吳帥瑩，蔣永和，陸治香，劉 剛

(廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 分子影像暨轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，福建 廈門 361102)

1 前 言

硅橡膠又稱為聚硅氧烷彈性體，是一類重要的有機(jī)硅聚合物，主鏈由硅氧鍵交替構(gòu)成，側(cè)鏈基團(tuán)主要包括甲基、乙基和苯基等有機(jī)基團(tuán)[1](圖1)。以硅氧烷作為基礎(chǔ)膠，在其中加入一定比例的補(bǔ)強(qiáng)劑、交聯(lián)劑及其他配合劑，并經(jīng)過硫化制成彈性體，即為硅橡膠。由于無機(jī)硅氧烷主鏈和有機(jī)側(cè)鏈取代基的獨(dú)特組合，硅橡膠分子內(nèi)既含有無機(jī)結(jié)構(gòu)，又含有有機(jī)基團(tuán)，同時(shí)兼具無機(jī)物和有機(jī)物的理化性質(zhì)，具有廣闊的應(yīng)用前景[2]。

圖1 硅橡膠結(jié)構(gòu)通式(R代表有機(jī)基團(tuán)，X代表交聯(lián)基團(tuán)，n代表聚合度)

液體硅橡膠(liquid silicone rubber，LSR)作為硅橡膠中的一類，由聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane，PDMS)基礎(chǔ)膠制備而成。PDMS材料由于其優(yōu)異的耐高溫性、耐溶劑性、疏水性、阻燃性、抗氧化性、耐腐蝕性，以及低化學(xué)反應(yīng)活性和良好的生物相容性，廣泛應(yīng)用于醫(yī)療器械、美容整形、航空航天工業(yè)、家庭、汽車工業(yè)等許多領(lǐng)域[3-9]。

為了進(jìn)一步探究液體硅橡膠在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用前景，探尋提升液體硅橡膠應(yīng)用價(jià)值的新思路，本文將總結(jié)并闡述液體硅橡膠在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用中的研究現(xiàn)狀和問題(圖2)，為其綜合性能提升提供參考。

圖2 液體硅橡膠的醫(yī)學(xué)應(yīng)用

2 分 類

2.1 硅橡膠的分類

按照商品形態(tài)，硅橡膠可分為混煉型硅橡膠和液體硅橡膠2種類型(圖3)?；鞜捫凸柘鹉z是由線性高聚合度的聚有機(jī)硅氧烷作為基礎(chǔ)膠制得，使用硫化、塑化、壓片等工藝制備。而液體硅橡膠是由線性中等聚合度的有機(jī)硅氧烷作為基礎(chǔ)膠制成，制備工藝簡(jiǎn)單，對(duì)設(shè)備要求低。另外，根據(jù)硫化溫度，也可以分為室溫硫化型(room temperature vulcanized，RTV)和高溫硫化型(high temperature vulcanized，HTV)硅橡膠[10]。

圖3 硅橡膠的分類

2.2 液體硅橡膠的分類

液體硅橡膠通常按照硫化類型和產(chǎn)品包裝形式進(jìn)行分類。根據(jù)硫化類型，可將液體硅橡膠分為縮合型液體硅橡膠和加成型液體硅橡膠(additive molding liquid silicone rubber，ALSR)；根據(jù)產(chǎn)品包裝形式可以分為單組分液體硅橡膠和雙組分液體硅橡膠。

縮合型液體硅橡膠和加成型液體硅橡膠代表2種主要的硫化類型，縮合型液體硅橡膠最大的缺點(diǎn)是易變形、收縮率高，并且在制備過程中容易產(chǎn)生副產(chǎn)物[11]；加成型液體硅橡膠則不易變形、收縮率低、不產(chǎn)生副產(chǎn)物，因而在醫(yī)療等方面具有更高的應(yīng)用價(jià)值[12]。

3 液體硅橡膠的構(gòu)建及改性

3.1 液體硅橡膠的常用填料

硫化前的硅橡膠稱為生硅膠，生硅膠分子間內(nèi)聚能密度較低，分子鏈間容易滑移，直接硫化后造成拉伸強(qiáng)度、軟硬度和撕裂強(qiáng)度等基本無法滿足生產(chǎn)條件的需要，如：未加入增強(qiáng)劑的加成型液體硅橡膠強(qiáng)度很差，抗拉強(qiáng)度僅為0.3 MPa，加入后至少可提升為0.65 MPa[13，14]。

液體硅橡膠中常用的填料分為2種類型：一類是補(bǔ)強(qiáng)型填料，如白炭黑和碳酸鈣，它們主要用于工業(yè)和醫(yī)用硅橡膠材料中，可提高硅橡膠的綜合性能。二氧化硅是液體硅橡膠中最常用的填料，可改善液體硅橡膠的力學(xué)性能[15]。氣相二氧化硅具有較低的致病性，是醫(yī)用硅橡膠類材料的常用填料[16]。另一類是增容型填料，如蒙脫石，具有改善共混物導(dǎo)電性能的作用[17]。

3.2 納米復(fù)合液體硅橡膠

納米粒子因其具有較高的比表面積、特殊的隧道效應(yīng)和表面效應(yīng)等，促進(jìn)了納米技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用[18]。在液體硅橡膠中引入功能性納米顆粒是增強(qiáng)功能性硅橡膠材料的一種有效策略，比如：在液體硅橡膠中加入納米二氧化硅、碳納米管等可使其力學(xué)性能明顯提高[19]。TiO2、SiO2、炭黑、Al2O3、ZnO，纖維素納米晶體(cellulose nanocrystals，CNCs)和石墨烯納米片(graphene nanoplatelets，GNPs)等材料被廣泛用作室溫硫化型硅橡膠工業(yè)中的納米填料，以提高其力學(xué)性能[20-22]。研究表明，纖維素納米晶體的摻入(質(zhì)量分?jǐn)?shù)3%)可使室溫硫化硅橡膠的拉伸強(qiáng)度提高約215%[23]。然而在摻入納米顆粒的過程中易發(fā)生團(tuán)聚，因而改善納米顆粒的分散性一直是研究熱點(diǎn)。筆者課題組自行研發(fā)的超穩(wěn)定均質(zhì)碘油配方技術(shù)(super-stable homogeneous lipiodol formulation technology，SHIFT)，使用了超臨界二氧化碳技術(shù)將藥物與碘油充分混合[24]。新近研究中發(fā)現(xiàn)該技術(shù)在納米顆粒材料與碘油或其他溶劑的混合中具有良好的效果[24]，有望應(yīng)用于提高納米材料在液體硅橡膠中分散性。

4 液體硅橡膠在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用

硅橡膠因其具有良好的力學(xué)性能、化學(xué)穩(wěn)定性、無毒和生物相容性等，已被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)作為醫(yī)療產(chǎn)品廣泛使用。

4.1 整形修復(fù)

4.1.1 乳房填充物

據(jù)估計(jì)，全世界每年有幾百萬例乳房增大手術(shù)，而硅橡膠材料是當(dāng)前常用的一種乳房植入物。乳房植入手術(shù)不僅是為了美觀，也是為了病人因乳腺癌或其他嚴(yán)重疾病實(shí)施乳房切除術(shù)后的情感愈合。植入物的安全性是首要考慮的要素，其破裂或者長(zhǎng)期使用可能會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥[25，26]。因此，乳房植入物除了需要具備一定強(qiáng)度的機(jī)械支撐性能以降低破裂風(fēng)險(xiǎn)外，感染問題也是當(dāng)前亟待解決的難題。

最新的研究表明，可在硅膠填充材料的表面同時(shí)進(jìn)行抗菌和生物相容性修飾來改善液體硅膠植入物的生物活性[26](如圖4)。

圖4 雙重功能使乳房植入物在體內(nèi)達(dá)到最佳整合[26]

4.1.2 隆鼻填充

隨著生活品質(zhì)的不斷提高，人們對(duì)外形更加注重，美容整形受到越來越多的關(guān)注。傳統(tǒng)隆鼻手術(shù)常用自體骨骼作為移植材料，盡管取得了較好的效果，但是對(duì)自身傷害較大[27]。近年來，硅膠作為一種新型移植材料備受青睞。硅膠具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性，作為植入物不易變形[28]。但是，硅膠做隆鼻填充物時(shí)會(huì)因?yàn)橹踩胛镥e(cuò)位或者脫落引起一些并發(fā)癥，如感染(感染率約為1%～2%)或鼻部皮膚變色等[28]。為解決這些問題，Villanueva等[29]使用一種抗生素浸漬的聚甲基丙烯酸甲酯微珠和基于導(dǎo)管的連續(xù)抗生素沖洗系統(tǒng)，來治療硅橡膠植入物引發(fā)的慢性感染問題。

4.1.3 腰椎間盤假體

當(dāng)今時(shí)代，人們長(zhǎng)時(shí)間坐著辦公和學(xué)習(xí)，常導(dǎo)致下腰痛和腰椎間盤退變。當(dāng)腰椎間盤退變程度進(jìn)一步提高且保守治療失敗時(shí)，就需要采用活動(dòng)性假體進(jìn)行脊柱融合或全椎間盤置換手術(shù)干預(yù)，后者常為最優(yōu)的治療方案[30]。腰椎間盤假體的恢復(fù)功能比脊柱融合術(shù)更接近健康的脊柱，所以常使用椎間盤假體作為脊柱融合術(shù)的替代方法。Rotaru等[30]將硅橡膠放置在假體內(nèi)部，提高了假體的阻尼能力，使假體可以充分吸收運(yùn)動(dòng)過程中產(chǎn)生的機(jī)械振動(dòng)，降低了椎骨和假體接觸產(chǎn)生的壓力負(fù)荷，進(jìn)一步減少了臨床上常見的周圍骨結(jié)構(gòu)的退化問題。

4.2 醫(yī)療及醫(yī)療器械

4.2.1 傷口敷料

皮膚是人體最大的器官，覆蓋全身，在維持機(jī)體正常運(yùn)轉(zhuǎn)中發(fā)揮重要作用。當(dāng)皮膚出現(xiàn)大面積缺失和損傷、無法立即修復(fù)時(shí)，就需要用到傷口敷料快速閉合傷口[31]。目前使用的傷口敷料通常由膠原、聚乙醇酸、聚乳酸、水凝膠和殼聚糖等制成[32，33]。這些材料具有良好的生物相容性和低免疫原性，但因較差的力學(xué)性能可能會(huì)因摩擦或傷口收縮而損壞、變形。硅橡膠在具備良好生物安全性的同時(shí)還擁有優(yōu)異的力學(xué)性能，在傷口敷料方面有較大的應(yīng)用價(jià)值[34]。Piotr等[35]在液體硅橡膠中摻入甘油，使硅橡膠具備了可隨意控制吸水和釋放物質(zhì)的能力，可以保護(hù)傷口并且更好地促進(jìn)傷口愈合。

4.2.2 神經(jīng)植入物

對(duì)于較短的神經(jīng)損傷，通常采用縫合修復(fù)，若神經(jīng)損傷長(zhǎng)度較長(zhǎng)，神經(jīng)兩端之間形成了無法縮小的間隙，則首選神經(jīng)移植物[36]。硅橡膠由于具有良好的生物相容性和化學(xué)穩(wěn)定性，是最早被用作神經(jīng)植入物的材料之一[37]。目前，將液體硅橡膠用作神經(jīng)植入物的研究備受關(guān)注，使用3D打印可以對(duì)患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者進(jìn)行個(gè)性化治療[38]。傳統(tǒng)植入物的電極觸點(diǎn)和目標(biāo)神經(jīng)細(xì)胞之間的距離較大，導(dǎo)致分辨率和靈敏度均受到限制[39]，通過調(diào)節(jié)熱固化速度可解決這種限制。Stieghorst等[40]通過高速固化系統(tǒng)產(chǎn)生的高能紅外輻射將熱固化時(shí)間縮短為2 s，取得了較好的效果。

4.2.3 其他

除用于植入類醫(yī)療器械和設(shè)備外，液體硅橡膠還可用于仿生人體組織、人造皮膚、醫(yī)用導(dǎo)管等非植入類醫(yī)療器械[41]。由液體硅橡膠制備的有機(jī)硅彈性體被認(rèn)為是骨科假體、頜面部假體、心臟瓣膜或免提語音瓣膜、心肺旁路設(shè)備、手指關(guān)節(jié)、軟組織置換、導(dǎo)管和插管、氣管支架的首選材料[42，43]。

4.3 改性液體硅橡膠的醫(yī)學(xué)應(yīng)用

液體硅橡膠的改性即通過一些特殊的處理，使液體硅橡膠的性質(zhì)發(fā)生變化，從而具有更多應(yīng)用場(chǎng)景和更廣泛的應(yīng)用范圍。常見的改性液體硅橡膠包括具有抗菌性和導(dǎo)電性的液體硅橡膠，在生物醫(yī)學(xué)中具有重要的應(yīng)用和研究?jī)r(jià)值。

4.3.1 抗菌性

將液體硅橡膠制品應(yīng)用于醫(yī)療器械中是因?yàn)樗鼈兙哂懈叨鹊纳锵嗳菪院蜔岱€(wěn)定性。然而，有機(jī)硅彈性體固有的疏水性使其比親水的非生物材料更易于自發(fā)吸附蛋白質(zhì)，因而很容易發(fā)生感染。將抗微生物添加劑混入彈性體中可避免額外的加工和多層幾何結(jié)構(gòu)粘合帶來的潛在挑戰(zhàn)[44]。目前常使用的抗微生物添加劑有銀離子和氧化鋅，具體介紹如下。

以銀納米顆粒形式存在的金屬銀作為潛在的抗菌劑已有多年的歷史，相關(guān)研究將銀離子添加到有機(jī)硅彈性體中以增強(qiáng)抗菌性[44]，但是，隨著越來越多抗菌銀制品的使用，細(xì)菌對(duì)銀離子產(chǎn)生了明顯的耐藥性，使得抗菌性能不斷減弱[45]。K?llnberger等[46]將含羧酸酐官能團(tuán)的乙烯基硅氧烷加入到SILPURAN?6000/40雙組分鉑固化液體硅橡膠中，發(fā)現(xiàn)所有細(xì)菌在0.04 mmol/g以上濃度的液層中被殺死，并顯示其在室溫下10個(gè)月內(nèi)可保持穩(wěn)定及顯著的抗菌活性。Prateeksha等[47]將酚醛官能化的銀納米顆粒加入硅橡膠中，大大提升了醫(yī)用導(dǎo)管的抗細(xì)菌感染性能。

氧化鋅也是具有抗菌活性的一種材料，通過在生硅膠中摻入納米氧化鋅和結(jié)晶紫染料，不僅增強(qiáng)了硅橡膠表面的抗菌活性，還通過光動(dòng)力性質(zhì)進(jìn)一步加強(qiáng)殺菌效果。研究表明，該材料在1 h內(nèi)對(duì)金黃色葡萄球菌顯示出顯著的光殺菌活性(細(xì)菌數(shù)量減少>104)，在加入后4 h內(nèi)對(duì)大腸桿菌表現(xiàn)出較高的光動(dòng)力抑制率[48]。

納米顆粒產(chǎn)生抗菌性的作用機(jī)制目前常見的有如圖5所示的幾種[49]。然而，主要的機(jī)制是納米粒子具有較大的比表面積，使納米級(jí)的材料出現(xiàn)新的力學(xué)、化學(xué)、電氣、光學(xué)、磁性、電光和磁光性質(zhì)。研究人員證明，摻入納米材料比使用普通材料具有更高的抗菌活性[48]。而當(dāng)前納米材料普遍存在的問題是易團(tuán)聚和分散性差[49]。在此，使用改性部分提到的SHIFT技術(shù)，有望將納米顆粒均勻分散在液體硅橡膠材料中以提高聚合物材料的抗菌性能，拓寬液體硅橡膠的應(yīng)用前景和價(jià)值。

圖5 金屬納米顆?？咕钚缘牟煌瑱C(jī)制[49]：(a)氧化引起的蛋白質(zhì)降解，導(dǎo)致催化活性的損失；(b)外源過氧化氫(H2O2)或超氧化物(O2-·)造成DNA損傷；(c)細(xì)胞膜被金屬離子破壞，使其進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)區(qū)域；(d)破壞和終止酶；(e)破壞養(yǎng)分并吸收膜功能；(f)活性氧(reactive oxygen species，ROS)損壞儲(chǔ)存顆粒

4.3.2 導(dǎo)電性

隨著可穿戴電子設(shè)備的發(fā)展，傳統(tǒng)的半導(dǎo)體壓阻傳感器暴露出了不靈活的缺點(diǎn)，基于聚合物和導(dǎo)電填料的復(fù)合材料制成的柔性傳感器可以解決該問題[50]。壓阻型電子皮膚(piezoresistive type，PE)不僅具有觸覺感知能力和類似皮膚的特性，而且具有精度高和成本低的優(yōu)點(diǎn)，在感測(cè)不同壓力信號(hào)方面顯示出巨大的潛力[50]。Liu等[51]使用基于完全包裹的導(dǎo)電路徑技術(shù)(由碳化三聚氰胺海綿和硅橡膠制成)來制造靈活且高度穩(wěn)定的壓力傳感器，制備出了具有良好生物相容性、可穿戴和透氣的電子皮膚設(shè)備。Guo[52]使用高度分散的嵌入銀涂層玻璃微球和超柔性有機(jī)硅薄膜制備電子皮膚，在人體運(yùn)動(dòng)監(jiān)測(cè)中顯示出巨大的潛力。

碳納米管(carbon nanotube，CNTs)可用作再生醫(yī)學(xué)的支架。Martinelli等[53]將碳納米管與液態(tài)硅膠結(jié)合，制備出了一種可用于心臟組織工程的碳納米管復(fù)合材料，具有促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖和成熟的能力。此外，也有研究采用高速機(jī)械攪拌、超聲波分散、球磨工藝、微注射成型技術(shù)等方式制備了綜合性能優(yōu)異的碳納米管/液體硅橡膠納米復(fù)合材料，用于電子皮膚、心臟除顫、心電呼吸感應(yīng)等方面[35]。

液體硅橡膠在整形修復(fù)中被廣泛用作乳房填充材料、隆鼻假體及腰椎盤植入體，具有良好的生物相容性、生理惰性和力學(xué)性能。在醫(yī)療器械領(lǐng)域也具有重要價(jià)值，被應(yīng)用于球囊導(dǎo)尿管、傷口敷料以及神經(jīng)植入體等方面，在臨床診療中顯示出巨大的應(yīng)用潛力。此外，還可以通過在液體硅橡膠中摻入金屬或金屬氧化物納米顆粒制備出具有抗菌活性的功能性液體硅橡膠，以及與碳納米管結(jié)合制備具有導(dǎo)電性的復(fù)合材料。這些都表明液體硅橡膠具有較大的應(yīng)用前景。

5 結(jié) 語

液體硅橡膠具有良好的生物相容性和生理惰性，廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的各個(gè)方面。無論是作為植入物在整形修復(fù)等方面還是作為非植入物在醫(yī)療器械中，抗菌性、抗感染性以及力學(xué)性能在產(chǎn)品的使用過程中都尤為重要?；烊爰{米材料是液體硅橡膠生物醫(yī)學(xué)功能改性的重要研究方向和創(chuàng)新策略。超穩(wěn)定均相混合技術(shù)的研發(fā)能有效提高納米材料在溶劑中的分散性和穩(wěn)定性，有望將功能性納米材料均勻穩(wěn)定地混入到液體硅橡膠中，在液體硅橡膠的改性中具有極大的應(yīng)用前景。