陳旭 綜述 肖浩文 審校

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是由克隆性漿細(xì)胞異常增生引起的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，可引起高鈣血癥、腎功能損害、貧血、骨質(zhì)破壞等癥狀。MM 病灶多數(shù)情況下局限于骨髓內(nèi)，但有部分MM 患者的病變克隆性漿細(xì)胞會發(fā)展為軟組織漿細(xì)胞瘤，并累及骨髓外器官/組織，稱為髓外多發(fā)性骨髓瘤（extramedullary multiple myeloma，EMM）。EMM 是相對少見的骨髓瘤亞型，其發(fā)生、發(fā)展和治療相比于骨髓內(nèi)MM 具有特殊性。EMM 的發(fā)病率目前尚無統(tǒng)一數(shù)據(jù)。根據(jù)2018 歐洲血液和骨髓移植學(xué)會（EBMT）公布的研究報(bào)告顯示，EMM 的發(fā)病率從2005年的6.5%總體上升至2014 年的23.7%[1]。近期總結(jié)分析顯示，在新診斷的 MM 患者中，EMM 報(bào)告的發(fā)病率為 0.5%～4.8%，而在復(fù)發(fā)/難治性 MM（relapsed/refractory multiple myeloma，RRMM）中發(fā)病率為3.4%～14%[2]。

EMM 的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與惡性漿細(xì)胞歸巢受阻、侵襲力增強(qiáng)、細(xì)胞遺傳學(xué)變異、腫瘤微環(huán)境變化以及漿細(xì)胞獲得不依賴骨髓微環(huán)境即可惡性增殖的能力等方面有關(guān)。EMM 患者的預(yù)后較差，針對伴發(fā)EMM 患者的預(yù)后評估因素逐漸被重視。本文旨在對EMM 預(yù)后相關(guān)的預(yù)測指標(biāo)及治療進(jìn)展進(jìn)行歸納概述。

1 EMM 的預(yù)后因素

1.1 髓外疾病類型及數(shù)量

髓外病變按照發(fā)生的時間順序，可分為原發(fā)性EMM 和繼發(fā)性EMM，診斷MM 時即伴有髓外病灶稱為原發(fā)性EMM，而在MM 治療過程中發(fā)生髓外病灶的認(rèn)為是繼發(fā)性EMM，通常繼發(fā)性EMM 的結(jié)局更差。有研究報(bào)道299 例伴發(fā) EMM 患者的預(yù)后，其中95 例（32%）為原發(fā)性 EMM 患者，204 例（68%）為繼發(fā)性EMM 患者，原發(fā)性EMM 患者的中位總生存期（overall survival，OS）為43.2 個月，無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為12.9 個月；繼發(fā)性EMM 患者的診斷后中位 OS 僅為8.4 個月；初始治療后的中位PFS 僅為2.9 個月[3]。

EMM 可發(fā)生在全身多個部位，在新診斷的患者中，EMM 多見于皮膚和軟組織；而繼發(fā)性EMM 受累的典型部位包括肝臟、腎臟、淋巴結(jié)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、乳腺、胸膜和心包。其中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)EMM 相對罕見，但預(yù)后比其他部位的EMM 患者差，若發(fā)生軟腦膜受累則預(yù)后更差[2]。根據(jù)髓外病灶發(fā)生的部位，可將髓外病變分為骨相關(guān)型EMM（EMM-bone related，EMM-B）和骨外型EMM（EMM-extraosseous，EMME）。其中EMM-B 指骨髓瘤通過破壞骨皮質(zhì)直接浸潤至鄰近的軟組織，EMM-E 則是骨髓瘤通過血行轉(zhuǎn)移至不相鄰骨病變的、不連續(xù)的內(nèi)臟和軟組織形成的結(jié)節(jié)、腫塊或彌漫浸潤器官。是否將二者均納入EMM范疇目前尚有爭議。Varettoni 等[4]的研究中僅將EMM-E 型定義為EMM，發(fā)現(xiàn)1 003 例新診斷MM患者（newly diagnosed multiple myeloma，NDMM）中有76 例（7.6%）為伴發(fā)EMM 患者，預(yù)后分析顯示伴發(fā)EMM 患者的PFS 為18 個月，不伴EMM 的患者為30 個月（P=0.03）。Montefusco 等[5]的一項(xiàng)共納入2 332 例NDMM 患者的大型薈萃研究，將EMM-B和EMM-E 型患者均納入分析發(fā)現(xiàn)，267 例（11.4%）患者伴有EMM，比較伴發(fā)EMM 的患者與不伴有髓外病變MM 患者的預(yù)后發(fā)現(xiàn)，兩組中位PFS 相似，分別為25.3 個月和25.2 個月（P=0.30）。未明確區(qū)分EMM-E 和EMM-B 患者類型，可能是導(dǎo)致不同EMM研究結(jié)果差異的原因。EMM 確切定義尚未明確，狹義認(rèn)為僅限于EMM-E 型，或稱為嚴(yán)格定義的EMM（strict EMM，sEMM）；廣義的定義則還包括EMMB 型，兩者的預(yù)后存在較大差異。Pourl 等[6]的研究分析對比了23 例EMM-E 型患者和32 例EMM-B 型患者的預(yù)后，結(jié)果顯示EMM-E 患者的OS 明顯短于EMM-B 患者（30 個月vs.45 個月；P=0.022）。雖然，髓外病灶的出現(xiàn)往往預(yù)示預(yù)后不佳，但單純的存在EMM-B 病變位點(diǎn)似乎并不顯著影響MM 患者的預(yù)后。一項(xiàng)分析伴發(fā)EMM 的患者臨床基線特征對預(yù)后影響的回顧性研究，共納入377 例NDMM 患者，其中80 例為伴發(fā)EMM 患者，結(jié)果顯示，存在EMM-B的MM 患者（53/80）和無髓外病變的MM 患者具有相似的PFS 和OS，3 年P(guān)FS 率分別為48.6%和51.5%（P=0.662），5 年OS 率分別為59.2% 和51.7%（P=0.790），但髓外病變＞1 處的EMM 患者的預(yù)后顯著變差，3 年P(guān)FS 分別為28.1%，5 年OS 率為29.5%[7]。近期有研究將隊(duì)列中的299 例伴發(fā)EMM 的患者，根據(jù)髓外病變發(fā)生的部位歸類為內(nèi)臟疾病組（157 例）和非內(nèi)臟疾病組（142 例），并發(fā)現(xiàn)不論是原發(fā)性還是繼發(fā)性EMM，內(nèi)臟疾病組的OS 均低于非內(nèi)臟疾病患者，原發(fā)性內(nèi)臟疾病組的中位OS 為2.4 年，無內(nèi)臟疾病患者為5.5 年，但 Kaplan-Meier 生存分析無顯著性差異（P=0.17）；繼發(fā)性內(nèi)臟疾病組患者的EMM 中位OS 為0.5 年，非內(nèi)臟疾病患者的中位OS 為0.9 年（P=0.003）[3]。

1.2 分期系統(tǒng)及影像學(xué)

Durie-Salmon 分期、ISS 分期、R-ISS 分期系統(tǒng)等均在MM 患者的臨床預(yù)后預(yù)測中發(fā)揮了重要作用。其在伴發(fā)EMM 這一特殊類型的MM 患者中檢測其預(yù)后預(yù)測效能的相關(guān)研究有限。Zanwar 等[3]的研究表明ISS 分期對伴發(fā)EMM 患者預(yù)后仍具有肯定的預(yù)測價(jià)值。

隨著MRI 及PET/CT 等較敏感的影像學(xué)檢測技術(shù)的應(yīng)用，EMM 的診斷率顯著提高。潘博等[8]評估了21 例EMM 患者的PET/CT 顯像發(fā)現(xiàn)髓外病灶的SUVmax 值異常增高且與骨髓病變SUVmax 值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PET/CT 通過一次檢查即可評價(jià)全身骨骼病灶數(shù)量及髓外浸潤情況，且具有較高敏感性，可為EMM 預(yù)后評估提供有力證據(jù)，被國際骨髓瘤工作組強(qiáng)烈推薦為評估MM 治療反應(yīng)的首選成像技術(shù)。

1.3 生化參數(shù)及血細(xì)胞分析

高血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）在血液腫瘤中可一定程度上反映腫瘤浸潤及增殖程度，具有良好的預(yù)后預(yù)測價(jià)值。在Zanwars 等[3]的研究中，原發(fā)性EMM 患者隊(duì)列中有33%（31/95）患者的LDH高于正常上限，危險(xiǎn)因素分析證實(shí)LDH 升高與較差的預(yù)后相關(guān)（HR=2.6，P=0.02）。

正常人的血清游離輕鏈（serum free light chain，sFLC）含量極少，而MM 患者多伴有sFLC 增高，sFLC檢測已被用于MM 的診斷。sFLC 水平在伴發(fā)EMM患者中的預(yù)后預(yù)測價(jià)值在Zanwar 等[3]的研究中得到很好的證實(shí)。在該研究中204 例繼發(fā)性EMM 患者中，sFLC＞100 mg/dL 與較差OS 的獨(dú)立相關(guān)（HR=2.8，P=0.000 1）。

有研究報(bào)道血細(xì)胞計(jì)數(shù)的異常對伴發(fā)EMM 的MM 患者的預(yù)后具有潛在預(yù)測價(jià)值。在楊建柱等[9]的EMM 患者小規(guī)模數(shù)據(jù)分析中，單因素分析顯示，血紅蛋白＜118.8 g/L，白細(xì)胞＜5.92×109/L、淋巴細(xì)胞絕對值＜1.72×109/L 是影響PFS 的不良預(yù)后因素，紅細(xì)胞＜3.86×1012/L、血紅蛋白＜118.8 g/L、淋巴細(xì)胞絕對值＜1.72×109/L 及骨髓中漿細(xì)胞比例≥13%是影響伴發(fā)EMM 患者OS 的不良預(yù)后因素，但多因素分析證實(shí)僅白細(xì)胞＜5.92×109/L 是影響PFS 的獨(dú)立不良預(yù)后因素，血紅蛋白＜118.8 g/L 是OS 的獨(dú)立不良預(yù)后因素。Zhang 等[10]通過對217 例伴發(fā) EMM 的患者進(jìn)行回顧性分析，建立了一個EMM 患者預(yù)后預(yù)測模型。其中，中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）和單核細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（monocyteto-lymphocyte ratio，MLR）被納入為該預(yù)測模型的核心指標(biāo)，其認(rèn)為NLR≥4.2 和MLR≥0.32 的EMM 患者生存率較低，且在Cox 多因素回歸分析中，MLR 仍然是OS 的獨(dú)立預(yù)后因素。

1.4 細(xì)胞遺傳學(xué)

熒光原位雜交（fluorescencein situhybridization，F(xiàn)ISH）細(xì)胞遺傳學(xué)檢測已逐漸成為MM 的常規(guī)評估手段。賈靜等[11]的研究顯示攜帶高危遺傳學(xué)異常是中樞侵犯EMM 患者的不良預(yù)后因素，中位生存時間較標(biāo)危患者顯著縮短（7 個月vs.24 個月，P=0.007）。Zanwars 等[3]研究提示MM 診斷時攜帶1q gain/amplification 和t(4；14) 是發(fā)生繼發(fā)性EMM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，1q gain/amplification 和t(4；14) 在原發(fā)性和繼發(fā)性EMM 患者中均具有獨(dú)立的不良預(yù)后預(yù)測價(jià)值。付慶華等[12]對原發(fā)性EMM 患者的預(yù)后分析發(fā)現(xiàn)，在具有TP53 基因檢測結(jié)果的54 例患者中，4 例患者存在TP53 基因缺失，多因素分析顯示TP53 突變?yōu)榘榘l(fā)EMM 患者的獨(dú)立不良預(yù)后因素（HR=3.697，95%CI：1.015～13.469，P＜0.05），但考慮到該研究陽性樣本量較小，其結(jié)果可能存在偶然性。

Ki-67 增殖指數(shù)在MM 患者中的預(yù)后預(yù)測價(jià)值已較明確，其在伴發(fā)EMM 患者中的預(yù)后價(jià)值還需進(jìn)一步評估驗(yàn)證。陳婷等[13]檢測分析了21 例伴發(fā)EMM 患者的髓外病變組織和骨髓組織的Ki-67 增殖指數(shù)，發(fā)現(xiàn)髓外病變組織的 Ki-67 增殖指數(shù)較骨髓組織顯著增高（P=0.019）。賈靜等[11]在MM 伴中樞侵犯患者隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，骨髓活檢Ki-67 指數(shù)＞50%是MM 中樞侵犯的不良預(yù)后因素，表明Ki-67 可成為預(yù)測伴發(fā)EMM 患者預(yù)后的標(biāo)志物。

1.5 骨髓瘤細(xì)胞負(fù)荷

骨髓瘤細(xì)胞負(fù)荷在一定程度上可以反映EMM患者的預(yù)后。晁瑤等[14]研究提示骨髓中漿細(xì)胞≥60%是影響伴發(fā)EMM 患者PFS 的獨(dú)立不良預(yù)后因素，該指標(biāo)在單因素分析中與OS 不良預(yù)后相關(guān)，但在多因素分析中未顯示對OS 的顯著意義，不排除樣本量偏小的緣故。由腫瘤細(xì)胞釋放到血液中的循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumour DNA，ctDNA）已在MM 患者的預(yù)后評估中嶄露頭角。ctDNA 的檢測也可以作為一種輔助的非侵入性腫瘤負(fù)荷的標(biāo)志物用于動態(tài)評估EMM 的克隆演變，具有伴發(fā)EMM 患者預(yù)后預(yù)測的潛質(zhì)。

2 EMM 的治療

2.1 新藥治療

EMM 的治療目前尚無統(tǒng)一指南和共識。作為目前一線抗骨髓瘤藥物，免疫調(diào)節(jié)劑（immunomodulatory drugs，IMiDs）和蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitor，PI）也是EMM 治療的一線用藥。相對傳統(tǒng)化療（如烷化劑、類固醇），免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑的使用有助于改善EMM 患者預(yù)后[5]。即使髓外病灶出現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑亦具有一定療效。

2.1.1 免疫調(diào)節(jié)劑 沙利度胺是第一代免疫調(diào)節(jié)劑，其對EMM 治療有限。來那度胺是沙利度胺的類似物，研究表明其對EMM 患者的治療有效，可能與來那度胺具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用及免疫調(diào)節(jié)功能有關(guān)。一項(xiàng)大型薈萃分析共納入267 例原發(fā)性EMM 患者（EMM-B 型243 例，EMM-E 型12 例，未分類12 例），其中166 例 EMM 患者接受了基于免疫調(diào)節(jié)劑（均為來那度胺）的治療。結(jié)果顯示，與接受相同免疫調(diào)節(jié)劑治療的1 279 例非EMM 患者比較，兩組之間的PFS無顯著差異[5]。Calvo-Villas 等[15]的研究回顧性收集研究了18 例伴發(fā)EMM 患者，自出現(xiàn)髓外病變后均接受來那度胺加地塞米松的聯(lián)合治療方案，8 例患者額外接受漿細(xì)胞瘤的放療，結(jié)果顯示77%的患者髓外病變得到緩解（46% 達(dá)CR），中位OS 為11 個月，中位PFS 為9 個月（中位隨訪時間為1 年）。

泊馬度胺作為第三代免疫調(diào)節(jié)劑，在抗EMM 治療方面的療效尚存爭議。Mayo 診所早年發(fā)布的一項(xiàng)評估泊馬度胺加小劑量地塞米松治療RRMM 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，該研究共納入174 例RRMM 患者，其中13 例伴發(fā)髓外疾病，結(jié)果顯示伴發(fā)EMM 患者的總緩解率為31%（2 例CR，2 例PR）[16]。另有研究則顯示泊馬度胺對晚期EMM，特別是對既往多重耐藥的EMM 患者的治療效果比較局限。有報(bào)道評估了泊馬度胺聯(lián)合地塞米松對EMM 患者的療效[17]，該研究共收集分析了21 例EMM 患者，其中38%的患者為EMM-B 型，38% 患者為EMM-E 型，另外24% 的患者兩類病灶均有，所有患者之前均接受過以硼替佐米和來那度胺治療為主的方案治療。結(jié)果顯示僅有2例EMM-B 型患者（9%）接受泊馬度胺聯(lián)合地塞米松治療后病情得到緩解，EMM-E 型患者均無反應(yīng)，從泊馬度胺聯(lián)合地塞米松治療開始的中位PFS 僅1.7 個月，中位OS 為4.5 個月。

2.1.2 蛋白酶體抑制劑 硼替佐米是一種合成的二肽硼酸鹽，能夠抑制胰凝乳蛋白酶的酶促作用，促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞凋亡，具有可逆性和選擇性，可一定程度克服t(4；14) 或 del(17p) 等高危因素的不良預(yù)后影響，是目前推薦的EMM 患者一線治療藥物。有報(bào)道早年發(fā)布的一項(xiàng)評估含硼替佐米的3 藥方案在MM 患者中誘導(dǎo)療效的3 期臨床研究，該研究共納入207 例MM 患者，其中70 例患者伴有髓外病變，結(jié)果顯示伴發(fā)EMM 患者在誘導(dǎo)過程中疾病進(jìn)展率高于不伴EMM 患者（24%vs.11%，P=0.01），但相較于沙利度胺聯(lián)合地塞米松治療組（TD），接受硼替佐米與沙利度胺和地塞米松（VTD）治療的患者，疾病進(jìn)展率顯著下降（12%vs.40%，P=0.02）[18]。

卡非佐米是第2 代蛋白酶體抑制劑，其在對硼替佐米和免疫調(diào)節(jié)劑治療耐藥的RRMM 患者仍然可以發(fā)揮一定的治療作用。一項(xiàng)評估含卡非佐米方案治療伴發(fā)EMM 患者的療效和安全性的研究表明，基于卡非佐米的治療方案在繼發(fā)性EMM 患者的治療中顯示出一定的療效。該研究納入45 例接受卡非佐米治療的EMM 患者，20 例（44%）為 EMM-B 型，25 例（56%）為 EMM-E 型，在接受含卡非佐米治療方案后，59%的患者出現(xiàn)血清學(xué)應(yīng)答，在可評估髓外病灶治療反應(yīng)的33 例患者中，9 例（27%）得到緩解，中位PFS 和OS 分別為5 個月和10 個月[19]。目前尚缺乏卡非佐米伴發(fā)EMM 患者療效的大樣本臨床研究。從現(xiàn)有的臨床研究看，基于卡非佐米的方案對伴發(fā)EMM 患者可以取得良好的療效，但是卡非佐米和哪些藥物聯(lián)合應(yīng)用于伴發(fā) EMM 患者可獲得更好療效，以及后續(xù)的鞏固和維持治療方案等仍需進(jìn)一步探索研究。

伊沙佐米是第一種口服的蛋白酶體抑制劑，相較于硼替佐米，伊沙佐米半衰期更短，組織滲透性更強(qiáng)，對硼替佐米耐藥的RRMM 患者仍然具有較好療效。當(dāng)前針對伊莎佐米對伴發(fā)EMM 患者療效評估的研究數(shù)據(jù)較少，部分個案報(bào)道了伊沙佐米聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑和地塞米松的方案具有高效、安全的特性[20]。但因缺乏真實(shí)世界數(shù)據(jù)及對照研究，伊沙佐米對伴發(fā) EMM患者的療效還需進(jìn)一步評估驗(yàn)證。

2.2 單克隆抗體

單克隆抗體如CD38 單抗daratumumab、isatuximab 和SLAMF7 單抗elotuzumab 可針對MM 細(xì)胞所表達(dá)抗原形成特異性殺傷，為RRMM 的治療提供新的選擇。評估單克隆抗體對EMM 患者療效的研究較少。Usmani 等[21]的研究提示daratumumab 能夠改善EMM 患者預(yù)后。該研究共納入148 例RRMM 患者，其中18 例為伴發(fā)EMM 患者，多數(shù)患者前期對蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑治療均耐藥，在接受daratumumab 治療后，總反應(yīng)率（overall response rate，ORR）達(dá)到31.1%，EMM 組患者的ORR 為16.7%（95%CI：3.6～41.4）。有研究分析了41 例對蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑耐藥的RRMM 患者，其中13 例為伴發(fā)EMM 患者，在接受daratumumab 治療后，ORR 為24%。但所有患者均出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，中位PFS為1.9 個月。Isatuximab 可通過凋亡途徑和溶菌酶相關(guān)途徑誘導(dǎo)MM 細(xì)胞的死亡[22]。Attal 等[23]的一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期研究中，在泊馬度胺-地塞米松的基礎(chǔ)上加入isatuximab 可顯著延長RRMM 患者的PFS（中位PFS：11.5 個月vs.6.5 個月）。SLAMF7 單抗elotuzumab已用于RRMM 的治療，目前僅有elotuzumab 治療EMM 患者療效的個案報(bào)道。有研究報(bào)道了1 例經(jīng)自體造血干細(xì)胞移植后病情復(fù)發(fā)的伴發(fā)EMM 患者，即使接受含有蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、daratumumab 等的治療方案均無效，但在接受elotuzumab 聯(lián)合來那度胺、地塞米松（E-Rd）的方案治療8 個周期后，疾病緩解，髓外病灶消失。貝蘭他單抗莫福汀（belantamab mafodotin）是一種與小分子細(xì)胞毒素結(jié)合的重組單克隆抗體藥物，可與腫瘤細(xì)胞表面的BCMA 特異性結(jié)合，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療RRMM[24]。在Trudel 等[25]的臨床試驗(yàn)研究中，接受貝蘭他單抗莫福汀治療的35 例RRMM 患者，ORR 達(dá)到60%，中位PFS 為12 個月。

2.3 造血干細(xì)胞移植

自體造血干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）可以一定程度上克服髓外病灶的不良預(yù)后影響，改善伴發(fā)EMM 患者的預(yù)后。有報(bào)道對伴發(fā)EMM 患者的多中心回顧性研究中，130 例為原發(fā)性EMM 患者，接受ASCT 治療的患者（n=67）中位PFS 顯著延長（49 個月vs.28.1 個月，P＜0.001）[26]。歐洲血液和骨髓移植工作組（EBMT）發(fā)布的一項(xiàng)評估伴發(fā)髓外病灶對接受ASCT 的NDMM 預(yù)后影響的研究，該研究共納入3 744 例接受了一線ASCT 的MM患者，其中682 例為伴發(fā)EMM 患者，結(jié)果顯示伴發(fā)單部位EMM 病變的患者與不伴髓外病變的患者，3年P(guān)FS(47.9%vs.50.0%)和3 年 OS（80.1%vs.77.7%）均相似，但伴有多部位髓外病灶的EMM 患者3 年P(guān)FS 僅為22.7%[1]。對于移植方式是否能影響EMM患者的預(yù)后尚存爭議。前述EBMT 的研究[1]認(rèn)為兩次ASCT 序貫移植和單次ASCT 移植相比，對伴發(fā)EMM 患者的PFS 和OS 無顯著影響（P=0.13）。但有報(bào)道在分析了488 例接受ASCT 治療的伴發(fā)EMM患者的預(yù)后，認(rèn)為與單次ASCT 相比，串聯(lián)ASCT 移植改善患者預(yù)后的作用更加顯著（P=0.03），而單次自體移植與自體聯(lián)合異基因造血干細(xì)胞移植相比，PFS和OS 無顯著性差異[27]。

伴發(fā)EMM 的患者，即使接受ASCT 治療，仍具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。有報(bào)道顯示原發(fā)性EMM 患者在單次ASCT 后的累計(jì)復(fù)發(fā)率為54%，在序貫ASCT 后為47%，在自體聯(lián)合異基因移植后為30%[1]。一項(xiàng)研究使用異基因HSCT 作為一線治療或在復(fù)發(fā)時作為挽救治療，該研究隊(duì)列的1/3 的患者為移植時伴發(fā)EMM 患者，49% 的EMM 患者出現(xiàn)髓外復(fù)發(fā)[28]。盡管其機(jī)制尚不明確，該現(xiàn)象可能與EMM 腫瘤微環(huán)境的改變及ASCT 后藥物治療的耐藥性增加有關(guān)，移植時疾病狀況的惡化也可能是增加EMM 患者髓外復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)重要原因[29]。

2.4 CAT-T 治療

近年來，嵌合抗原受體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）免疫治療的創(chuàng)新應(yīng)用，為EMM 患者的治療帶來新的希望。Raje 等[30]報(bào)道了靶向BCMA 的CAR-T 細(xì)胞療法對RRMM 患者治療的1 期臨床試驗(yàn)結(jié)果。該研究共納入33 例RRMM患者，27%（9 例）為伴發(fā)EMM 患者。所有患者的ORR 為85%，45% 患者取得完全緩解，中位PFS 期為11.8 個月，進(jìn)一步亞組分析提示，伴發(fā)EMM 的患者中88%（8/9）的患者獲得緩解。一項(xiàng)關(guān)于BCMA CAR-T 細(xì)胞治療RRMM 的薈萃分析顯示，納入285例患者，CAR-T 細(xì)胞治療后的ORR 率為82%，微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）陰性率達(dá)77%，而EMM 疾病的存在并不影響患者的治療反應(yīng)率[31]。近期一項(xiàng)評估CAR-T 細(xì)胞治療對EMM 患者髓外病灶治療療效的研究中，20 例繼發(fā)性EMM 患者接受了CAR-T 治療，總緩解率為75%，中位PFS 為4.9 個月[3]。

表1 評估伴發(fā)EMM 的MM 患者治療研究總結(jié)

3 結(jié)語

通過對伴發(fā)EMM 患者的病例研究，目前已發(fā)現(xiàn)多種臨床因素和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對伴發(fā)EMM 的MM 患者的生存率和預(yù)后起著重要的作用，如髓外病灶的位置和數(shù)量、基于宿主和腫瘤因素的分期系統(tǒng)、部分血細(xì)胞及生化參數(shù)、染色體異常和腫瘤細(xì)胞負(fù)荷等?；谶@些預(yù)后指標(biāo)可以幫助醫(yī)生更好地評估。但由于EMM 是一種罕見的疾病，研究中往往存在樣本量有限的問題，這限制了對該疾病預(yù)后因素的全面研究。預(yù)后因素的研究中缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和評估方式，也導(dǎo)致不同研究之間的結(jié)論差異較大，增加了研究結(jié)果的解讀復(fù)雜性。未來仍需通過多樣化的樣本群體，擴(kuò)大樣本數(shù)量，進(jìn)一步驗(yàn)證和確認(rèn)已有的預(yù)后評估指標(biāo)，并探索新的預(yù)后評估因素，以幫助醫(yī)生更好地改善患者預(yù)后。EMM 治療方案的選擇，目前研究結(jié)果的可用數(shù)據(jù)幾乎完全來自回顧性研究?；谛掳邢蛩幬锏闹委煼桨敢呀?jīng)顯示出一定的療效，自體造血干細(xì)胞移植、CAT-T 細(xì)胞治療等也顯示出具有前景的療效，但由于缺乏前瞻性對照研究，尚不能提出統(tǒng)一推薦的治療方案，伴發(fā)EMM 患者的治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)。

本文無影響其科學(xué)性與可信度的經(jīng)濟(jì)利益沖突。