楊露欣 羅依

雖然成人急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)化療完全緩解(CR)率接近90%,但長(zhǎng)期生存率僅40%～50%[1]。急性B淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)中2/3患者為費(fèi)城染色體(Ph)陰性,其臨床表現(xiàn)及預(yù)后具有較大異質(zhì)性。傳統(tǒng)Ph陰性的B-ALL治療以多藥聯(lián)合化療為主,臨床療效與患者年齡、遺傳學(xué)特征、化療敏感性及緩解后微小殘留病(MRD)密切相關(guān)。目前異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)仍是治愈Ph陰性B-ALL最重要的手段,尤其是高?；颊遊2-3]。但仍有24%～58%患者面臨異基因移植后復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)后長(zhǎng)期生存率不足20%[4-6]。隨著細(xì)胞免疫治療及靶向藥物治療的快速發(fā)展,復(fù)發(fā)難治性Ph陰性B-ALL臨床療效有了極大改善。如何將免疫靶向治療與allo-HSCT結(jié)合以更好改善Ph陰性B-ALL患者長(zhǎng)期生存是未來(lái)研究探索熱點(diǎn)。本文將闡述不同靶向藥物及免疫治療與allo-HSCT聯(lián)合治療Ph陰性B-ALL。

一、貝林妥歐單抗(Blinatumomab)

Blinatumomab是一種靶向CD3-CD19分子的雙特異性單克隆抗體,可同時(shí)與CD19陽(yáng)性B淋巴細(xì)胞(簡(jiǎn)稱(chēng)B細(xì)胞)和內(nèi)源性CD3陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞(簡(jiǎn)稱(chēng)T細(xì)胞)結(jié)合,激活內(nèi)源性T細(xì)胞,進(jìn)而殺傷CD19陽(yáng)性的B細(xì)胞急淋腫瘤細(xì)胞,達(dá)到治療B-ALL的目的。CD19廣泛表達(dá)在B細(xì)胞,90%以上B-ALL患者CD19表達(dá)陽(yáng)性。多項(xiàng)研究報(bào)道Blinatumomab治療復(fù)發(fā)難治性Ph陰性B-ALL CR率可達(dá)33%～50%[7-8]。鑒于其在復(fù)發(fā)難治性B-ALL中的療效,2014年Blinatumomab被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)推薦用于復(fù)發(fā)難治性或MRD陽(yáng)性的成人及兒童B-ALL。

1.作為挽救性化療橋接移植

復(fù)發(fā)B-ALL再緩解率低,長(zhǎng)期生存率約為25%～50%[9-10]?；熀笕〉迷俅尉徑夂髽蚪觓llo-HSCT有可能改善復(fù)發(fā)患者的長(zhǎng)期生存率。一項(xiàng)全球多中心Ⅲ期研究納入208例1～30歲首次復(fù)發(fā)的B-ALL患者,誘導(dǎo)強(qiáng)化療后隨機(jī)接受強(qiáng)化療鞏固或Blinatumomab治療,1個(gè)療程后Blinatumomab組患者M(jìn)RD陰性率明顯高于強(qiáng)化療組(75%比32%,P<0.01),73%接受Blinatumomab治療的患者后續(xù)銜接allo-HSCT鞏固治療,而強(qiáng)化療組僅45%有移植機(jī)會(huì)(P<0.001)[11]。Ⅲ期TOWER研究報(bào)道了65例成人復(fù)發(fā)難治性ALL患者在Blinatumomab治療緩解后橋接移植,18個(gè)月總生存(OS)率為57%,其中首次復(fù)發(fā)且Blinatumomab治療后獲得MRD陰性后進(jìn)行allo-HSCT患者OS率可達(dá)80%[12]。美國(guó)多中心真實(shí)世界研究報(bào)道Blinatumomab橋接allo-HSCT治療(106例)后3年OS率和無(wú)進(jìn)展生存(PFS)率分別為48%及53.6%[13]。

2.MRD陽(yáng)性患者移植前清除殘留

移植前的MRD水平與移植后復(fù)發(fā)及生存密切相關(guān)[12-13],B-ALL患者移植前達(dá)到MRD陰性至關(guān)重要。NCCN推薦Ph陰性ALL患者在誘導(dǎo)鞏固過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)MRD,持續(xù)不能轉(zhuǎn)陰患者推薦Blinatumomab清除殘留治療[14]。多中心單臂BLAST研究顯示對(duì)強(qiáng)化療后MRD持續(xù)陽(yáng)性(MRD≥10-3)的116例B-ALL患者予以Blinatumomab治療,第1周期治療后78%患者獲得MRD陰性,其中73%接受HSCT;MRD陰性患者接受allo-HSCT后中位OS為36.5個(gè)月,5年OS率為43%[15-16]。Boissel等[17]的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示,83例MRD陽(yáng)性Ph陰性B-ALL患者治療后MRD轉(zhuǎn)陰率可達(dá)93%,56例可評(píng)估患者移植后1年累積非復(fù)發(fā)死亡率(NRM)為10.1%。

3.移植后維持治療

高危復(fù)發(fā)B-ALL移植后早期預(yù)防治療是否能降低移植后復(fù)發(fā)及如何選擇預(yù)防方案是未來(lái)的研究方向。復(fù)發(fā)難治性B-ALL、移植前MRD陽(yáng)性等高?；颊咭浦埠髲?fù)發(fā)率明顯較高,報(bào)道約為48%～59%[18-19]。一項(xiàng)前瞻性單臂Ⅱ期臨床研究對(duì)高危復(fù)發(fā)B-ALL患者在HSCT后100天預(yù)防性使用Blinatumomab(每日28 μg,持續(xù)靜脈輸注28日,每隔3個(gè)月為1周期,共4周期),共21例患者接受至少1周期治療,中位隨訪(fǎng)時(shí)間14.3個(gè)月,1年OS率和PFS率分別為85%及71%,累積復(fù)發(fā)率(CIR)為29%。Blinatumomab耐受性良好,無(wú)治療相關(guān)死亡,最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良事件是血細(xì)胞減少,包括白細(xì)胞減少(19%)和中性粒細(xì)胞減少(19%)。Blinatumomab預(yù)防無(wú)效患者多為T(mén)細(xì)胞功能缺陷,T細(xì)胞表面表達(dá)更多抑制性免疫檢查點(diǎn),提示移植后Blinatumomab預(yù)防治療療效依賴(lài)于T細(xì)胞功能[20]。未來(lái)需要更多allo-HSCT后維持治療進(jìn)一步驗(yàn)證療效及優(yōu)化預(yù)防方案。

4.移植后復(fù)發(fā)治療

移植后復(fù)發(fā)患者再次緩解率低,長(zhǎng)期生存率不足20%,傳統(tǒng)化療治療相關(guān)死亡率高[6,18]。一項(xiàng)多中心回顧性Ⅱ期研究報(bào)道64例allo-HSCT后復(fù)發(fā)患者接受Blinatumomab挽救性治療,43%可獲得CR或部分血液學(xué)恢復(fù)的CR(CRh)[21]。SFGM-TC的多中心回顧性研究比較Blinatumomab單藥(50例)及Blinatumomab聯(lián)合供者淋巴細(xì)胞輸注(DLI,22例)治療移植后的復(fù)發(fā)情況,Blinatumomab聯(lián)合DLI組CR率高于Blinatumomab單藥組(82%比50%,P=0.018),兩組OS率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(30.5%比43.0%,P=0.31)[22]。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院報(bào)道Blinatumomab治療4例單倍體HSCT后HLA單倍體丟失(HLA-Loss)陽(yáng)性復(fù)發(fā)患者均獲得CR/CRh,提示Blinatumomab對(duì)HLA-Loss陽(yáng)性復(fù)發(fā)患者仍有效[23]。

5.主要不良反應(yīng)

與傳統(tǒng)化療相比,Blinatumomab不良反應(yīng)較低,臨床試驗(yàn)結(jié)果提示標(biāo)準(zhǔn)治療后復(fù)發(fā)的B-ALL患者接受Blinatumomab治療相比傳統(tǒng)大劑量化療療效及安全性更佳[24]。Blinatumomab被報(bào)道的常見(jiàn)不良反應(yīng)為細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和神經(jīng)毒性。TOWER研究顯示,接受Blinatumomab治療患者中3級(jí)及以上CRS的發(fā)生率為4.9%,3級(jí)及以上神經(jīng)系統(tǒng)事件的發(fā)生率為9.4%[12]。值得注意的是,多數(shù)研究中排除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)或有髓外病灶的B-ALL患者,因此Blinatumomab對(duì)上述疾病療效并不確切。目前普遍認(rèn)為Blinatumomab治療期間需要進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)鞘內(nèi)注射以預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。

二、奧加伊妥珠單抗(Inotuzumab Ozogamicin,Ino)

CD22廣泛表達(dá)在B-ALL細(xì)胞表面,而在正常組織及造血干細(xì)胞中不表達(dá),是理想的ALL治療靶標(biāo)。Ino是一種抗體藥物偶聯(lián)物(ADC),由抗CD22人源化單克隆抗體與一種細(xì)胞毒制劑卡奇霉素(calicheamicin)偶聯(lián)組成。當(dāng)藥物與ALL細(xì)胞表面CD22靶向結(jié)合后,CD22-結(jié)合物復(fù)合物被內(nèi)吞進(jìn)入胞內(nèi),而后釋放細(xì)胞毒制劑卡奇霉素,誘導(dǎo)雙鏈DNA斷裂從而引發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡。值得一提的是,其抗腫瘤作用并不依賴(lài)于T細(xì)胞。Ino于2017年被FDA批準(zhǔn)用于難治復(fù)發(fā)性成人B-ALL,2021年12月在我國(guó)批準(zhǔn)上市,是國(guó)內(nèi)目前唯一批準(zhǔn)上市用于治療ALL的ADC藥物。

1.作為挽救性化療橋接移植

INO-VATE是一項(xiàng)在復(fù)發(fā)難治性B-ALL患者中比較Ino與標(biāo)準(zhǔn)化療的療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照研究。Ino治療組(164例)中有80.7%的患者獲得CR或CR伴不完全血液學(xué)緩解(CRi),明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療的緩解率(29.4%),且78.4%的應(yīng)答患者獲得MRD陰性。Ino治療組42.7%的患者接受HSCT,而傳統(tǒng)化療組僅11.1%患者有條件進(jìn)行HSCT。綜合INO-VATE和早期的Ⅰ/Ⅱ期1010研究中共101例患者在Ino治療后接受了allo-HSCT,2年OS率為41.4%[25]。真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)顯示復(fù)發(fā)難治性B-ALL應(yīng)用Ino治療后CR率為62.4%～80.0%[26-28]。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了Ino作為復(fù)發(fā)難治性B-ALL移植前橋接治療(34例),80%患者可接受HSCT,移植后1年OS率達(dá)58%[29]。

Ino治療肝臟不良事件較為常見(jiàn)。藥物中的細(xì)胞毒藥物卡奇霉素會(huì)損傷肝臟上皮細(xì)胞及干細(xì)胞,紅細(xì)胞聚集阻塞肝靜脈竇血流導(dǎo)致肝靜脈閉塞病(VOD)發(fā)生。INO-VATE長(zhǎng)期隨訪(fǎng)結(jié)果顯示接受Ino治療患者移植后VOD發(fā)生率為14%,高于標(biāo)準(zhǔn)治療組的2.1%[30]。HSCT使用雙烷基化劑預(yù)處理方案是患者發(fā)生VOD的關(guān)鍵因素。2021年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)會(huì)議中一項(xiàng)真實(shí)世界回顧性研究17例患者在Ino治療后接受HSCT,結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)患者出現(xiàn)VOD,此研究中allo-HSCT前Ino中位治療周期為2個(gè),allo-HSCT在Ino治療結(jié)束后2個(gè)月實(shí)施,且避免了雙烷化劑預(yù)處理[31]。因此,目前推薦Ino治療2個(gè)周期后橋接allo-HSCT,建議停藥4周后再進(jìn)行移植。移植前后可預(yù)防性使用熊去氧膽酸降低VOD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.移植后復(fù)發(fā)治療

鑒于Ino的高緩解率,也被應(yīng)用于HSCT后復(fù)發(fā)B-ALL患者。日本一項(xiàng)真實(shí)世界研究報(bào)道10例HSCT后復(fù)發(fā)患者應(yīng)用Ino挽救性治療,CR率達(dá)70%,所有緩解患者均獲得MRD陰性,1年P(guān)FS率及OS率分別為40%和60%[32]。意大利一項(xiàng)研究將Ino聯(lián)合DLI應(yīng)用于移植后復(fù)發(fā),8例患者中75%獲得CR且MRD陰性,中位PFS為12個(gè)月,中位OS未達(dá)到,沒(méi)有患者出現(xiàn)VOD[33]。復(fù)發(fā)難治性B-ALL伴髓外侵犯患者化療反應(yīng)差、預(yù)后不良。Kayser等[34]報(bào)道了Ino治療31例成人伴髓外侵犯的復(fù)發(fā)難治性B-ALL,2療程后17例(55%)患者取得CR,9例患者(29%)取得部分緩解(PR),1年OS率為53%,但大部分患者再次出現(xiàn)疾病進(jìn)展,2年OS率僅18%。小樣本臨床研究開(kāi)始探索高?；颊逪SCT后維持治療,臨床療效及安全性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.Ino的劑量探索

近期來(lái)自MD Anderson的研究提出一種mini-hyper-CVD聯(lián)合劑量調(diào)整Ino的挽救性治療方案,分為兩個(gè)階段:早期誘導(dǎo)階段Ino每個(gè)療程總劑量為1.3～1.8 mg/m2,鞏固階段Ino每個(gè)療程總劑量為1.0～1.3 mg/m2,方案調(diào)整后Ino誘導(dǎo)及鞏固階段總劑量分別為0.9 mg/m2及0.6 mg/m2,且加入Blinatumomab鞏固治療。110例患者總體反應(yīng)率及CR率分別為82%及63%,53例患者后續(xù)接受了allo-HSCT。方案調(diào)整后Ino劑量下調(diào),VOD發(fā)生率由13%下降至2%[28]。國(guó)內(nèi)各中心也嘗試了劑量調(diào)整的Ino挽救性治療方案,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院采用Ino 0.6 mg/m2聯(lián)合或者不聯(lián)合化療;博仁醫(yī)院采用2次給藥方案(成人每次最大給藥劑量分別為1 mg)均取得不錯(cuò)療效,相關(guān)研究結(jié)果在2023年第28屆歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)年會(huì)上展示[35-36]。Ino劑量調(diào)整及聯(lián)合治療方案需要更大病例數(shù)的臨床研究探索及證實(shí)。

三、嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)免疫療法

CAR-T免疫療法采用經(jīng)過(guò)基因工程改造的能表達(dá)靶向特定抗原的嵌合抗原受體T細(xì)胞。CAR-T精確識(shí)別體內(nèi)腫瘤細(xì)胞,并高效、定向殺滅腫瘤細(xì)胞,從而達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。過(guò)去十年,CAR-T療法取得較大進(jìn)展,極大提高了血液系統(tǒng)惡性腫瘤的緩解率和長(zhǎng)期生存率。目前,全球共有9款CAR-T產(chǎn)品獲批上市,6款靶向CD19,其中Tisagenlecleucel被批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)難治性B-ALL。

1.CAR-T治療橋接allo-HSCT

CAR-T治療復(fù)發(fā)難治性B-ALL療效明確,緩解率可達(dá)80%以上[37-39],相關(guān)報(bào)道結(jié)果顯示CAR-T治療后B-ALL遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率為20%～70%[40]。CAR-T治療獲得緩解B-ALL患者是否需要橋接移植仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)Tisagenlecleucel的全球Ⅱ期臨床試驗(yàn)中,61例緩解患者中僅8例接受allo-HSCT,隨訪(fǎng)12個(gè)月無(wú)事件生存(EFS)率及OS率分別為50%及76%。此研究中CAR-T持續(xù)存在時(shí)間較長(zhǎng),輸注6個(gè)月后仍有83%存在B細(xì)胞缺乏[38]。然而,在Fred Hutchinson癌癥研究中心的一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)中,接受CD19 CAR-T治療的53例患者中45例獲得MRD陰性CR,其中18例接受allo-HSCT,多因素分析結(jié)果證明CAR-T治療后橋接allo-HSCT患者具有較好的EFS[41]。國(guó)內(nèi)胡豫團(tuán)隊(duì)報(bào)道58例復(fù)發(fā)難治性B-ALL接受CAR-T治療后,無(wú)既往HSCT及移植禁忌患者均推薦allo-HSCT鞏固。Allo-HSCT可提高患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存期,尤其是HSCT MRD陽(yáng)性或具有不良遺傳學(xué)改變的患者[42]。陸佩華團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究報(bào)道110例B-ALL患者接受CD19 CAR-T治療,其中73.5%接受allo-HSCT,結(jié)果顯示1年無(wú)白血病生存(LFS)率(76.9%比11.6%,P<0.000 1)及OS率(79.1%比32.0%,P<0.000 1)明顯優(yōu)于未接受移植患者,多因素分析結(jié)果證實(shí)allo-HSCT可改善CAR-T的預(yù)后[43]。黃河團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了一項(xiàng)多中心回顧性研究評(píng)估患者在CAR-T治療后是否可以從單倍體HSCT中受益,共入組122例接受CD19 CAR-T治療患者,其中55例進(jìn)行單倍體HSCT,67例未接受allo-HSCT;與非移植相比,接受單倍體HSCT患者2年OS率(77.0%比36.4%,P<0.001)和LFS率(65.6%比32.8%,P<0.001)更高。此外,移植前MRD陰性預(yù)示著allo-HSCT較好的臨床預(yù)后[44]。因此,CAR-T治療后是否需要銜接allo-HSCT取決于許多因素,包括CAR-T的特性和持久性、B細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間、醫(yī)療中心治療經(jīng)驗(yàn)及患者基礎(chǔ)情況及意愿。雖然國(guó)內(nèi)外許多中心傾向于CAR-T治療后鞏固allo-HSCT,仍需大規(guī)模多中心隨機(jī)臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

CAR-T治療后橋接allo-HSCT是否增加移植過(guò)程的感染、植入不良及其他相關(guān)并發(fā)癥也是關(guān)注的熱點(diǎn)。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院研究報(bào)道CAR-T治療后取得MRD陰性CR的B-ALL患者allo-HSCT后生存與一線(xiàn)鞏固allo-HSCT的患者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且兩組患者在植入情況、感染病毒、EB病毒/巨細(xì)胞病毒(CMV)感染及移植物抗宿主病(GVHD)發(fā)生率方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[45]。陸佩華團(tuán)隊(duì)報(bào)道27例患者CAR-T治療后橋接allo-HSCT,其血小板植入時(shí)間晚于化療后橋接allo-HSCT的患者(14天比12天,P=0.026),且Ⅱ度急性GVHD(aGVHD)發(fā)生率(48.1%比25.6%,P=0.016)更高,但其他并發(fā)癥及生存時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[46]。

2.治療移植后復(fù)發(fā)

Brudno等[47]首次在allo-HSCT后復(fù)發(fā)且化療和DLI無(wú)效的患者中回輸供者來(lái)源CD19 CAR-T。20例B系腫瘤患者中6例患者取得CR,2例PR。其中5例B-ALL中4例取得MRD陰性CR。德國(guó)多中心真實(shí)世界研究報(bào)道了allo-HSCT后復(fù)發(fā)接受Tisagenlecleucel治療結(jié)果,65例患者為allo-HSCT后復(fù)發(fā),16例既往未接受過(guò)HSCT,共71例CAR-T治療后獲得疾病緩解。既往是否接受allo-HSCT患者在CRS及免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)發(fā)生率方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HSCT后復(fù)發(fā)早晚與CAR-T治療后療效密切相關(guān)。Allo-HSCT后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)患者EFS率(18.4%比55.5%)及OS率(16.0%比74.8%)明顯低于遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)患者[48]。研究者進(jìn)一步納入歐洲多中心回顧性數(shù)據(jù),145例HSCT后復(fù)發(fā)B-ALL患者接受Tisa-cel治療,63%發(fā)生CRS,11%發(fā)生ICANS,2年EFS率和OS率分別為44.3%和64.0%。同樣,早期復(fù)發(fā)患者的2年EFS(19.5%比53.0%,P=0.001)、OS率(35.9%比78.2%,P=0.001)及CIR(43.5%比24.6%,P=0.001)更低[49]。對(duì)于難治復(fù)發(fā)性B-ALL,尤其是HSCT后復(fù)發(fā),前期多線(xiàn)化療會(huì)不同程度影響T細(xì)胞功能,且腫瘤負(fù)荷較高狀態(tài)下患者體內(nèi)難以采集足夠自體T細(xì)胞,導(dǎo)致自體CAR-T制備存在困難,供者來(lái)源CAR-T更具有臨床可及性。Zhang等[50]報(bào)道43例allo-HSCT后復(fù)發(fā)回輸供者來(lái)源CD19 CAR-T,CR率為79%,88%患者出現(xiàn)CRS,2例并發(fā)Ⅱ度以下aGVHD,1年EFS為43%。博仁醫(yī)院報(bào)道了21例移植后復(fù)發(fā)B-ALL序貫接受CD19 CAR-T及CD22 CAR-T治療患者,其18個(gè)月OS率及EFS率分別為88.5%和67.5%[51]。Del Bufalo等[52]在13例兒童/年輕成人中開(kāi)展供者來(lái)源二代CD19 CAR-T治療移植后復(fù)發(fā),整體骨髓抑制、CRS及ICANS情況與自體CAR-T類(lèi)似,僅1例患者并發(fā)急性GVHD且在治療后迅速緩解。在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院與新橋醫(yī)院共同開(kāi)展的I期臨床試驗(yàn)(NCT04516551)中,9例allo-HSCT后復(fù)發(fā)患者應(yīng)用供者來(lái)源CD19 CAR-T治療,所有患者均獲得CR/CRi,1年的PFS率和OS率分別是76.2%及85.7%。主要不良事件為血液學(xué)毒性,3例患者合并急性GVHD,經(jīng)過(guò)治療均獲得CR[53]。河北燕達(dá)陸道培醫(yī)院報(bào)道了41例B-ALL患者CAR-T序貫二次allo-HSCT的療效,3年OS率為48.9%,LFS率為41.8%,累計(jì)復(fù)發(fā)率為8.8%,非復(fù)發(fā)死亡率為51.1%。首次移植后復(fù)發(fā)時(shí)間>6個(gè)月組生存率較差(45%比75%,P=0.017)。因此CAR-T序貫二次移植使得部分患者獲得長(zhǎng)期生存,但NRM較高[54]。

黃曉軍團(tuán)隊(duì)報(bào)道對(duì)移植后MRD陽(yáng)性患者搶先性輸注供者來(lái)源CAR-T治療,12例患者均獲得MRD轉(zhuǎn)陰,2例患者后續(xù)疾病復(fù)發(fā),1例患者BCR-ABL基因轉(zhuǎn)陽(yáng),余9例患者持續(xù)MRD陰性存活[55]。以上回顧性研究提示供者來(lái)源CAR-T可進(jìn)一步提高移植后復(fù)發(fā)患者緩解率,但需要更多前瞻性臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證安全性及優(yōu)化治療方案。

3.作為allo-HSCT一部分

雖然同種異體CAR-T制備的可行性高,但是異體CAR-T存在易被患者免疫迅速清除的問(wèn)題。因此,CAR-T作為預(yù)處理清除腫瘤細(xì)胞和B細(xì)胞,隨后輸注造血干細(xì)胞,有望實(shí)現(xiàn)達(dá)到植入狀態(tài)且異體CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增和持續(xù)存在。解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院納入了1例71歲復(fù)發(fā)難治性ALL患者,在疾病復(fù)發(fā)狀態(tài)接受VILD(長(zhǎng)春地辛+伊達(dá)比星+培門(mén)冬酶+地塞米松)化療后分次遞增回輸兒子單倍體來(lái)源CD19 CAR-T(d0),在第4天回輸同一供者造血干細(xì)胞,在CAR-T回輸后第15天患者體內(nèi)檢測(cè)不到腫瘤細(xì)胞,第21天達(dá)到供者完全嵌合[56]。該團(tuán)隊(duì)后續(xù)報(bào)道此方案應(yīng)用于2例B-ALL患者均獲得了MRD陰性緩解且供者完全植入。2例患者合并GVHD,1例無(wú)病生存20個(gè)月,1例未能獲得血液學(xué)恢復(fù)死于嚴(yán)重感染[57]。新橋醫(yī)院報(bào)道了1例B-ALL接受FBC(氟達(dá)拉濱+白消安+環(huán)磷酰胺)聯(lián)合供者來(lái)源CD19 CAR-T預(yù)處理后,回輸供者造血干細(xì)胞,成功植入并獲得完全供者嵌合,并且無(wú)GVHD及嚴(yán)重CRS的發(fā)生[58]。目前,CAR-T與造血干細(xì)胞共輸注移植方案仍處于臨床前研究及少量個(gè)案報(bào)道,未來(lái)需要更多研究探索。

四、抗CD20單克隆抗體

大約30%的B-ALL表達(dá)CD20,既往MD Anderson腫瘤研究中心的研究報(bào)道CD20表達(dá)與B-ALL較高復(fù)發(fā)率相關(guān),預(yù)示不良預(yù)后[59]。利妥昔單抗為抗CD20人鼠嵌合單克隆抗體,1997年被FDA批準(zhǔn)上市,可迅速減少CD20陽(yáng)性的正常細(xì)胞或者B-ALL。標(biāo)準(zhǔn)化療中加入CD20單抗是否能改善CD20陽(yáng)性B-ALL療效存在爭(zhēng)議。Maury等[60]報(bào)道,相比于單純化療治療復(fù)發(fā)難治性B-ALL,加入利妥昔單抗后續(xù)接受allo-HSCT比例更高,且具有較低復(fù)發(fā)率和較高的PFS率和OS率。然而UKALL14 Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT01085617)數(shù)據(jù)提示加入利妥昔單抗并不能改善B-ALL(不論CD20表達(dá)狀態(tài))的PFS率或OS率[61]。MD Anderson腫瘤研究中心發(fā)現(xiàn)hyper-CVAD聯(lián)合奧法木單抗治療成人初診Ph陰性B-ALL的EFS率及OS率優(yōu)于利妥昔單抗聯(lián)合治療[62]。因此新的抗CD20單抗,如奧法妥木單抗、奧妥珠單抗是否可改善B-ALL的預(yù)后,如何與其他靶向藥物或化療聯(lián)合,都需要更多的研究來(lái)解答。

五、總結(jié)

在靶向藥物及細(xì)胞免疫治療迅速發(fā)展的時(shí)代,Ph陰性B-ALL患者的診治有了很多新選擇的同時(shí)也帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。如何將新的治療方案與allo-HSCT更好地聯(lián)合以進(jìn)一步改善患者的緩解率及長(zhǎng)期預(yù)后是未來(lái)的重要課題,需要更多的研究來(lái)探索。