié)重構(gòu)和間隔因子1（remodeling and spacing factor 1, RSF1）的表達(dá)，促進(jìn)體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)。此外，SNHG6還通過(guò)miR-944和miR-181d-5p調(diào)控ETS原癌基因1（ETS proto-oncogene 1,ETS1）信號(hào)通路參與NSCLC的進(jìn)展[47]。Pei所在團(tuán)隊(duì)[48]指出，SNHG7與miR-181相互作用并順序上調(diào)CBX7（chromobox 7），而CBX7抑制NSCLC中的Wnt/β-catenin通路從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。隨后的一項(xiàng)研究[49]顯示，SNHG7充當(dāng)miR-181a-5p的分子海綿，并靶向作用于E2F7，正向促進(jìn)NSCLC的發(fā)生發(fā)展。Zhang等[50]的研究發(fā)現(xiàn)，SNHG10通過(guò)結(jié)合miR-543上調(diào)NSCLC中的沉默調(diào)節(jié)蛋白1（sirtuin 1, SIRT1）以抑制腫瘤增殖、遷移和侵襲。Liu等[51]發(fā)現(xiàn)SNHG11不僅可以靶向作用于miR-4436 a/CTNNB1（catenin beta 1）軸來(lái)激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，還能夠直接與β-catenin結(jié)合激活經(jīng)典Wnt通路，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。隨后，Cheng所在團(tuán)隊(duì)[52]提出，SNHG11充當(dāng)了miR-485-5p的分子海綿，并直接靶向BSG（basigin）發(fā)揮調(diào)控功能。此外，SNHG11還可以調(diào)控miR-193a-5p/Notch3軸激活Notch通路，促進(jìn)NSCLC的增殖和遷移[53]。Xie等[54]發(fā)現(xiàn)SNHG12通過(guò)結(jié)合miR-101-3p調(diào)節(jié)CUL4B（cullin 4B）介導(dǎo)的PI3K/AKT通路，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。Bai所在團(tuán)隊(duì)[55]發(fā)現(xiàn)，DANCR可以和SRY-box轉(zhuǎn)錄因子4（SRY-box transcription factor 4, SOX4）競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-138，從而影響SOX4的表達(dá)，促進(jìn)NSCLC的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。此外，DANCR還通過(guò)調(diào)控miR-216a/Wnt/β-catenin軸加速腫瘤進(jìn)展[56]，因此，DANCR可能成為NSCLC新的治療靶標(biāo)。一項(xiàng)研究[57]表明，SNHG14充當(dāng)了miR-382-5p的分子海綿，調(diào)控SPIN1的表達(dá)，促進(jìn)NSCLC的進(jìn)展。此外，SNHG14還通過(guò)miR-206/葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD）軸參與NSCLC的發(fā)生發(fā)展[58]，為人們了解NSCLC的發(fā)病機(jī)制提供了新的依據(jù)。Chen等的研究[59]表明，SNHG16可以作為ceRNA調(diào)節(jié)miR-520/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）軸并促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的迀移。Yu所在團(tuán)隊(duì)[60]提出，SNHG16通過(guò)作為miR-520a-3p的分子海綿，減少其抑制EPH受體A2（EPH receptor A2, EphA2）的能力，進(jìn)而促進(jìn)NSCLC的發(fā)生發(fā)展。研究[61]發(fā)現(xiàn)，SNHG17可以抑制miR-193a-5p的表達(dá)并靶向調(diào)控NETO2（neuropilin and tolloid like 2）的水平，從而促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。SNHG17還可以作用于miR-485-5p并上調(diào)Wnt配體分泌介質(zhì)（Wnt ligand secretion mediator,WLS）的表達(dá)，加速腫瘤的進(jìn)展[62]。Fan等[63]的研究表明，SNHG18通過(guò)調(diào)節(jié)miR-211-5p/BRD4軸促進(jìn)NSCLC的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。Wang所在團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)SNHG20的敲低通過(guò)結(jié)合miR-342靶向調(diào)控DEAD-box解旋酶49（DEAD-box helicase 49, DDX49）的表達(dá)，抑制腫瘤的進(jìn)展[64]。SNHG20還通過(guò)海綿化miR-154來(lái)上調(diào)鋅指E-box結(jié)合同源盒2（zinc finger E-box binding homeobox 2, ZEB2）和Runt-相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（runt related transcription factor 2, RUNX2）表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[65]。Chen等[66]指出，SNHG20可以結(jié)合miR-2467-3p，激活A(yù)KT信號(hào)通路，并增加NSCLC細(xì)胞中的E2F轉(zhuǎn)錄因子3（E2F transcription factor 3, E2F3）水平來(lái)發(fā)揮效應(yīng)。SNHG20的下調(diào)可以負(fù)調(diào)節(jié)miR-197的表達(dá)，并通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)NSCLC的生物學(xué)進(jìn)展[67]。

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究探索了NSCLC中的ceRNA機(jī)制，使得lncRNASNHGs在NSCLC中的ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)越來(lái)越完善。然而學(xué)者們?cè)趯?shí)驗(yàn)中對(duì)ceRNA相互作用的演示往往局限于單個(gè)基因，但在細(xì)胞中，一個(gè)lncRNA可以充當(dāng)多個(gè)miRNA的ceRNA，而一個(gè)mRNA又可被多個(gè)miRNA識(shí)別，這使得對(duì)ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的追根溯源成為一大難題。

3.2 其他機(jī)制研究 除了研究最多的ceRNA機(jī)制，LncRNASNHGs還能通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子相互作用或直接結(jié)合mRNA等途徑參與腫瘤進(jìn)展的調(diào)控。例如，SNHG1可以與EGFR結(jié)合在NSCLC進(jìn)展中發(fā)揮作用[19]。Zhu所在團(tuán)隊(duì)[21]發(fā)現(xiàn)，GAS5通過(guò)增加E-cadherin并減少N-cadherin的表達(dá)參與調(diào)控EMT通路，顯著抑制NSCLC細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。GAS5還可以與UPF1相互作用促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的自噬活性，延緩腫瘤的發(fā)生發(fā)展[22]。Shi所在團(tuán)隊(duì)[68]發(fā)現(xiàn)，SNHG3是E2F轉(zhuǎn)錄因子1（E2F transcription factor 1, E2F1）的直接轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)，E2F1通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor β, TGF-β）通路和IL-6/JAK2/STAT3通路激活SNHG3，促進(jìn)NSCLC細(xì)胞增殖和遷移，提示SNHG3可能是NSCLC患者治療的生物標(biāo)志物。Kang所在團(tuán)隊(duì)[69]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，SNHG3還通過(guò)調(diào)控miR-890的表達(dá)促進(jìn)NSCLC的發(fā)生和發(fā)展。另一項(xiàng)研究[70]指出，SNHG7通過(guò)磷酸激酶B（protein kinase B, AKT）/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）信號(hào)通路抑制miR-181a-5p，促進(jìn)NSCLC的增殖、遷移和侵襲。Chai等[71]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可以降低NSCLC中SNHG7表達(dá)，并上調(diào)miR-34a-5p，抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Wang所在團(tuán)隊(duì)[72]對(duì)癌癥基因組圖集（The Cancer Genome Atlas, TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)的分析及64組NSCLC患者樣本的檢測(cè)表明，SNHG9在NSCLC組織中呈現(xiàn)低表達(dá)，并通過(guò)甲基化下調(diào)miR-21的水平，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。Liang等[73]在研究中指出，SNHG10也可以使miR-21基因甲基化而降低其表達(dá)，延緩NSCLC的進(jìn)展。一項(xiàng)研究[74]表明，SNHG12通過(guò)抑制miR-218的表達(dá)水平，并促進(jìn)Slug/ZEB2信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)細(xì)胞的遷移和侵襲。SNHG12還可以結(jié)合miR-138，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[75]。此外，SNHG12與人抗原R（human antigen R, HuR）的結(jié)合改善了程序性細(xì)胞死亡配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）和泛素特異性蛋白酶8（ubiquitin-specific protease 8, USP8）的mRNA穩(wěn)定性和表達(dá)，而USP8介導(dǎo)的去泛素化穩(wěn)定了PD-L1的蛋白質(zhì)水平，由此促進(jìn)了NSCLC的免疫逃逸，加速了NSCLC的進(jìn)程[27]。Li所在團(tuán)隊(duì)[76]指出，SNHG16可以與乙醛脫氫酶2（aldehyde dehydrogenase 2, ALDH2）相互作用而發(fā)揮功能。另有研究[77]表明，SNHG20與EZH2的增強(qiáng)子結(jié)合后對(duì)p21的調(diào)控減弱，進(jìn)而誘導(dǎo)NSCLC細(xì)胞遷移和增殖，并抑制細(xì)胞凋亡。

總之，lncRNASNHGs在NSCLC中的調(diào)控機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，未來(lái)仍需更多更深入的研究來(lái)充分實(shí)現(xiàn)其臨床價(jià)值。

4 LncRNA SNHGs與藥物抗性的機(jī)制研究

NSCLC的治療手段主要有手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療等。隨著電視輔助胸腔鏡技術(shù)的成熟與普及，外科手術(shù)逐漸成為了早期NSCLC的首選治療。然而許多患者術(shù)后仍可能發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。近年來(lái)，化療和分子靶向治療等輔助治療領(lǐng)域的突破與進(jìn)展為這類NSCLC患者帶來(lái)福音，大幅提高了患者的存活率和生活質(zhì)量。但隨之而來(lái)的獲得性耐藥卻又使得晚期NSCLC的治療困難重重。

研究[78-81]表明，lncRNASNHGs會(huì)導(dǎo)致NSCLC細(xì)胞對(duì)順鉑等化療藥物產(chǎn)生耐藥性。腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥主要?dú)w因于順鉑-DNA加合物的耐受性和DNA損傷的修復(fù)，此外還與抗凋亡信號(hào)的誘導(dǎo)、藥物從細(xì)胞質(zhì)主動(dòng)外排、miRNA的表觀遺傳調(diào)節(jié)、免疫系統(tǒng)的抑制等因素相關(guān)。Ge所在團(tuán)隊(duì)[82]的研究發(fā)現(xiàn)SNHG1在對(duì)順鉑耐藥的NSCLC組織和細(xì)胞中表達(dá)顯著上調(diào)，隨后他們提出并證明SNHG1通過(guò)靶向miR-330-5p上調(diào)雙皮質(zhì)素樣激酶1（doublecortin-like kinase 1, DCLK1）的表達(dá)，提高了NSCLC細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性，促進(jìn)了腫瘤的惡性生物學(xué)行為。另有研究[83]報(bào)道GAS5可以通過(guò)miR-217/磷賴氨酸磷酸組氨酸無(wú)機(jī)焦磷酸磷酸酶（phospholysine phosphohistidine inorganic pyrophosphate phosphatase, LHPP）軸降低NSCLC的順鉑耐藥性。腫瘤耐藥已被證實(shí)與耐藥基因多藥耐藥蛋白1（multidrug resistance protein 1, MDR1）[84]、乳癌耐性蛋白（breast cancer resistance protein, BCRP）[85]和磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-hydroxykinase, PI3K）/AKT/mTOR[86]通路有關(guān)。Chen等[87]使用qRT-PCR檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，敲降SNHG7后，PI3K/AKT通路中的耐藥基因及相關(guān)基因的表達(dá)顯著下調(diào)，進(jìn)一步的功能實(shí)驗(yàn)證明SNHG7通過(guò)PI3K/AKT通路上調(diào)MRD1和BCRP，誘導(dǎo)NSCLC細(xì)胞對(duì)順鉑耐藥。另一篇文章[88]指出，SNHG7可以上調(diào)腫瘤細(xì)胞中的自噬相關(guān)蛋白，并抑制P62的表達(dá)，誘導(dǎo)自噬活性而促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的惡性行為和順鉑抗性。Zhang所在團(tuán)隊(duì)[89]發(fā)現(xiàn)，外泌體SNHG7通過(guò)募集HuR穩(wěn)定自噬相關(guān)基因5（autophagyrelated genes autophagy related 5, ATG5）和自噬相關(guān)基因12（autophagy-related genes autophagy related 12, ATG12）來(lái)促進(jìn)自噬，并激活PI3K/AKT途徑導(dǎo)致巨噬細(xì)胞中的M2極化，二者共同調(diào)控了NSCLC細(xì)胞對(duì)多西他賽的抗性。此外，SNHG9通過(guò)正向調(diào)控CAPRIN 1的表達(dá)誘導(dǎo)NSCLC細(xì)胞對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥性[90]。一項(xiàng)研究[91]發(fā)現(xiàn)，SNHG12能抑制miR-525-5p的表達(dá)并促進(jìn)X連鎖細(xì)胞凋亡抑制劑（X-linked inhibitor of apoptosis, XIAP）的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)NSCLC細(xì)胞的順鉑耐藥性。Tan等[92]在評(píng)估SNHG12在癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（carcinoma-associated fibroblasts, CAFs）起源的細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicles, EV）中對(duì)NSCLC細(xì)胞順鉑耐藥的調(diào)節(jié)作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，由CAFs-EV攜帶到腫瘤細(xì)胞中的SNHG12通過(guò)與HuR結(jié)合而促進(jìn)RNA穩(wěn)定性和XIAP轉(zhuǎn)錄，從而增強(qiáng)NSCLC細(xì)胞中的順鉑抗性。Jiao等[93]的機(jī)制研究結(jié)果顯示，SNHG14通過(guò)miR-34a/高遷移率族蛋白1（high mobility group box 1, HMGB1）軸促進(jìn)NSCLC進(jìn)展，并提高NSCLC細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥性，提示SNHG14可能是NSCLC治療的潛在靶點(diǎn)。Li所在團(tuán)隊(duì)[94]提出，SNHG15可以募集E2F轉(zhuǎn)錄因子2（E2F transcription factor 2,E2F2）來(lái)上調(diào)內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶1（endothelin converting enzyme 1, ECE1）表達(dá)，從而增強(qiáng)NSCLC對(duì)順鉑的耐藥性。

此外，lncRNASNHGs還參與了NSCLC細(xì)胞對(duì)吉非替尼等分子靶向藥物的耐藥過(guò)程。吉非替尼屬于EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFRTKIs），其常見(jiàn)的耐藥機(jī)制有EGFRT790M基因突變、MET基因擴(kuò)增、PIK3CA基因突變，以及轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌等[95-97]。有研究[98]提示，SNHG5可以通過(guò)結(jié)合miR-377靶向作用于含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1（cysteinyl aspartate specific proteinase 1, CASP1），從而提高NSCLC細(xì)胞對(duì)吉非替尼靶向治療的耐受性。2014年，Wang所在團(tuán)隊(duì)[99]在探索NSCLC多重耐藥的相關(guān)機(jī)制時(shí)，首次發(fā)現(xiàn)SNHG12在NSCLC腫瘤組織和細(xì)胞系中高表達(dá)。功能實(shí)驗(yàn)表明，沉默SNHG12可通過(guò)miR-181a調(diào)節(jié)MAPK/Slug通路發(fā)揮作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑、紫杉醇和吉非替尼的耐藥性。Wu等[100]的研究指出，SNHG14可以調(diào)節(jié)miR-206-3p/ABCB1（ATP binding cassette subfamily B member 1）通路，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)吉非替尼的耐藥性。NOTCH通路與NSCLC的化學(xué)抗性相關(guān)，當(dāng)NSCLC細(xì)胞中NOTCH-1耗盡后，SNHG15表達(dá)升高。功能研究[101]表明，SNHG15和MDR1在吉非替尼耐藥的肺癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)并具有促腫瘤作用，而SNHG15可以通過(guò)調(diào)節(jié)miR-451靶向作用于MDR1，從而改變NSCLC細(xì)胞對(duì)吉非替尼的耐藥性。Zhang所在團(tuán)隊(duì)[102]研究發(fā)現(xiàn)，甲基轉(zhuǎn)移酶3（methyltransferase-like 3, METTL3）介導(dǎo)的N6-甲基腺苷修飾可以通過(guò)穩(wěn)定其RNA轉(zhuǎn)錄物來(lái)誘導(dǎo)SNHG17的上調(diào)，降低了NSCLC細(xì)胞對(duì)吉非替尼等藥物的敏感性。隨后的功能研究結(jié)果顯示，SNHG17通過(guò)將EZH2募集到大腫瘤抑制激酶2（large tumor suppressor kinase 2, LATS2）的啟動(dòng)子區(qū)域，進(jìn)而抑制了LATS2的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。

然而，lncRNASNHGs在腫瘤細(xì)胞耐藥中的機(jī)制研究仍需進(jìn)一步探索，為新型靶向藥物的問(wèn)世提供更多的靈感和思路。

5 總結(jié)與展望

隨著單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，越來(lái)越多的lncRNA得以被發(fā)現(xiàn)，人們逐漸認(rèn)識(shí)到lncRNA在表觀遺傳學(xué)和腫瘤進(jìn)展中的重要作用。隨著研究的深入，lncRNA在惡性腫瘤中的異常表達(dá)和調(diào)控機(jī)制被逐步揭示。SNHGs作為一類新發(fā)現(xiàn)的lncRNA，其表達(dá)水平與腫瘤的病理生理特征及患者預(yù)后存在著緊密關(guān)聯(lián)。本文總結(jié)并闡述了lncRNASNHGs的異常表達(dá)與NSCLC的預(yù)后（如TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、OS）和功能（如增殖、侵襲、遷移、凋亡、自噬和化療耐藥）之間的密切聯(lián)系及相關(guān)分子機(jī)制。在機(jī)制方面，SNHGs可以通過(guò)結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄、直接作用并調(diào)節(jié)mRNA、作為ceRNA吸附各種miRNA、激活各種信號(hào)通路等參與調(diào)節(jié)癌癥的惡性生物學(xué)行為，不同程度地促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移，干擾NSCLC細(xì)胞的凋亡和自噬，顯著影響NSCLC患者的預(yù)后（表2[11,19-30,32-35,37-77,82,83,87-94,98-102]）。

表2 SNHG家族成員在非小細(xì)胞肺癌中的研究進(jìn)展Tab 2 SNHG members in non-small cell lung cancer

在過(guò)去的10年中，靶向治療和免疫治療的出現(xiàn)為NSCLC患者帶來(lái)福音，無(wú)論是單獨(dú)使用還是與化療聯(lián)合，它們都已廣泛應(yīng)用于臨床一線。盡管如今靶向治療和免疫治療都已取得了重大突破，但NSCLC患者的總體PFS仍然很低。為了給每位患者定制合適的靶向治療方案，在分子水平上評(píng)估其特定的敏感基因及耐藥機(jī)制變得極為重要，毫無(wú)疑問(wèn)lncRNASNHGs在這中間發(fā)揮著舉足輕重的作用。相信在未來(lái)，隨著空間多組學(xué)技術(shù)的日益成熟及新型靶向材料的問(wèn)世，lncRNASNHGs在NSCLC中的作用機(jī)制及應(yīng)用價(jià)值必將被進(jìn)一步挖掘，為NSCLC的早期診斷及預(yù)后評(píng)估、識(shí)別新型生物靶標(biāo)、逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥等開(kāi)辟新的領(lǐng)域。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.