葉敬榕， 林彥， 段涵怡， 任曉嵐， 楊雪， 張鳳英

1 承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所， 河北省中藥研究與開發(fā)重點實驗室， 河北 承德 067000； 2 承德醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院， 河北 承德 067000

最新證據(jù)［1］表明飲酒無安全閾值，長期大量飲酒可引發(fā)酒精性肝病，其發(fā)展過程中最基本的病理狀態(tài)是酒精性肝損傷（alcoholic liver injury，ALI）。通過身心干預(yù)實現(xiàn)戒酒是ALI各階段的最佳預(yù)防方法，但對已患病者給予糖皮質(zhì)激素、腺苷蛋氨酸等西藥治療的效果并不理想，且多種抗炎保肝藥物不宜同時聯(lián)用，否則可能進一步加劇肝臟負擔(dān)，藥物之間也可能因互相作用而引發(fā)不良反應(yīng)［2］。若未能對ALI患者進行及時救治，可能進展為嚴(yán)重的肝硬化或肝癌等晚期肝?。?］，影響患者生存質(zhì)量，甚至危及生命。因此，迫切需要更加有效的ALI臨床療法［4］。

大量體內(nèi)外實驗證實，從天然藥物、食物中提取的單體成分對ALI具有明顯的防治效果［5-6］，且安全性高、獲取便利。一項納入25項隨機對照試驗、2 190例患者的Meta研究［7］顯示，與西藥相比，中藥對于ALI的防治效果更佳。此外，天然食物單體在安全性、用藥量等方面更具優(yōu)勢［8］。當(dāng)前對于ALI的防治仍無特效藥物，而天然藥物、食物單體多靶點、多層次治療的特點，或可為ALI患者帶來更多獲益。

1 ALI的發(fā)病機制

結(jié)合國內(nèi)外對ALI的研究，目前認為ALI的發(fā)病機制主要包括：（1）在吸收大量酒精后，機體酒精代謝過程中肝臟內(nèi)氧化劑和抗氧化劑的動態(tài)平衡被打破，造成“氧化應(yīng)激”病理反應(yīng)的產(chǎn)生；（2）肝臟的各類正常代謝如脂質(zhì)代謝、蛋白質(zhì)代謝和糖代謝出現(xiàn)紊亂，導(dǎo)致肝損傷加?。唬?）飲入酒精后，基于“腸道菌群-腸-肝軸”路徑，內(nèi)毒素入血激活肝臟巨噬細胞，釋放大量細胞因子與炎癥因子，引發(fā)肝臟炎癥反應(yīng)；（4）多種細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活，自噬小體與溶酶體大量形成，促使肝細胞出現(xiàn)凋亡與自噬［9-11］。此外，以上發(fā)病機制之間又可互相影響，最終導(dǎo)致ALI病理狀態(tài)的產(chǎn)生（圖1）。

2 藥源性單體物質(zhì)對ALI的治療作用及機制

2.1 黃芩

2.1.1 黃芩苷 黃芩苷是從雙子葉唇形科植物黃芩的干燥根中提取分離出的一種黃酮類化合物，具有解毒、抗炎、降壓、降脂、抗氧化等藥理作用，被廣泛用于保肝護肝、保護神經(jīng)、防治糖尿病等方面［12］。據(jù)現(xiàn)有研究［13］可知，在黃芩提取物中黃芩苷占比約為31.24%。研究［14］發(fā)現(xiàn)，黃芩苷可顯著緩解ALI的病理癥狀，改善肝功能，抑制肝細胞凋亡。同時，黃芩苷還可以降低促炎因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-6和丙二醛（MDA）的表達水平，提高抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）的活性。此外，黃芩苷可通過調(diào)節(jié)Sonic Hedgehog（Shh）通路的激活，上調(diào)Shh、Ptc、Smo和Gli-1的表達?？偨Y(jié)黃芩苷對ALI的保護機制，主要包括以下3個方面：（1）黃芩苷通過轉(zhuǎn)錄水平上的多通路分子串?dāng)_進行作用，減弱酒精誘導(dǎo)的促炎分子TNF-α、IL-1β、病毒巨噬細胞炎癥蛋白2和單核細胞趨化蛋白1的表達，并逆轉(zhuǎn)氧化還原敏感轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化；（2）通過上調(diào)抗氧化防御機制進行作用，黃芩苷可增強酒精誘導(dǎo)的核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）核易位，并增加下游靶基因HO-1作為抗氧化防御；（3）黃芩苷可顯著降低肝細胞凋亡和壞死［15］。

2.1.2 漢黃芩素 漢黃芩素也是從黃芩干燥根中提取分離出的一種黃酮類化合物，其含量占黃芩藥材的1.3%［16］，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌、保護神經(jīng)等多種作用。研究［17］發(fā)現(xiàn)，漢黃芩素能夠顯著降低炎性細胞因子如TNF-α和IL-6在酒精誘導(dǎo)的RAW264.7細胞中的表達。此外，漢黃芩素還可以下調(diào)NF-κB通路，刺激PPAR-γ的表達，抑制PPAR-γ介導(dǎo)的NF-κB p65磷酸化和活化，從而起到保護小鼠肝臟的作用。漢黃芩素的保肝作用雖不及黃芩苷，但在施加漢黃芩素后，ALI大鼠模型血清中的ALT、AST、乳酸脫氫酶水平出現(xiàn)下降趨勢，肝細胞中CYP3A1也被明顯抑制，表明漢黃芩素亦可起到保肝護肝的作用。且當(dāng)黃芩苷與漢黃芩素聯(lián)用時，可以顯著擴大二者的安全濃度使用范圍［18］。

2.2 三七總皂苷 三七總皂苷是從五加科人參屬植物三七干燥根中提取分離出來的主要有效活性成分，是多種單體皂苷的總稱。其中以人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1、三七皂苷R1為主［19］。相關(guān)研究［20］表明三七總皂苷具有保護心腦血管系統(tǒng)、保護神經(jīng)系統(tǒng)、保肝、抗菌、抗炎、抗衰老和抗腫瘤等方面的藥理作用。在防治ALI的研究中，三七總皂苷可顯著降低慢性ALI小鼠血漿中ALT、AST、ROS和MDA水平，并恢復(fù)GSH的耗竭，提高SOD的活性［21］。三七總皂苷的治療機制主要涉及：調(diào)節(jié)酒精所致的肝臟代謝譜紊亂；下調(diào)肝臟CYP2E1，上調(diào)Nrf2和HO-1，抑制肝臟的氧化應(yīng)激反應(yīng)；上調(diào)緊密連接蛋白的表達，改善腸道滲漏；下調(diào)TLR-4、CD14和p-NF-κB P65，抑制內(nèi)毒素介導(dǎo)的炎癥［22］。此外，在三七渣中還分離出一種新型酸性多糖，也可以對ALI小鼠起到保護作用［23］。

2.3 枳椇子二氫楊梅素 枳椇子二氫楊梅素是從鼠李科拐棗屬植物干燥、成熟種子枳椇子中分離出的一種黃酮類化合物［24］。二氫楊梅素具有清除自由基、抗氧化、抗血栓、抗腫瘤、消炎等作用。相關(guān)藥理學(xué)研究［25］證實，中藥枳椇子的解酒護肝、抗炎、抗病毒作用均與其所含的黃酮類成分有關(guān)，其中解酒護肝的主要有效成分為槲皮素和二氫楊梅素，后者作用尤甚。研究［26］發(fā)現(xiàn)，二氫楊梅素可以顯著抑制ALI所導(dǎo)致的肝臟MDA升高、減緩GSH損耗、降低肝臟TG水平、減輕肝細胞脂肪變性程度，從而對酒精誘導(dǎo)的肝損傷起到治療作用。二氫楊梅素解酒護肝的機制主要涉及兩個方面，一是能夠減少酒精對大腦的沖擊，降低腦組織中的腦脊液β-內(nèi)啡肽水平，起到解酒、促醒作用，同時還可以抑制主動飲酒的習(xí)慣；二是能夠減少酒精對肝細胞的破壞，提高肝臟代謝程度，降低TG、MDA和CYP2E1水平，起到抗氧化、減少氧自由基等護肝作用，積極改善肝功能［27］。

2.4 苦參堿 苦參堿是從豆科植物苦參的干燥根、植株、果實經(jīng)乙醇等有機溶劑提取制成的一種生物堿。通過對中藥苦參進行有機溶劑提取后可以發(fā)現(xiàn)，分離出的化合物大多是以苦參堿為主的喹諾里西啶類生物堿［28］?，F(xiàn)代藥理實驗［29］表明，苦參堿抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤的效果十分顯著，同時兼具有保肝、利尿、抗病毒等藥理作用。在對ALI的防治研究中，急、慢性ALI大鼠模型在施加苦參堿后，其精神狀態(tài)、皮毛色澤、飲食情況均出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，且血清中ALT和AST水平顯著降低，肝組織中過氧化氫酶（CAT）、SOD和GSH-Px的活性升高，提示苦參堿對急、慢性ALI大鼠肝臟均可起到保護作用［30-31］?？鄥A的解酒保肝作用機制，主要與其能夠提高ALI大鼠的抗氧化能力并抑制脂質(zhì)過氧化有關(guān)。此外，苦參堿可以有效抑制由酒精引發(fā)的血脂代謝紊亂，調(diào)節(jié)機體脂質(zhì)平衡，從而對已受損肝臟起到保護作用［32］。

2.5 五味子木脂素 五味子木脂素是從木蘭科植物五味子的干燥成熟果實中分離出的一種天然性化合物。在五味子所含的主要化學(xué)成分中，木脂素所占的比例最高，也是其發(fā)揮多種功效的主要成分之一［33］。研究［34］發(fā)現(xiàn)，五味子木脂素能夠以劑量依賴的方式抑制酒精誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)和肝臟炎癥反應(yīng)。同時，ALI小鼠的乙醇脫氫酶活性和乙醛脫氫酶活性均呈現(xiàn)上升趨勢，加快了肝臟內(nèi)的酒精代謝。此外，五味子木脂素還抑制了ALI小鼠中NF-κB途徑的激活，提示五味子木脂素具有一定的抗炎護肝作用。后續(xù)研究［35］發(fā)現(xiàn)，五味子木脂素對ALI的抑制作用與抑制肝臟中CYP2E1活性和調(diào)節(jié)Nrf2/ARE通路有關(guān)，可顯著降低TNF-α、IL-1β、IL-6水平，抑制CYP2E1活性，促進Nrf2、HO-1、谷氨酸半胱氨酸連接酶和醌氧化還原酶1的激活，從而對酒精誘導(dǎo)的肝損傷起到預(yù)防和治療的作用。

3 食源性單體物質(zhì)對ALI的治療作用及機制

3.1 大豆多肽 大豆多肽即肽基大豆蛋白水解產(chǎn)物的簡稱。其來源于大豆蛋白質(zhì)的酶解產(chǎn)物，是大豆蛋白質(zhì)經(jīng)蛋白酶作用后，再經(jīng)特殊處理而得到的蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物。大豆多肽具有抗油脂氧化、抑制脂肪氧合酶、清除自由基、抗氧化、抗衰老的作用［36-37］。研究［38］表明，在使用一定量的大豆多肽后，由酒精誘導(dǎo)的肝損傷模型小鼠肝臟內(nèi)GSH和MDA水平并無顯著改變，但肝組織內(nèi)的TG水平明顯降低。且大豆多肽還能抑制酒精所造成的肝組織結(jié)構(gòu)改變，提示大豆多肽具有一定的保肝護肝作用。大豆多肽的護肝機制可能是在降低血中轉(zhuǎn)氨酶活性、肝中炎癥因子含量的同時，交互性地提高肝中SOD的含量，從而增強了肝組織的自由基清除能力，提高肝臟的抗氧化、抗炎能力，以達到預(yù)防肝細胞損傷的作用［39］。

3.2 米糠酚 米糠酚是從稻谷脫殼后依附在糙米上的表面層米糠中分離出的一種多酚類化合物。大量體內(nèi)外實驗證實，米糠中酚類物質(zhì)具有抗氧化、抗炎、抗癌、護肝和保護心血管等多種生物活性［40］。目前，對于米糠酚防治ALI的研究主要包括兩個方面：改善由酒精導(dǎo)致的線粒體功能障礙和調(diào)節(jié)腸道菌群、修復(fù)腸道屏障功能。關(guān)于改善線粒體功能障礙方面：米糠酚可減輕ALI小鼠模型機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時還可通過microRNA-494-3p介導(dǎo)的PGC-1α-TFAM信號通路，改變線粒體的膜電位、mtDNA水平和呼吸鏈復(fù)合體酶活性以緩解酒精誘導(dǎo)的線粒體功能障礙，從而增加肝臟ATP的生成，達到改善ALI的目的［41］。關(guān)于調(diào)節(jié)腸道菌群、修復(fù)腸道屏障功能方面：米糠酚可以抑制酒精誘導(dǎo)的肝臟內(nèi)毒素-TLR-4-NF-κB通路的激活，減輕肝臟炎癥反應(yīng)。此外，米糠酚的補充可以減弱酒精所造成的腸道菌群紊亂，抑制閉鎖小帶蛋白-1、封閉蛋白-1、緊密連接蛋白-4的表達，從而對腸道屏障功能障礙起到改善作用［42］。

3.3 玉米肽 玉米肽是從玉米中提取的蛋白質(zhì)，經(jīng)過定向酶切及特定小肽分離技術(shù)獲得的小分子多肽類物質(zhì)，具有醒酒保肝、降壓、抗疲勞等作用［43］。研究［44］顯示，玉米肽主要是通過抑制機體氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)酒精代謝相關(guān)酶系、調(diào)節(jié)肝脂質(zhì)代謝而對酒精誘導(dǎo)的肝損傷形成保護。研究［45］發(fā)現(xiàn)，玉米肽可降低肝細胞損傷指標(biāo)（AST、ALT）、ROS水平以及炎癥因子TNF-α的含量。同時，玉米肽還可顯著提升抗氧化酶系（SOD、GSH-Px、CAT）的活性，從而綜合性地提高肝臟的抗氧化能力。此外，玉米肽對酒精所引發(fā)的TG和脂肪液滴的累積也有抑制作用，并可調(diào)節(jié)AMPK信號通路，促進AMPK磷酸化，改善肝脂質(zhì)代謝。結(jié)合更多玉米肽保肝的研究［46-47］結(jié)果提示，無論是酒精性或非酒精性的肝損傷，玉米肽均可達到良好的防治效果。

3.4 香菇多糖 香菇多糖是從真菌香菇中純化提取出的β-1，3-葡聚糖，是一種宿主免疫促進劑，具有抗病毒、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫以及刺激形成干擾素等多種作用［48］?，F(xiàn)有研究尚不能解釋香菇多糖防治ALI的作用機制，但對酒精誘導(dǎo)的肝損傷小鼠施加香菇多糖后，小鼠血內(nèi)ALT、AST、TC和MDA、TNF-α、TG、NOS的含量呈現(xiàn)下降趨勢，而肝內(nèi)GSH、GSH-Px、SOD的含量呈現(xiàn)上升趨勢［49］，提示香菇多糖能夠?qū)购颓宄杂苫?，提高肝臟整體的抗氧化性。同時，香菇多糖可以有效減少炎性浸潤，抑制肝臟內(nèi)的炎癥反應(yīng)，降低肝損傷程度，從而對ALI起到相應(yīng)的預(yù)防和保護作用［50-51］。

3.5 紫甘薯花青素 紫甘薯花青素是從紫甘薯的塊根或莖葉中浸提出的一種天然花青素，屬于花色苷類物質(zhì)，具有抗突變、抗氧化、緩解肝功能障礙、抗腫瘤、降血糖等營養(yǎng)、藥理和保健功能［52］。研究［53］發(fā)現(xiàn)，紫甘薯花青素能夠顯著抑制ALI小鼠模型血清中的AST、ALT活性，降低肝、脾的損傷指數(shù)。同時還可以提高小鼠腎臟功能，增加血中乙醇脫氫酶的含量。研究證實，紫甘薯花青素具有良好的保肝能力，且這種能力存在量效關(guān)系。另有研究［54］發(fā)現(xiàn)，紫甘薯花青素可以在一定程度上提升肝臟的抗氧化能力，消除酒精引起的肝細胞腫脹，維護肝細胞形態(tài)。同時，紫甘薯花青素并不會對機體核黃素的營養(yǎng)狀態(tài)產(chǎn)生影響。因此，紫甘薯花青素對急、慢性ALI均有良好的預(yù)防和治療作用。

4 藥食同源性單體物質(zhì)對ALI的治療作用及機制

4.1 葛根素 葛根素是從豆科植物野葛或甘葛藤的干燥塊根中分離的一種異黃酮類衍生物，具有退熱、鎮(zhèn)靜和增加冠狀動脈血流量等藥理作用，常被用于治療冠心病心絞痛、高血壓等［55］。在葛根分離出的眾多異黃酮類化合物中，葛根素是其特有成分，也是其主要有效成分［56］。研究［57］發(fā)現(xiàn)，葛根素可下調(diào)斑馬魚幼蟲酒精和脂質(zhì)代謝相關(guān)基因（CYP2y3、CYP3a65等）的表達，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和DNA損傷，并降低炎癥因子（IL-1β、TNF-α）水平，表明葛根素能夠調(diào)控酒精、脂質(zhì)代謝從而對ALI起到防治作用。另有研究［58-59］證實葛根素對急性、亞急性ALI大鼠模型也能起到良好的預(yù)防和保護作用?？偨Y(jié)葛根素解酒護肝的機制主要包括抑制酒精的攝入、減少酒精吸收、加快酒精代謝、提高酒精耐受和減少肝臟損傷等［60］。

4.2 甘草酸 甘草酸是從豆科植物甘草、脹果甘草和光果甘草的干燥根及根莖中分離出的一種三萜皂苷，由甘草酸的鎂、鈣和鉀鹽組成。甘草酸具有豐富的藥理作用，以抗氧化、抗炎、保肝、保護神經(jīng)最為突出［61］。研究［62］表明，以4∶6的比例將18α-甘草酸和18β-甘草酸混合配制再灌胃施加于ALI大鼠，可以有效改善大鼠肝臟病理學(xué)改變，在降低肝損傷指標(biāo)（AST、ALT）的同時，提高肝臟的整體抗氧化能力。通過基因芯片技術(shù)的應(yīng)用，可以分析出甘草酸主要是通過參與酒精代謝分解、肝星狀細胞活化、氧化還原酶活性調(diào)節(jié)、氨基酸合成代謝、脂肪酸的生物合成、Notch信號通路，改善ALI的病理狀態(tài)［63］。

4.3 姜黃素 姜黃素是一種從姜科植物姜黃的根莖中分離出的黃色色素，為酸性多酚類物質(zhì)。姜黃素作為姜黃的主要活性成分亦是一種天然染料，具有抗氧化、抗炎、抗癌等藥理作用［64］。對急、慢性ALI小鼠灌胃施加姜黃素后，小鼠血清AST、ALT水平較模型對照組顯著降低。同時，肝組織中SOD、GSH-Px活性和總抗氧化能力顯著升高，MDA含量顯著降低，表明姜黃素可以對急、慢性ALI小鼠起到很好的保護作用［65-66］。通過對姜黃素保肝護肝的作用機制研究［67］發(fā)現(xiàn)，姜黃素可能通過上調(diào)肝組織中孕烷X受體、羧酸還原酶的表達，誘導(dǎo)CYP3A25水平升高，進而提高藥物的生物利用度。此外，姜黃素還可以調(diào)節(jié)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78表達和蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶、肌醇需求酶1α的磷酸化水平，從而減輕肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)［68］。

4.4 石斛多糖 石斛多糖是從蘭科植物石斛的新鮮或干燥莖中提取分離出的一種多糖類成分。石斛多糖同樣具有豐富的功能活性，如免疫調(diào)節(jié)、抗糖尿病、保肝、胃腸保護、抗腫瘤、抗炎、抗氧化等［69］。現(xiàn)已證實不同品種的石斛多糖對急性、亞急性、慢性的ALI小鼠均可以起到良好的治療效果，但在相同的給藥途徑下，仍以鐵皮石斛多糖和霍山石斛多糖的療效最為突出［70］。Nie等［71］采用NIR熒光成像動態(tài)分析鐵皮石斛多糖防治ALI的作用機制，發(fā)現(xiàn)鐵皮石斛多糖主要是通過增強肝臟抗氧化系統(tǒng)，維持小鼠體內(nèi)ROS和抗氧化劑的相對平衡，以發(fā)揮保護肝臟的作用。代謝組學(xué)研究［72］顯示，霍山石斛多糖可修正ALI小鼠肝臟內(nèi)碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂過程，降低肝臟的炎癥反應(yīng)和抑制脂肪變性，從而改善相應(yīng)的病理狀態(tài)。

5 小結(jié)與展望

天然藥物、食物單體不僅種類豐富，同時還具有安全性高、毒副作用小、便于獲取等優(yōu)點。對于ALI的防治，藥源性單體均取自傳統(tǒng)“解酒毒”的中藥本身，針對性強，實踐性高。食源性單體取自日常常見食物，對ALI的防治作用也得到研究證實。藥食同源性單體因原材料的特殊性，既可減少部分的毒副作用，又可發(fā)揮中藥多靶點、多路徑的藥效特點。然而，既往關(guān)于中藥對于ALI的防治研究范圍均局限于中藥單體成分、單味中藥或中藥與中藥之間的相互配伍（即中藥復(fù)方），鮮少提及藥食之間的聯(lián)用。今后對于中藥新藥的研發(fā)，除對中藥中發(fā)現(xiàn)的單體活性成分進行結(jié)構(gòu)修飾或優(yōu)化外，可將目光轉(zhuǎn)向與食物來源的單體復(fù)配，試將其作為新藥創(chuàng)新研發(fā)的另一有效路徑［73］。

在中藥制劑中加入食物多肽，不僅不影響中藥或食物本身所具有的作用，兩者還能夠發(fā)揮協(xié)同作用，在減少中藥用量的同時，延長藥物對機體的作用時間?！端貑枴づK氣法時論》云：“毒藥攻邪，五谷為養(yǎng)”。天然藥物與食物相配伍制成新型藥食復(fù)方，能夠使患者既可在藥物中獲取相應(yīng)療效，又可在食物中獲取所需營養(yǎng)，同時二者又可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，在“治未病”或是對已患病提供輔助治療方面均可達到良好效果。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：葉敬榕負責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；林彥、段涵怡、任曉嵐參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；楊雪、張鳳英負責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。