鐘豐羽 綜述,王 婷,古文姝,許 琦,周 玲,陳文隆,謝佳濤,唐梅文,2△ 審校

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,廣西 南寧 530000;2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃病科,廣西 南寧 530000)

胃癌是世界常見的惡性腫瘤之一,具有侵襲性強(qiáng)、轉(zhuǎn)移率高等特點(diǎn),全球發(fā)病率位居第5位,在中國(guó)是第二大最常見的癌癥,也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因,較高的發(fā)病率和死亡率嚴(yán)重威脅人類生命安全,尤其是晚期胃癌,預(yù)后差且嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1-2]。近年來(lái),據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,對(duì)無(wú)法手術(shù)的Ⅳ期胃癌患者應(yīng)用靶向及免疫等藥物治療成為主要的治療手段,為后期手術(shù)治療提供機(jī)會(huì),改善患者的遠(yuǎn)期生存情況[3]。因此,對(duì)患有局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性疾病的胃癌患者藥物治療被認(rèn)為是主要的治療方式,是延長(zhǎng)患者生存期和提高生活質(zhì)量的主要策略。早在十幾年前曲妥珠單抗已作為人類表皮生長(zhǎng)因子2(HER2)陽(yáng)性胃癌的一線治療方案[4],隨著近年來(lái)其耐藥性的增加,嚴(yán)重影響了臨床療效。現(xiàn)著重介紹Pembrolizumab聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性胃癌研究過(guò)程的新進(jìn)展,以期更好地指導(dǎo)臨床治療,提高胃癌患者生存率及生活質(zhì)量。

1 HER2陽(yáng)性胃癌

HER2是酪氨酸受體激酶的HER家族成員,由17號(hào)染色體上的原癌基因ERBB2編碼,HER2的過(guò)度表達(dá)和擴(kuò)增均會(huì)導(dǎo)致消化道癌變,其中胃癌在HER2陽(yáng)性率中所占比例較高[5]。HER2陽(yáng)性胃癌是一種獨(dú)特的腫瘤亞型,HER-2/neu基因是erb-B癌基因家族成員,HER2的基因擴(kuò)增是公認(rèn)導(dǎo)致乳腺癌的重要標(biāo)志物[6]。HER2陽(yáng)性胃癌具有染色體不穩(wěn)定性和較低的腫瘤突變特點(diǎn),主要特點(diǎn)是HER2過(guò)度表達(dá),對(duì)HER2靶向治療反應(yīng)良好。HER2擴(kuò)增主要存在于染色體不穩(wěn)定亞型中,KMT2C基因突變主要在HER2陽(yáng)性樣本中被檢測(cè)到,KMT2C的滅活可作為抑制腫瘤的基因,KMT2C突變可作為評(píng)估HER2狀態(tài)的一個(gè)參數(shù),以評(píng)估胃癌患者的預(yù)后[7]。況且HER2的基因擴(kuò)增可能是一種非定位的私有突變,極有可能發(fā)生在胃癌的早期階段,且HER2過(guò)度表達(dá)可能參與了早期胃癌的進(jìn)展,并且可能使早期胃癌患者腫瘤復(fù)發(fā)率增高[8-9]。胃癌患者前期一般無(wú)明顯癥狀,少數(shù)患者可在體檢中發(fā)現(xiàn),疾病發(fā)展至中晚期會(huì)出現(xiàn)相關(guān)的臨床表現(xiàn),如腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、食欲下降、乏力、體重下降等,一般發(fā)現(xiàn)患癌已是中晚期,在疾病治療中已失去最合適的時(shí)機(jī)。曲妥珠單抗是抗HER2治療的一線用藥,臨床上單用此藥耐藥問(wèn)題凸顯。有研究發(fā)現(xiàn),其不敏感及原發(fā)繼發(fā)耐藥問(wèn)題可能與腫瘤表面程序性死亡配體-1(PD-L1)上調(diào)相關(guān)[10]。臨床前試驗(yàn)也表明,抗程序性死亡蛋白-1(PD-1)抗體加HER2靶向治療對(duì)HER2陽(yáng)性胃癌患者的臨床療效更高[11]。因此,使用聯(lián)合療法能克服HER2陽(yáng)性胃癌患者的曲妥珠單抗耐藥性,更好地阻斷HER2家族受體信號(hào)。

2 Pembrolizumab、曲妥珠單抗及兩藥聯(lián)合治療胃癌的療效

2.1曲妥珠單抗治療胃癌 曲妥珠單抗是一種以HER2為靶點(diǎn)的單克隆抗體,誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性,可抑制HER2介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo),阻斷HER2產(chǎn)生抗腫瘤作用。曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物是治療HER2陽(yáng)性晚期轉(zhuǎn)移性胃癌的一線用藥,延長(zhǎng)了中位總生存期,提高了客觀應(yīng)答率(ORR),有相對(duì)較長(zhǎng)的生存期,但其也有如全血細(xì)胞減少癥、肺炎等不良反應(yīng),并且易耐藥,具有一定的局限性[12-13]。HERXO臨床試驗(yàn)也表明,曲妥珠單抗治療晚期HER2陽(yáng)性胃癌患者ORR為46.7%,中位無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)7.1個(gè)月,得到與ToGA試驗(yàn)非常相似的結(jié)果[14]。雖然曲妥珠單抗聯(lián)合化療明顯提高了總生存期,卻未根據(jù)患者原籍地進(jìn)行分層,亞洲人群中大約有一半的HER2陽(yáng)性胃癌患者在接受曲妥珠單抗加化療后腫瘤未縮小,表明在中國(guó)有大量患者可能仍沒(méi)有從HER2靶向治療中受益[15]。不僅如此,美國(guó)的一項(xiàng)研究表明,使用曲妥珠單抗在身體系統(tǒng)方面產(chǎn)生的最常見信號(hào)是心臟病和心臟瓣膜疾病,尤其常見于老年患者,會(huì)增加該人群的心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)[16]。所以,在使用曲妥珠單抗治療前均應(yīng)評(píng)估患者心臟功能,在治療中達(dá)到利大于弊的效果。此外,SHITARA等[17]再次證實(shí),曲妥珠單抗是治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌的較好選擇,療效和安全性均可觀?？傊?曲妥珠單抗拮抗癌細(xì)胞,抑制HER2高表達(dá)腫瘤細(xì)胞的增殖,使腫瘤縮小或使腫瘤無(wú)進(jìn)展,將腫瘤大小控制在理想范圍內(nèi),為下一步治療提供更多手段,延長(zhǎng)了患者生存期。

2.2Pembrolizumab在胃癌治療中的作用 HER2陽(yáng)性胃癌單臂期Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明,ERBB2擴(kuò)增狀態(tài)有助于識(shí)別更好的反應(yīng)和生存結(jié)果的患者子集,表現(xiàn)出更好的反應(yīng)和更高的存活率,基因突變靶點(diǎn)增加了免疫治療的抗原性,使腫瘤顯著收縮,具有持久的療效和安全性[18]。同時(shí),Pembrolizumab已被證明在晚期胃癌患者中具有可控的安全特征,KEYNOTE-059、KEYNOTE-061、KEYNOTE-062等相關(guān)研究均表明,Pembrolizumab/Pembrolizumab加化療用于治療晚期胃癌,與單純應(yīng)用化療藥物比較,總生存率、ORR均得到了顯著改善,提高了生存效益[19-21]。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高(MSI-H)胃癌或胃食管結(jié)癌患者Pembrolizumab單一療法在KEYNOTE-059、KEYNOTE-061、KEYNOTE-062等相關(guān)研究中的ORR分別為57.1%、46.7%、57.1%(95%可信區(qū)間：18.4%～90.1%、21.3%～73.4%、28.9%～82.3%);其中KEYNOTE-062研究Pembrolizumab加化療的ORR達(dá)到了64.7%(95%可信區(qū)間：38.3%～85.8%)[22]。表明Pembrolizumab/Pembrolizumab加化療為MSI-H胃癌患者提供了持久的抗腫瘤活性。Pembrolizumab在治療胃癌方面取得了突破,其反應(yīng)率較高,具有良好的臨床潛力。

2.3Pembrolizumab聯(lián)合曲妥珠單抗的研究進(jìn)展 第三階段KEYNOTE-811研究表明,Pembrolizumab聯(lián)合曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌的ORR可高達(dá)74.4%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);雙重HER2和PD-1抑制之間可能存在協(xié)同作用,表現(xiàn)出更持久的抗腫瘤活性[23-24]?；诘谌贙EYNOTE-811研究結(jié)果,JANJIGIAN等[25]再次驗(yàn)證了Pembrolizumab與曲妥珠單抗組合治療胃癌具有較高的敏感性和抵抗力。WAKS等[26]進(jìn)行的Ⅰb期研究也表明,Pembrolizumab聯(lián)合曲妥珠單抗治療癌癥是安全且可忍受的方案。另外,美國(guó)食品和藥物管理局已批準(zhǔn)了Pembrolizumab聯(lián)合曲妥珠單抗和化療藥物用于局部晚期或不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療。在曲妥珠單抗和化療中添加Pembrolizumab的客觀緩解率比曲妥珠單抗和單獨(dú)化療更高,HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者總生存率得到大幅提高。Pembrolizumab臨床療效可觀,據(jù)1例臨床病例的文獻(xiàn)報(bào)道,MSI-H胃癌對(duì)Pembrolizumab具有完全的病理反應(yīng),抑制劑通過(guò)抑制PD-1/PD-L1之間的結(jié)合,防止免疫細(xì)胞抑制MSI-H/DNA錯(cuò)配修復(fù)基因/PD-L1陽(yáng)性腫瘤,腫瘤標(biāo)志物明顯下降,腫瘤也明顯縮小,療程足量后甚至腫瘤還會(huì)消失,預(yù)后好,復(fù)發(fā)可能性低[27]。另1例老年胃食管癌病例的文獻(xiàn)報(bào)道表明,Pembrolizumab和曲妥珠單抗的雙重抗體策略在用于一線治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌中增加了患者生存率,Pembrolizumab的加入使疾病治療獲得了生存益處(中位總生存期為12.48個(gè)月)[28]。靶向治療與免疫治療相結(jié)合最大限度地提高了治療益處和最小化毒性,為無(wú)法接受手術(shù)患者提供了參考依據(jù),為臨床治療胃癌增加了更多的選擇。

3 作用機(jī)制

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用機(jī)制為阻斷檢查點(diǎn)與其配體結(jié)合打破免疫耐受,增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫清除[29]。Pembrolizumab主要通過(guò)T淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的表達(dá)上調(diào)誘導(dǎo)免疫抑制,從而進(jìn)行免疫逃逸[30]。曲妥珠單抗主要通過(guò)激活抗體依賴性細(xì)胞毒性、抑制HER2胞外結(jié)構(gòu)域切割、破壞HER2受體同二聚體和異二聚體等機(jī)制發(fā)揮其腫瘤抑制作用[31]。二者聯(lián)合治療具有協(xié)同作用,共同作用于PD-1通路、微小RNA(miRNA)及二聚化[32-34]。

3.1PD-1通路抗腫瘤 腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的分化是PD-1/PD-L1單克隆抗體有效性的必要條件。PD-1在激活期間由T淋巴細(xì)胞表達(dá),調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的增殖及對(duì)癌細(xì)胞的反應(yīng)[35-36]。Pembrolizumab聯(lián)合曲妥珠單抗治療可增強(qiáng)HER2特異性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答,促進(jìn)T淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞運(yùn)輸轉(zhuǎn)運(yùn),誘導(dǎo)外周記憶T淋巴細(xì)胞的擴(kuò)增,從而抑制PD-1活性,對(duì)HER2陽(yáng)性胃癌具有良好的活性[25]。而CXCL8主要是通過(guò)誘導(dǎo)PD-L1巨噬細(xì)胞抑制CD8+T淋巴細(xì)胞功能,免疫抑制微環(huán)境,阻斷CXCL8途徑可能促進(jìn)抗腫瘤免疫[37]。此外,PD-L1與PD-1相互作用后可誘導(dǎo)后者的基于免疫感受器酪氨酸抑制基序和基于硫氨酸的免疫感受器開關(guān)基序磷酸化[38]。酪氨酸磷酸酶SHP2抑制會(huì)增加細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子,緩解PD-L1表達(dá)癌細(xì)胞引發(fā)對(duì)T淋巴細(xì)胞的抑制作用,增強(qiáng)抗腫瘤免疫力,延緩腫瘤生長(zhǎng)[39]。PD-1聯(lián)合化療等療法重塑了腫瘤微環(huán)境,極大地促進(jìn)了從非炎癥腫瘤到炎癥腫瘤的轉(zhuǎn)變[40]。因此,腫瘤可通過(guò)PD-L1表達(dá)避免免疫監(jiān)視機(jī)制,進(jìn)行免疫逃逸,具有顯著的抗腫瘤活性,抑制胃癌細(xì)胞的進(jìn)展。

3.2miRNA抗腫瘤 miRNA對(duì)致癌基因具有調(diào)節(jié)作用,通過(guò)靶向信使RNA和抑制基因表達(dá)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育和新陳代謝[41]。PD-1和HER2的雙重阻斷提高了miR-20b-5p水平,增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的輻射敏感性,抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[42]。其次,miR-187通過(guò)靶向FGF9抑制癌細(xì)胞增殖和菌落形成,在G0/G1階段誘導(dǎo)細(xì)胞周期停止[43]。miR-187在胃癌中的表達(dá)明顯下調(diào),其過(guò)度表達(dá)明顯抑制了MGC-803細(xì)胞體外增殖,miR-187的表達(dá)與患者細(xì)胞分化、TNM分期和預(yù)后不佳有關(guān)[41,44]。同時(shí),胃癌中表達(dá)的主要GABRA3轉(zhuǎn)錄物CT-GABRA3啟動(dòng)子低甲基化引起的miR-105-5p過(guò)度表達(dá)對(duì)PD-L1表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)產(chǎn)生功能影響,對(duì)抗癌細(xì)胞中的PD-L1上調(diào)引起免疫逃逸,促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞的激活[45]。總之,miRNA在癌細(xì)胞中的高表達(dá)及其對(duì)基因的調(diào)節(jié)、控制作用可通過(guò)抑制miRNA使惡性細(xì)胞凋亡,有效治療癌癥。

3.3HER2二聚化抗腫瘤 HER2-HER3相互作用的內(nèi)在動(dòng)力學(xué)被胞外結(jié)構(gòu)域中最常見的HER2致癌突變利用,導(dǎo)致HER2激酶異常激活,HER2-HER3異源二聚體調(diào)節(jié)了曲妥珠單抗Fab活性[34]。曲妥珠單抗通過(guò)抑制HER2-HER3復(fù)合物形成補(bǔ)充抑制HER3-AKT信號(hào)傳導(dǎo),從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[46]。NAMI等[47]研究也表明,曲妥珠單抗增加了HER2同源二聚化,增強(qiáng)了pY1196的HER2磷酸化,抑制細(xì)胞增殖、凋亡表達(dá)、自噬和壞死基因。因此,阻斷HER2二聚化、阻斷HER2依賴的下游信號(hào)通路、上調(diào)抗體依賴性細(xì)胞毒性可抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[48-49]。

綜上所述,對(duì)HER2陽(yáng)性胃癌Pembrolizumab聯(lián)合曲妥珠單抗治療可抑制癌細(xì)胞惡性增殖,提高患者的有效性和安全性,對(duì)提高胃癌患者總生存率具有重要的意義。但目前臨床藥物的耐藥性問(wèn)題日益突出,仍需不斷發(fā)現(xiàn)新的機(jī)制、新的藥物治療胃癌。靶向治療聯(lián)合免疫治療是治療HER2陽(yáng)性晚期胃癌的新型治療方法及研究熱點(diǎn),繼續(xù)深入探索二者的作用機(jī)制及作用靶點(diǎn)、不斷優(yōu)化療效策略,以期為HER2陽(yáng)性晚期胃癌患者帶來(lái)更大的生存獲益。