吳 璇 綜述,唐乙月,陳明星 審校

(1.大連醫(yī)科大學(xué)研究生院,遼寧 大連 116000,2.蘇北人民醫(yī)院心內(nèi)科,江蘇 揚州 225000)

我國人群監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示,近年來,各種高危因素持續(xù)流行,相關(guān)心血管疾病患病率呈持續(xù)上升趨勢,動脈粥樣硬化(AS)性疾病發(fā)病率逐年攀升,腦卒中年發(fā)病率為250/10萬,冠心病事件年發(fā)病率為50/10萬,心腦血管疾病死亡占總死亡人數(shù)的40%以上[1]。AS是導(dǎo)致不良心腦血管事件發(fā)生的主要病理過程,AS可累及冠狀動脈、外周動脈、顱內(nèi)動脈、頸動脈、腎動脈等,使管腔狹窄甚至閉塞,造成冠心病、缺血性腦卒中等疾病的發(fā)生,相應(yīng)血管部位組織器官會逐漸出現(xiàn)不同程度的急、慢性缺血、缺氧性損傷,并最終導(dǎo)致組織細(xì)胞壞死。AS相關(guān)疾病已成為人類最大的健康威脅。

目前普遍認(rèn)為 AS的危險因素包括年齡、性別、血脂異常、高血壓、糖尿病、糖耐量異常、吸煙、肥胖、A型性格、口服避孕藥、不良飲食習(xí)慣(高熱量、高膽固醇、高糖飲食等)及遺傳因素等。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)是肝功能檢測酶之一,常作為肝膽疾病及酒精蓄積的檢測指標(biāo)。GGT是慢性乙型肝炎病毒感染患者肝纖維化和肝硬化的典型預(yù)測指標(biāo),對肝臟占位性病變的診斷也具有重要價值[2-4]。GGT在惡性腫瘤區(qū)域的表達顯著上調(diào),使GGT相關(guān)研究也可用于惡性腫瘤的診療過程中,GGT在惡性腫瘤組織中的表達與腫瘤細(xì)胞的耐藥性相關(guān),GGT抑制劑正被開發(fā)用于臨床使惡性腫瘤對化療更敏感,加強腫瘤細(xì)胞殺傷率,減少正常細(xì)胞受損,同時,GGT還被用于腫瘤熒光成像引導(dǎo)光熱治療及作為靶向探針檢測抑制癌癥細(xì)胞[4]。此外,國內(nèi)外大量研究表明,GGT活性水平升高與氧化應(yīng)激反應(yīng)、代謝綜合征、全身炎癥反應(yīng)相關(guān),高GGT患者常合并對患者預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響的各種共病,如慢性腎臟病、肝功能異常等。GGT還與各種急、慢性心血管疾病(如冠心病、心力衰竭等)、腦卒中及代謝綜合征等疾病存在相關(guān)性[5-10]。病理學(xué)研究表明,粥樣斑塊核心內(nèi)可見大量活性GGT聚積,且其與氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)為共定位關(guān)系,與AS形成過程相關(guān),提示GGT可能是檢測AS嚴(yán)重程度的血清學(xué)標(biāo)志物之一[11-12]。近年來,GGT正在成為評估心血管疾病風(fēng)險標(biāo)志物之一,2013年的一項囊括7項研究共273 141例參與者的mata分析結(jié)果顯示,在排除了酒精攝入這一影響因素后,GGT與心血管疾病的發(fā)生及其全因死亡率仍存在關(guān)聯(lián)[13]。GGT有望進一步用于除肝膽疾病以外的心血管相關(guān)疾病風(fēng)險評估指標(biāo),以及創(chuàng)傷性診療支持指標(biāo)等,從而減少不良心血管事件發(fā)生率、死亡率?，F(xiàn)將近年來相關(guān)研究進展及對GGT與AS的相關(guān)性綜述如下。

1 GGT代謝過程及生理作用

GGT在健康人群中主要起源于肝臟,其廣泛存在于腎、腦、心肌等組織中,也有學(xué)者提出部分GGT可能來源于AS斑塊。GGT是一種N-末端親核試劑水解酶,存在于多種細(xì)胞膜表面,作為谷氨酰胺循環(huán)的關(guān)鍵酶,GGT在細(xì)胞外對谷胱甘肽(GSH)和γ-谷氨酰化合物(GSH綴合物或其他γ-谷氨酰底物)進行切割,參與抗氧化劑GSH及其他γ-谷氨?；衔锏拇x,因此,血漿GGT活性能反映體內(nèi)GSH代謝水平。GGT能將GSH催化水解為谷氨酸和半胱氨酰甘氨酸,隨后催化使得其谷氨?；蚱渌被徂D(zhuǎn)移[14]。GSH是人體內(nèi)重要的抗氧化劑,其生理功能主要有延緩慢性炎癥反應(yīng)、減少LDL氧化等,GGT異常升高會抑制GSH的這些正常功能,GGT已成為最新的評估氧化應(yīng)激的生物血清學(xué)標(biāo)志物之一。此外,GGT與炎癥因子白三烯的代謝,以及外源性物質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)(γ-谷氨酰牛磺酸轉(zhuǎn)化為?；撬?和一氧化氮的信號調(diào)節(jié)相關(guān)[14]。GGT參與人體內(nèi)諸多病理過程,如缺血再灌注損傷、哮喘氣道高反應(yīng)性、藥物腎毒性,以及抗腫瘤藥物耐藥性等。

2 GGT致AS機制

病理學(xué)家早在20世紀(jì)就發(fā)現(xiàn)AS斑塊中存在GGT,且這種物質(zhì)在薄帽型纖維粥樣斑塊中活性更高,高GGT患者發(fā)生心血管事件時具有更大的壞死區(qū)、更高的膽固醇水平和更多的巨噬細(xì)胞浸潤,表明其直接參與了AS的病理生理學(xué)及其相關(guān)臨床事件[15]。國內(nèi)外研究已證實,GGT與心腦血管疾病間存在相關(guān)性,在對傳統(tǒng)已知心血管危險因素進行校正后,GGT水平仍與心腦血管疾病風(fēng)險增加呈正相關(guān)。目前,普遍認(rèn)為,GGT與AS同樣存在聯(lián)系,但GGT致AS的確切機制仍未被清楚闡明,可能的機制如下。

2.1氧化應(yīng)激機制 有充分的證據(jù)表明,GGT表達基因在動物和人類中的表達受氧化還原機制和響應(yīng)氧化應(yīng)激從而激活信號通路的控制[16]。GGT能在水解GSH的過程中產(chǎn)生大量超氧離子,這些超氧離子會促進機體內(nèi)的各種氧化還原反應(yīng)進程,參與各類包括超氧化物和過氧化物在內(nèi)的活性物質(zhì)及其他自由基的形成。當(dāng)GGT異常升高至機體活性氧與抗氧化防御失衡時活性氧在體內(nèi)大量蓄積,此時機體抗氧化能力明顯減弱,大量超氧陰離子轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚匝?通過激活上游激活蛋白、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、p38絲裂原活化蛋白激酶、磷酸肌醇-3激酶等信號通路對細(xì)胞造成損傷[17]。此外,斑塊核心中的GGT對氧自由基的細(xì)胞損傷具有促進作用,使斑塊破裂風(fēng)險和繼發(fā)血栓形成風(fēng)險增高。GGT作為抗氧化酶,是機體抗氧化的重要組成部分,其水平升高可能提示活性氧增加,一方面導(dǎo)致細(xì)胞直接損傷,另一方面引發(fā)脂質(zhì)代謝紊亂與機體慢性炎癥的形成。

2.2脂質(zhì)代謝紊亂機制 有學(xué)者指出,血清GGT水平與血脂檢測中的甘油三酯呈正相關(guān),與高密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān),而高甘油三酯與低高密度脂蛋白血癥是常見的AS形成的危險因素[18]。GGT可經(jīng)LDL運送至受損的血管內(nèi)皮位置,GGT催化水解GSH產(chǎn)生半胱胺酰-甘氨酸,其在鐵離子存在的條件下可使LDL氧化,LDL膽固醇大量氧化生成ox-LDL,LDL的氧化修飾是AS開始的關(guān)鍵步驟,ox-LDL大量堆積在機體及細(xì)胞內(nèi),導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,加速基質(zhì)金屬蛋白酶的表達,血液中的脂質(zhì)和單核細(xì)胞等緩慢被吸收進入受損的血管內(nèi)膜下,進一步加重血管內(nèi)皮損傷、促進泡沫細(xì)胞及脂質(zhì)條紋的形成等,最終轉(zhuǎn)化為粥樣斑塊[19]。因此,GGT主要通過介導(dǎo)GSH降解導(dǎo)致LDL氧化,使ox-LDL堆積,致使AS形成。

2.3慢性炎癥反應(yīng)機制 慢性炎癥是AS形成的重要機制,其貫穿了AS發(fā)展的全過程。有研究證實,GGT與慢性炎癥的形成存在關(guān)聯(lián)[20]。一項橫斷面研究分析了GGT與高敏C反應(yīng)蛋白的相關(guān)性,結(jié)果顯示,在患者心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的全過程中這種相關(guān)性均連續(xù)存在,在校正了傳統(tǒng)危險因素后這種相關(guān)性仍持續(xù)存在[21]。有研究發(fā)現(xiàn),潰瘍性結(jié)腸炎及慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者血清GGT水平均明顯升高,且患者GGT水平與降鈣素原、白細(xì)胞介素-6等炎癥因子均呈正相關(guān)[22-23]。在炎癥過程中GGT上調(diào)并增加抗氧化能力,可能導(dǎo)致白三烯誘導(dǎo)的炎癥[24]。一項針對侵襲性曲霉病的研究表明,GGT與血小板比值是其獨立預(yù)測因子,侵襲性曲霉病在炎癥診斷方面GGT/血小板是最佳血清學(xué)指標(biāo)[25]。一項有關(guān)AS研究發(fā)現(xiàn),研究對象在平均15年的隨訪中GGT和炎癥因子的增高呈相關(guān)性。提示GGT能作為反映慢性炎癥狀態(tài)的血清學(xué)標(biāo)志物。其可能的機制是高GGT患者處于強氧化應(yīng)激狀態(tài),這會使炎癥細(xì)胞在局部聚集,同時促進炎癥因子的表達。

2.4其他機制 有研究發(fā)現(xiàn),GGT水平升高與傳統(tǒng)血管危險因素間也存在聯(lián)系,包括吸煙、缺乏運動、血壓及心率升高、胰島素抵抗、代謝綜合征、高尿酸血癥、C反應(yīng)蛋白升高,以及女性、更年期、避孕藥物的使用等[26-27]。GGT在致病機制中的作用與學(xué)者公認(rèn)的AS危險因素是互補和具有協(xié)同作用的。GGT通過介導(dǎo)氧化應(yīng)激等酶促反映促進LDL的氧化修飾及慢性炎癥的演變進程,從而啟動、加速動脈硬化的發(fā)生、發(fā)展。

3 GGT與主要的心腦血管疾病

3.1GGT與冠心病 GGT與冠心病相關(guān)的直接證據(jù)是有學(xué)者利用免疫組織化學(xué)技術(shù)在被外科手術(shù)切除的冠狀動脈粥樣斑塊中直接觀察到斑塊內(nèi)部有大量GGT的存在,因而提出冠心病與冠狀動粥脈樣斑塊形成可能與GGT相關(guān)。之后有學(xué)者陸續(xù)在腦血管、頸動脈及冠狀動脈斑塊中觀察到有GGT的存在[8]。英國一項對7 613例中年男性進行長達11.5年的前瞻性研究結(jié)果顯示,876例死亡中年男性中449例(51%)歸因于心血管疾病,其中與冠心病相關(guān)的死亡占80%,在對一系列心血管風(fēng)險因素和酒精攝入量進行全面調(diào)整后,GGT與全因死亡率和冠心病相關(guān)死亡率仍存在顯著關(guān)聯(lián)(風(fēng)險比=1.22、1.42),當(dāng)GGT>24 U/L時兩種風(fēng)險估計值均升高,在已有冠心病的觀察對象中冠心病死亡率的風(fēng)險明顯升高,GGT每上升1 U/L,冠心病死亡風(fēng)險增加1.67倍,特別是有明確既往心肌梗死的男性風(fēng)險值更高[28]。Framingham心臟研究調(diào)查了在平均19年的隨訪期內(nèi)3 451例參與者循環(huán)GGT水平與新發(fā)代謝綜合征、偶發(fā)心血管疾病、死亡風(fēng)險的關(guān)系,結(jié)果顯示,GGT水平在第4分位的觀察對象中心血管疾病發(fā)生率從10.5%增加至23.8%,新發(fā)代謝綜合征、偶發(fā)心血管疾病或死亡的調(diào)整后危險比分別增加了26%、13%和26%,該研究強調(diào)了GGT作為代謝和心血管風(fēng)險標(biāo)志物的作用[29]。一項回顧性隊列研究結(jié)果也表明,GGT/血小板是全新的預(yù)測冠心病患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后不良結(jié)局的因子,該指標(biāo)越高患者預(yù)后越差[30]。一項囊括28 838例成年對象的研究發(fā)現(xiàn),血清GGT水平與冠心病密切相關(guān),這一結(jié)論在年齡小于60歲及2型糖尿病人群中尤為顯著[31]。通常認(rèn)為GGT水平升高與酒精攝入相關(guān),但一項針對飲酒率非常低的日本女性研究結(jié)果顯示,GGT與心血管疾病死亡率呈強烈正相關(guān),提示這一過程與酒精攝入無關(guān)[32]。AKSAKAL等[33]通過冠心病SYNTAX評分和長期(中位隨訪時間為363 d)心血管事件發(fā)生率評估了GGT水平與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度的關(guān)系,結(jié)果顯示,血清GGT、糖尿病、高密度脂蛋白、腎小球濾過率估計值、射血分?jǐn)?shù)是高SYNTAX評分的預(yù)測因子,提示冠心病患者血清GGT水平與其冠狀動脈病變嚴(yán)重程度及其死亡率均呈獨立相關(guān)。有研究還發(fā)現(xiàn),GGT不僅與冠心病血管狹窄程度相關(guān),且還與斑塊穩(wěn)定性有關(guān),GGT水平越高提示斑塊越脆弱,更容易發(fā)生繼發(fā)破裂和局部血栓形成[34]。國內(nèi)一項探討冠心病患者GGT水平與Gensini評分的相關(guān)程度研究結(jié)果顯示[35],GGT水平與Gensini評分呈正相關(guān),表明GGT活性升高與冠心病發(fā)病風(fēng)險和冠心病相關(guān)死亡率之間關(guān)聯(lián)的證據(jù)很強。

3.2GGT與腦卒中 KORANTZOPOULOS等[36]調(diào)查了163例年齡大于70歲且首次出現(xiàn)急性腦卒中的老年人,對照組為166例既往無心血管疾病的老年人,結(jié)果顯示,急性腦卒中老年人GGT水平明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。WEIKERT等[37]為研究生物標(biāo)志物與腦卒中風(fēng)險的關(guān)系展開一項包括27 548例中年受試者、平均隨訪(8.2±2.2)年的病例隊列研究,對353例中風(fēng)患者和2 110例無心血管事件患者血漿GGT進行了測定,同時,使用Cox比例風(fēng)險模型評估了GGT與中風(fēng)風(fēng)險的相關(guān)性,結(jié)果顯示,GGT增加1個單位,中風(fēng)風(fēng)險增加1.20倍(95%可信區(qū)間：1.03～1.40)。肖淑萍等[38]通過臨床病例對照研究比較了328例急性腦梗死患者和240例健康對照者的頸動脈內(nèi)中膜厚度(cIMT)、斑塊數(shù)量、頸動脈粥樣硬化(CAS)發(fā)生率與GGT水平,結(jié)果顯示,腦卒中組患者cIMT較厚,斑塊數(shù)量較多,CAS發(fā)生率更高,GGT水平也更高,回歸分析數(shù)據(jù)顯示,隨著 GGT水平增高CAS發(fā)生率逐漸升高。一項囊括8項歐洲研究及2項亞洲研究共5 707例患者和926 497例觀察者的mata分析結(jié)果顯示,GGT水平越高越容易發(fā)生缺血性腦卒中,但在按人口特征(性別、種族)分層的亞組中這種相關(guān)的異質(zhì)性顯著降低,表明高GGT與中風(fēng)風(fēng)險的關(guān)系可能存在性別和種族差異[39]。

4 干預(yù)措施

飲食方面,肉類中含有的血紅素鐵和水果中含有的微量營養(yǎng)素均可能會影響GGT代謝,隨著酒精和肉類攝入的增加和水果攝入的減少,血清GGT活性增加。生活方式的改變(如戒煙、減肥、適當(dāng)運動鍛煉)等在一定程度上可降低GGT水平。部分學(xué)者指出,部分抗氧化劑,如β-胡蘿卜素、維生素類(維生素C、E)、己酮可可堿、水飛薊素、泛酮類藥物輔酶Q10等均可降低血清GGT水平。

有學(xué)者為明確噻唑烷二酮對肝功能的影響而進行的研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用曲格列酮和吡格列酮1～3個月可使血清GGT水平較基線值明顯降低,當(dāng)停用噻唑烷二酮類藥物約1個月,患者血清GGT水平恢復(fù)至未用藥時基線水平,提示噻唑烷二酮類降糖藥可在一定程度上降低GGT水平[40]。此外有研究表明,他汀類藥物可顯著降低主動脈粥樣斑塊中GGT的表達,但其僅限于動物模型中[41]。盡管有研究表明,改變生活方式、應(yīng)用抗氧化劑或噻唑烷二酮類均能降低血清GGT水平,但其療效仍有待于大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)進一步驗證。

5 展 望

隨著研究的深入,GGT與酗酒、肝膽疾病、惡性腫瘤靶向診療,以及各項動脈硬化相關(guān)疾病的相關(guān)性日益明確。在臨床實踐中若患者血清GGT水平升高應(yīng)注意追問其飲酒史及肝膽疾病史,若無上述病史則應(yīng)考慮該患者合并無癥狀的隱匿性AS性疾病可能。GGT作為血清學(xué)標(biāo)志物可預(yù)測AS和心腦血管疾病。在臨床診療過程中應(yīng)該對此類患者進行宣教,促使其改善不良生活方式,同時,采取更為積極的診療處理措施。然而,目前GGT的致病機制尚未闡釋清楚,降低GGT水平對降低相關(guān)疾病的發(fā)病率和致死率是否有利、對改善患者預(yù)后是否有利暫無統(tǒng)一定論,故而有關(guān)GGT相關(guān)研究仍需大規(guī)模臨床研究及實驗室基礎(chǔ)研究證據(jù)支持。此外,盡管有強GGT抑制劑可用,但大多數(shù)對人類使用具有劇毒。在可預(yù)見的未來,闡明GGT在人類健康中的作用,特別是在心血管疾病中的作用仍是一個頗具臨床價值的研究領(lǐng)域。