江中慧 宣麗

急性髓系白血病(AML)是成年人白血病中最常見的一組高度異質性克隆性疾病,經誘導化療緩解率僅為70%左右。異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)是治療AML的主要手段,甚至是治愈某些類型的唯一方法。白血病復發(fā)是AML患者治療失敗的主要原因,包括接受allo-HSCT的AML患者。因此,迫切需要一種有效、安全的方法來改善患者的生存狀況。近年來隨著高通量測序等技術的飛速進步,對AML的發(fā)病機制有了全新的認識,各種基于不同機制的靶向藥物不斷涌現(xiàn),這些靶向藥物被應用于AML的誘導、鞏固和維持治療,包括allo-HSCT后的維持治療,使AML治療步入了個體化精準治療的新時代。本文就AML患者allo-HSCT后的靶向藥物維持治療研究進展綜述如下。

一、維持治療的定義

維持治療的廣義定義包括基于微小殘留病(MRD)的搶先治療和不基于MRD的預防性治療,其狹義定義則僅指后者。在減少AML患者白血病復發(fā)和改善生存方面,搶先治療和預防性治療孰優(yōu)孰劣仍有待討論。本文主要關注移植后預防性治療。

二、靶向藥物維持治療

1.去甲基化藥物

去甲基化藥物如阿扎胞苷(azacitidine)和地西他濱(decitabine)作為誘導治療在AML患者中顯示出良好的療效和耐受性,尤其是不能耐受強化化療的老年患者[1-2]。一些回顧性和小樣本前瞻性研究結果表明,移植后使用去甲基化藥物維持治療安全,可減少復發(fā),從而延長AML患者生存率,特別是對于高危AML患者[3-5]。相反,另一些研究表明,AML患者allo-HSCT后去甲基化藥物維持治療可能不獲益[6-7]。一項前瞻性Ⅱ期試驗結果顯示,對于化療或allo-HSCT后獲完全緩解(CR)的高危AML或骨髓增生異常綜合征(MDS)患者,基于MRD的阿扎胞苷搶先治療可預防或延遲血液學復發(fā)[8]。另一項前瞻性Ⅰ/Ⅱ期研究結果表明,AML或MDS患者allo-HSCT后使用口服阿扎胞苷CC-486作為維持治療的耐受性良好,1年復發(fā)率為21%[9]。遺憾的是,這兩項研究均為單臂研究。張曦教授團隊在2016年4月發(fā)起了一項Ⅱ期隨機對照試驗(RCT),以評估MRD陰性的高危AML患者allo-HSCT后小劑量地西他濱(5 mg/m2、第1～5天)聯(lián)合重組人粒細胞集落刺激因子(rhG-CSF,100 μg/m2、第0～5天)維持治療的有效性和安全性,結果發(fā)現(xiàn)allo-HSCT后小劑量地西他濱聯(lián)合rhG-CSF維持治療(每6～8周給藥1次,最多6個療程)可降低復發(fā)率,維持組和未維持組患者2年復發(fā)率分別為15.0%和38.3%[10]。Oran等[11]報道了第1個關于阿扎胞苷allo-HSCT后維持治療的RCT,結果顯示該治療沒有改善高危AML和MDS患者移植后的無復發(fā)生存(RFS)率。伴TP53突變的AML和MDS患者預后差。新近一項前瞻性Ⅱ期臨床研究結果表明,對于TP53突變的AML和MDS患者,p53激活劑(eprenetapopt)聯(lián)合阿扎胞苷用于allo-HSCT后維持治療耐受性良好,1年RFS率為59.9%,1年總生存(OS)率為78.8%[12]。

2.FLT3抑制劑

FLT3內部串聯(lián)重復(FLT3-ITD)突變發(fā)生在約25%的成人AML患者中。與FLT3野生型AML相比,FLT3-ITD突變AML患者的緩解持續(xù)時間更短,復發(fā)率更高[13-14]。Allo-HSCT可改善FLT3-ITD突變AML患者的生存率,但移植后白血病復發(fā)率仍較高[13-15]。目前,多種FLT3抑制劑被廣泛應用于臨床,包括索拉非尼(sorafenib)、米哚妥林(midostaurin)、吉瑞替尼(gilteritinib)和奎扎替尼(quizartinib)等。多項研究探索了FLT3抑制劑在FLT3-ITD突變AML患者不同疾病狀態(tài)下的應用情況,包括誘導、緩解后維持及難治復發(fā)的挽救治療[13-18]。越來越多的證據(jù)表明,FLT3-ITD突變AML患者獲益于allo-HSCT后FLT3抑制劑維持治療[14,19-21]。

最近,兩項背靠背RCT包括SORMAIN和我們團隊的RCT均證實FLT3-ITD突變AML患者allo-HSCT后索拉非尼維持治療可預防復發(fā)、改善生存[22-23]。SORMAIN研究由于招募患者緩慢而提前終止,最終僅納入83例患者,其被隨機分配接受24個月索拉非尼或安慰劑治療(移植后60～100天開始),結果表明索拉非尼組和安慰劑組患者2年RFS率分別為85.0%和53.3%,提示移植后索拉非尼維持治療可降低FLT3-ITD突變AML患者復發(fā)和死亡風險[22]。我們發(fā)起了國際首個索拉非尼預防FLT3-ITD突變AML移植后復發(fā)的Ⅲ期RCT,共納入202例患者,其被隨機分配至索拉非尼組(移植后30～60天開始索拉非尼維持治療至移植后180天)和對照組(不接受索拉非尼維持治療),結果顯示索拉非尼組復發(fā)和生存情況均優(yōu)于對照組,索拉非尼組患者2年復發(fā)率和OS率分別為11.9%和82.1%,而對照組為31.6%和68.0%[23]。后續(xù),我們報告了該試驗的5年長期隨訪數(shù)據(jù),結果表明移植后索拉非尼維持治療可改善FLT3-ITD突變AML患者長期預后,且未增加長期不良事件[24]。索拉非尼除直接抗白血病作用外,多項研究包括我們的研究均表明索拉非尼和同種異體T淋巴細胞(簡稱T細胞)可協(xié)同增強移植物抗白血病作用[23,25-26]。因此,我們正在開展一項多中心RCT(NCT04674345)以探討FLT3陰性急性白血病allo-HSCT后索拉非尼維持治療的有效性和安全性。

其他FLT3抑制劑也被用于FLT3-ITD突變AML移植后維持治療。RADIUS研究是一項移植后米哚妥林維持治療的Ⅱ期RCT,共60例患者納入研究,被隨機分配至標準治療聯(lián)合米哚妥林組(移植后28～60天開始米哚妥林維持治療,維持1年)和標準治療組,結果顯示米哚妥林組和標準治療組患者18個月的RFS率分別為89%和76%,兩組患者RFS率比較差異無統(tǒng)計學意義,但亞組分析結果顯示移植后米哚妥林維持治療可能使一些亞群患者獲益[27]。2023年歐洲血液學年會(EHA)報道了FLT3-ITD突變AML患者allo-HSCT后吉瑞替尼維持治療的Ⅲ期雙盲RCT,結果發(fā)現(xiàn)吉瑞替尼組與安慰劑組患者的2年RFS率、OS率比較差異均無統(tǒng)計學意義,但亞組分析結果顯示移植后吉瑞替尼維持治療可顯著改善MRD陽性患者的RFS率[28]。2023年歐洲血液與骨髓移植學會(EBMT)報道了一項關于初治FLT3-ITD突變AML患者采用化療聯(lián)合奎扎替尼或安慰劑進行誘導、鞏固和維持治療包括移植后維持治療的研究,結果發(fā)現(xiàn)奎扎替尼組患者較安慰劑組有更長的OS(31.9個月比15.1個月)[29]。目前,對于FLT3-ITD突變AML患者,哪種FLT3抑制劑移植后維持治療最有效尚有待進一步研究。

3.異檸檬酸脫氫酶(IDH)抑制劑

AML患者中約15%～20%存在IDH1和IDH2基因突變,伴有IDH突變的AML患者對傳統(tǒng)化療反應較差,復發(fā)率較高。新近研究表明IDH1和IDH2可抑制劑艾伏尼布(ivosidenib)和恩西地平(enasidenib)在復發(fā)難治性或新診斷IDH突變AML患者中顯示出良好的臨床反應[30-31]。Fathi等[32]報道了一項多中心、I期臨床試驗,以探討IDH1突變AML患者allo-HSCT后艾伏尼布維持治療的有效性和安全性。該研究共納入了16例患者,移植后第30～90天開始使用艾伏尼布每日500 mg維持治療,每28天為1個周期、持續(xù)12個周期,結果顯示2年無進展生存(PFS)率為81%,2年OS率為88%,提示移植后艾伏尼布維持治療有良好的療效,安全且耐受性良好。目前正在進行一項關于IDH2突變髓系腫瘤患者allo-HSCT后恩西地平維持治療的I期試驗(NCT03515512)。

4.B細胞淋巴瘤-2(Bcl-2)抑制劑

維奈克拉(venetoclax)是一種選擇性的Bcl-2小分子抑制劑,已被證實其單藥或與其他藥物聯(lián)合對AML患者包括復發(fā)難治性AML患者有效且耐受性良好,特別是不適合強化療的老年患者,總體應答率為19%～72%[33-34]。Kent等[35]報道了AML患者allo-HSCT后維奈克拉單藥維持治療的有效性和安全性,共49例高危AML患者被納入研究,移植后30～100天開始維奈克拉維持治療,持續(xù)至移植后1年,結果顯示1年OS率和RFS率分別為70%和67%,且安全性良好。Garcia等[36]前期研究表明,高危MDS/AML患者采用維奈克拉與氟達拉濱/白消安(VenFluBu2)聯(lián)合的減低強度預處理方案安全性良好。2022年美國血液學年會(ASH)團隊報道了接受VenFluBu2減低強度預處理方案的高危MDS/AML患者移植后應用維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷維持治療的有效性和安全性。共27例患者納入該研究,其中22例移植后接受了維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷維持治療,1年OS率、PFS率、非復發(fā)死亡率及復發(fā)率分別為70%、57%、0%和43%,提示維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷移植后維持治療安全[37]。2022年ASH還報道了一項評估維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷移植后維持治療有效性和安全性的Ⅱ期臨床試驗,該研究總共納入30例急性白血病患者,其中27例為AML、3例為急性淋巴細胞白血病,截至ASH報道,中位隨訪時間8.67個月,中位RFS及OS均未達到,預計1年RFS率和OS率分別為69.2%和90.2%[38]。

5.組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑和其他靶向藥物

HDAC抑制劑(HDACi)是一種表觀遺傳學藥物,可誘導AML細胞的細胞周期停滯、分化和凋亡。帕比司他(panobinostat)是一種口服HDACi,一項Ⅰ/Ⅱ期研究結果顯示,高危MDS或AML患者移植后接受帕比司他維持治療的2年OS率和RFS率分別是81%和75%,與文獻報道的同類患者相比,顯示出良好的生存結果[39]。Hedgehog信號通路在胚胎發(fā)育中起到關鍵作用,異常激活的Hedgehog信號通路與急性白血病發(fā)生發(fā)展相關[40]。格拉吉布(glasdegib)是一種Hedgehog通路抑制劑,Kent等[41]報道高復發(fā)風險AML和MDS患者移植后使用glasdegib維持治療,結果顯示該治療并未改善患者的1年RFS率。阿伐替尼(avapritinib)是一種口服酪氨酸激酶抑制劑,用于選擇性靶向kit和血小板衍生生長因子受體α。最近一項回顧性研究表明,對于allo-HSCT后MRD陽性免疫治療失敗的伴kit突變的t(8;21)AML患者,阿伐替尼搶先治療有效且耐受性良好[42]。

三、維持治療持續(xù)時間

迄今為止,移植后靶向藥物維持治療的最佳持續(xù)時間尚未明確。在一些回顧性和前瞻性研究中,移植后靶向藥物的維持通常持續(xù)1-2年[14,20-21]。目前,缺乏針對移植后靶向藥物不同維持時間的RCT。在我們的Ⅲ期RCT中,索拉非尼在移植后30～60天開始給藥,并持續(xù)至第180天,2年無白血病生存(LFS)率和OS率分別為78.9%和82.1%[23]。在SORMAIN研究中,索拉非尼持續(xù)給藥24個月,2年LFS率和OS率分別為85.0%和90.5%[22]。雖然索拉非尼維持時間在耐受性、患者生活質量和成本效益方面對患者有利,但移植后延長索拉非尼維持治療至1年或更長時間可能給患者帶來更多的獲益。此外,受體和非受體相關突變、表觀遺傳學改變和信號通路改變可能導致FLT3抑制劑的耐藥[43]。長期暴露于索拉非尼是否會誘導繼發(fā)性基因突變和藥物耐藥仍不清楚。我們的研究結果顯示,只有1例索拉非尼維持治療患者在復發(fā)時發(fā)生了FLT3酪氨酸激酶結構域突變,兩組患者中復發(fā)挽救治療后的CR率和OS率相似,提示移植后6個月索拉非尼維持治療不會增加突變和耐藥的風險[23]。

四、小結

在過去的十年中,一些新的靶向藥物已被探索用于AML患者移植后維持治療,并顯示出相當大的發(fā)展?jié)摿?。兩項背靠背RCT均顯示,allo-HSCT后索拉非尼維持治療可預防FLT3-ITD突變AML復發(fā),從而獲得生存獲益。然而,大多數(shù)關于AML患者allo-HSCT后維持治療的研究均為回顧性和非隨機。目前,對于靶向藥物預防復發(fā)的最佳持續(xù)時間尚無共識,且長期使用靶向藥物是否會誘導耐藥也尚不清楚。哪些特定的AML患者亞群更受益于移植后維持治療仍有待進一步研究。因此,需要精心設計前瞻性試驗來解決這些臨床尚未解決的問題,以進一步改善患者預后。