馮令戈

（華領(lǐng)醫(yī)藥技術(shù)（上海）有限公司，上海 201203）

糖尿病是一種影響全球數(shù)億人口的慢性代謝性疾病。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)糖尿病患病率已達(dá)12.8%，糖尿病防治形勢(shì)嚴(yán)峻[1]。血糖監(jiān)測(cè)始終貫穿于糖尿病綜合管理的全程中，血糖監(jiān)測(cè)的結(jié)果是評(píng)估糖尿病患者血糖狀態(tài)，指導(dǎo)生活方式干預(yù)，制定或調(diào)整降糖治療方案的重要依據(jù)。自19 世紀(jì)尿糖檢測(cè)的開(kāi)創(chuàng)性糖代謝監(jiān)測(cè)方法誕生以來(lái)，血糖監(jiān)測(cè)領(lǐng)域在過(guò)去100 年里取得了重大進(jìn)展，從傳統(tǒng)的自我血糖監(jiān)測(cè)（self-monitoring blood glucose，SMBG）出現(xiàn)，至糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c），再到當(dāng)下發(fā)展迅速的連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)（continuous glucose monitoring，CGM），血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)不斷向精準(zhǔn)、便捷、微創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)、智能化的方向發(fā)展，推動(dòng)糖尿病管理效能的提升。本文就CGM 技術(shù)在糖尿病管理中的應(yīng)用與發(fā)展進(jìn)行綜述，為精準(zhǔn)血糖管理提供科學(xué)依據(jù)。

1 血糖監(jiān)測(cè)技術(shù)的發(fā)展

1.1 傳統(tǒng)血糖監(jiān)測(cè)的局限性

SMBG 一直是糖尿病患者日常血糖監(jiān)測(cè)的主要手段，通過(guò)對(duì)餐后血糖（postprandial plasma glucose，PPG）和空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）的監(jiān)測(cè)，幫助糖尿病患者進(jìn)行有效的生活方式管理和藥物調(diào)整，從而改善臨床結(jié)局和生活質(zhì)量。盡管SMBG 是目前血糖監(jiān)測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)方法，但仍存在一定的局限性。重復(fù)的SMBG 往往給患者帶來(lái)痛苦和不便，不利于患者長(zhǎng)期依從，且SMBG 僅提供單一“時(shí)間點(diǎn)”的血糖數(shù)據(jù)，難以檢測(cè)到隱匿性低血糖或高血糖，無(wú)法反映峰值和谷值等血糖變化的全貌和細(xì)節(jié)，不能充分有效地用于糖尿病并發(fā)癥的預(yù)防和管理。此外，SMBG 檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性易受人為操作和血糖儀設(shè)備的影響，例如血糖儀或血糖試紙使用不當(dāng)、儀器校準(zhǔn)不當(dāng)、血糖儀故障等[2]。

HbA1c 是衡量過(guò)去8~12 周平均血糖狀況的常用指標(biāo)，也是被公認(rèn)為評(píng)價(jià)血糖控制的核心指標(biāo)，可作為糖尿病診斷、并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、降糖療效評(píng)估的重要依據(jù)。然而，HbA1c 并不能反映即刻血糖水平，也不能反映血糖波動(dòng)以及實(shí)時(shí)高血糖和低血糖發(fā)生情況[3]。事實(shí)上，具有相似HbA1c 水平的患者可能呈現(xiàn)明顯不同的血糖變化模式。此外，HbA1c 檢測(cè)結(jié)果易受與血糖無(wú)關(guān)因素的影響，包括貧血、妊娠、血液透析、大量失血、血紅蛋白異常疾病、促紅細(xì)胞生成素等[2]。

1.2 連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)

CGM 被認(rèn)為是糖尿病患者血糖控制的理想監(jiān)測(cè)方式，通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)皮下組織間液的葡萄糖濃度間接反映血糖水平，可提供全天血糖水平變化的完善數(shù)據(jù)參數(shù)，展現(xiàn)連續(xù)、全面的血糖變化圖譜，發(fā)現(xiàn)不易被傳統(tǒng)血糖監(jiān)測(cè)方法所探測(cè)到的隱匿性高血糖和低血糖，有效覆蓋SMBG 和HbA1c 的監(jiān)測(cè)“盲區(qū)”[4]。CGM 臨床應(yīng)用初期主要因其能夠靈敏地監(jiān)測(cè)低血糖發(fā)生被廣泛應(yīng)用于1 型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）患者的血糖監(jiān)控和管理中，后隨著設(shè)備的更新和普及被逐漸應(yīng)用于2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的血糖管理中。目前CGM 共分為3 類(lèi)，即回顧性CGM、實(shí)時(shí)CGM（real-time CGM，rtCGM）及掃描式CGM（intermittently scanned CGM，isCGM），臨床醫(yī)生可依據(jù)不同CGM 的特點(diǎn)及適用人群，幫助患者選擇合適的類(lèi)型使用。

隨著CGM 技術(shù)的不斷革新，新的CGM 設(shè)備從精度、舒適度、傳感器壽命、高/低血糖預(yù)警功能等方面均有很大改善，為糖尿病患者的血糖控制帶來(lái)了靈活性和便利性，從而改善了患者滿(mǎn)意度以及對(duì)CGM 使用和藥物治療的依從性[2]，同時(shí)也推動(dòng)了CGM 在糖尿病管理中的廣泛應(yīng)用，2020 年CGM 被美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）推薦擴(kuò)展應(yīng)用于T2DM 患者的血糖管理[5]。最新公布的2023 版ADA《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》[6]中，CGM 首次被納入以患者為中心的血糖管理決策環(huán)，在血糖管理中的地位獲得進(jìn)一步提升。

2 連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)在糖尿病管理應(yīng)用中的優(yōu)勢(shì)

CGM 自問(wèn)世以來(lái)積累了大量的研究數(shù)據(jù)和臨床使用經(jīng)驗(yàn)。CGM 產(chǎn)生的血糖數(shù)據(jù)對(duì)于指導(dǎo)糖尿病患者平穩(wěn)控糖、降低低血糖和血糖變異性、改善臨床結(jié)局、提高治療滿(mǎn)意度等方面均存在益處。與SMBG相比，采用CGM 的T1DM、T2DM 患者HbA1c 分別降低0.5%（P＜0.001）和0.4%（P=0.02）[7-8]。Karter 等[9]研究顯示，采用CGM 能帶來(lái)更積極的HbA1c 改善，血糖達(dá)標(biāo)（HbA1c＜7%）率可提高9.6%。在T1DM 確診后，盡早啟動(dòng)CGM 有利于HbA1c 持續(xù)改善[10]。其他臨床研究也報(bào)告了類(lèi)似結(jié)論，涵蓋了不同的人群類(lèi)別，包括從兒童到成人，從T1DM、T2DM 到妊娠期糖尿病患者[11]。

CGM 在降低低血糖發(fā)生率方面較SMBG 更為有效，尤其對(duì)于使用胰島素或磺脲類(lèi)藥物治療致低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高的T2DM 患者[12]。多項(xiàng)針對(duì)rtCGM的真實(shí)世界研究表明，糖尿病患者的低血糖或嚴(yán)重低血糖事件顯著減少[13-14]。CGM 還有助于及時(shí)識(shí)別門(mén)診無(wú)癥狀低血糖[15]，降低院內(nèi)復(fù)發(fā)性低血糖[16]，減少長(zhǎng)期低血糖的潛在危害；同時(shí)適度減少低血糖恐懼，增強(qiáng)降糖治療信心，繼而降低低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[17]。

CGM 在降低兒童、成人血糖變異性方面發(fā)揮著重要作用。近期一項(xiàng)針對(duì)227 例T1DM 兒童的多國(guó)、前瞻性、觀(guān)察性、真實(shí)世界隊(duì)列研究結(jié)果顯示，CGM 組患者的血糖變異系數(shù)（coefficient of variation，CV）顯 著 小 于SMBG 組（39.1%vs46.8%，P＜0.001）[18]。另一項(xiàng)在T1DM 學(xué)齡前兒童中開(kāi)展的隊(duì)列研究表明，CGM 的使用與5 年隨訪(fǎng)期間血糖變異性降低有關(guān)，具體表現(xiàn)為使用CGM期間平均血糖標(biāo)準(zhǔn)差和CV 均顯著減少[19]。一項(xiàng)涉及23 個(gè)歐洲糖尿病中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，與SMBG 相比，使用CGM 可顯著減少T1DM 成人的平均血糖波動(dòng)幅度、血糖標(biāo)準(zhǔn)差、CV、低血糖指數(shù)、血糖風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，提示血糖變異性改善有利于糖尿病患者的整體血糖控制以及遠(yuǎn)期并發(fā)癥的預(yù)防[20]。多項(xiàng)研究表明，應(yīng)用CGM 能顯著降低T1DM 和T2DM 患者的糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）、高血糖高滲狀態(tài)、低血糖昏迷等急性并發(fā)癥的發(fā)生率[21]。一項(xiàng)針對(duì)7.4 萬(wàn)例糖尿病患者的大型回顧性研究顯示，啟動(dòng)CGM 后因糖尿病急性并發(fā)癥引起的住院事件發(fā)生率顯著下降（T1DM、T2DM 患者分別降低49.0%、39.4%），其中因低血糖昏迷至少住院1 次的患者比例降低35.7%，因DKA 住院的比例降幅高達(dá)50%以上[22]。此外，帶警報(bào)的CGM 還可以提高糖尿病患者及糖尿病患兒父母對(duì)治療的滿(mǎn)意度[7,23]。

自新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）在全球范圍大流行以來(lái)，糖尿病合并COVID-19 患者的隔離需求給住院和門(mén)診環(huán)境中的血糖管理帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。在此新形勢(shì)下，CGM 應(yīng)用于糖尿病管理具有明顯優(yōu)勢(shì)。據(jù)報(bào)道，COVID-19 期間武漢雷神山醫(yī)院建立了基于isCGM監(jiān)測(cè)和云平臺(tái)聯(lián)網(wǎng)系統(tǒng)的血糖監(jiān)測(cè)及管理新模式，實(shí)現(xiàn)了遠(yuǎn)程血糖管理，降低了醫(yī)務(wù)人員暴露風(fēng)險(xiǎn)[24]。COVID-19 疫情后，對(duì)于感染COVID-19 需要居家隔離的糖尿病患者，通過(guò)CGM 實(shí)施遠(yuǎn)程醫(yī)療是可行的，依然能幫助患者有效控糖[25-26]。

3 連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)作為糖尿病管理的有效工具

3.1 基于連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)的血糖指標(biāo)

CGM 提供的豐富血糖數(shù)據(jù)催生了許多評(píng)估血糖水平的新指標(biāo)，為實(shí)現(xiàn)全面血糖控制和優(yōu)化糖尿病管理提供了重要的參考依據(jù)。2017 年，國(guó)際糖尿病先進(jìn)技術(shù)與治療大會(huì)制定了CGM 國(guó)際共識(shí)，首次推薦了14 個(gè)參數(shù)作為CGM 標(biāo)準(zhǔn)化報(bào)告中的核心指標(biāo)[27]。2019 年，ADA 專(zhuān)家小組在此基礎(chǔ)上進(jìn)行簡(jiǎn)化，最終選擇在臨床實(shí)踐中具有較大實(shí)用價(jià)值的血糖高于目標(biāo)范圍時(shí)間（time above range，TAR）、血糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間（time in range，TIR）、血糖低于目標(biāo)范圍時(shí)間（time below range，TBR）等10 個(gè)核心CGM 指標(biāo)納入指南推薦[28]，并沿用至今（見(jiàn)表1）。

表1 CGM 標(biāo)準(zhǔn)化報(bào)告參數(shù)[6]Table 1 Standardized CGM metrics

在CGM 衍生的指標(biāo)中，TIR 由于其簡(jiǎn)單直觀(guān)和可操作性，在糖尿病臨床護(hù)理與治療中具有較高的應(yīng)用價(jià)值。TIR 定義為24 h 內(nèi)血糖在目標(biāo)范圍內(nèi)（通常為3.9 ~ 10.0 mmol · L-1）的時(shí)間或所占的百分比，通過(guò)反映平均血糖水平和血糖波動(dòng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)整體血糖控制水平的完整評(píng)價(jià)，彌補(bǔ)HbA1c 等傳統(tǒng)血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)的不足。2017 年，CGM 國(guó)際共識(shí)首次建議在臨床研究中，TIR 也應(yīng)作為糖尿病控制的重要報(bào)告指標(biāo)[27]；2020 年，ADA 指南正式納入TIR 作為血糖控制評(píng)估指標(biāo)[5]；2020 年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》、2021 年ADA 指南均明確推薦TIR 作為糖尿病患者血糖控制目標(biāo)之一[28-30]。第83 屆ADA 年會(huì)上，來(lái)自阿姆斯特丹大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Snethage 等[31]報(bào)告了一項(xiàng)橫斷面研究成果，從病理生理學(xué)角度證實(shí)了TIR 作為血糖控制指標(biāo)的可靠性。該研究納入500 例T1DM 患者，測(cè)量餐后尿C 肽/肌酐比值（urinary C-peptide/creatinine ratios，UCPCR）作為殘余β 細(xì)胞功能的標(biāo)志物，結(jié)果顯示，較高水平的UCPCR 與TIR 升高顯著相關(guān)（r=0.330，P＜0.001），在校正性別、年齡、血糖和糖尿病病程后，該關(guān)聯(lián)仍然顯著，這也提示基于CGM的TIR 同時(shí)能反映糖尿病患者β 細(xì)胞功能狀態(tài)，為臨床診療提供更為全面的患者信息。TIR 控制目標(biāo)應(yīng)視糖尿病患者具體情況進(jìn)行個(gè)體化設(shè)定，一般推薦TIR＞70%，TIR 升高則意味著高/低血糖事件減少，有利于改善糖尿病相關(guān)結(jié)局。

3.2 TIR 的多重臨床價(jià)值賦能糖尿病管理

作為一項(xiàng)血糖評(píng)估新指標(biāo)，TIR 的引入對(duì)優(yōu)化糖尿病管理具有重要意義。越來(lái)越多的研究明確了TIR 的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，包括評(píng)估整體血糖狀況，預(yù)測(cè)多種糖尿病急、慢性并發(fā)癥的發(fā)生/發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)等，為糖尿病患者臨床結(jié)局和糖尿病衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)成本效益的改善提供了新的視角。

3.2.1 TIR 與糖尿病急性并發(fā)癥據(jù)報(bào)告，TIR 與糖尿病患者嚴(yán)重低血糖事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。一項(xiàng)納入7 637 例T2DM 患者的臨床研究顯示，與TIR≤50%的患者相比，TIR＞70%的患者嚴(yán)重低血糖事件風(fēng)險(xiǎn)降低46%[32]。一項(xiàng)納入515 例T1DM 患者的前瞻性、多中心、觀(guān)察性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與未因低血糖或酮癥酸中毒住院的患者相比，因低血糖或酮癥酸中毒住院的患者TIR 顯著下降（63.6%±13.6%vs58.9%±11.3%，P= 0.022），且TIR 是T1DM 患者因低血糖或酮癥酸中毒住院的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素，比值比（odds ratio，OR）為0.97（P= 0.021）[33]。

3.2.2 TIR 與糖尿病血管并發(fā)癥近5 年的研究表明，TIR 與糖尿病微血管并發(fā)癥密切相關(guān)，在校正HbA1c 后這一關(guān)聯(lián)持續(xù)存在，表明TIR 是糖尿病各種微血管并發(fā)癥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[34]。2018 年賈偉平教授團(tuán)隊(duì)首次應(yīng)用CGM 評(píng)估TIR 與糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)不同分期DR 患者的患病率隨著TIR 升高而降低（所有P趨勢(shì)＜0.001），校正HbA1c 等混雜因素后，TIR 與DR 各分期仍顯著相關(guān)，該研究首次證實(shí)了TIR 與T2DM 患者的DR 患病率存在相關(guān)性，且這一關(guān)聯(lián)獨(dú)立于HbA1c[35]。隨后，基于糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)（diabetes control and complications trial，DCCT）的數(shù)據(jù)同樣證實(shí)，TIR 與糖尿病微血管病變顯著相關(guān)，具體表現(xiàn)為T(mén)IR 每降低10%，DR 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加64%、微量白蛋白尿發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加40%[36]。相應(yīng)地，隨著TIR 升高，微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的患病率顯著降低[37]。2020 年一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，降糖治療引起的TIR 升高與T1DM 患者白蛋白尿減少顯著相關(guān)（P= 0.04）[38]。El Malahi 等[33]在使用rtCGM 的T1DM 患者中的研究證實(shí)，TIR 是復(fù)合微血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR = 0.97，P= 0.005）。2023 年ADA 年會(huì)報(bào)道，TIR 與糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的負(fù)性關(guān)聯(lián)在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)7 年的縱向研究中獲得進(jìn)一步驗(yàn)證[39]。

TIR 與糖尿病大血管并發(fā)癥之間相關(guān)性的研究較少。一項(xiàng)研究采用橫斷面分析了2 215 例T2DM患者，基于CGM 得到的TIR 數(shù)據(jù)顯示，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）異?；颊叩腡IR 水平顯著低于CIMT 正常者，TIR 每升高10%，CIMT 異常風(fēng)險(xiǎn)降低6.4%，且TIR 和CIMT 之間的關(guān)聯(lián)與微血管并發(fā)癥的狀態(tài)（DR 或白蛋白尿）無(wú)關(guān)，表明TIR 與糖尿病大血管并發(fā)癥相關(guān)[40]。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)，TIR 與T2DM 患者下肢動(dòng)脈粥樣硬化疾?。╨ower extremity atherosclerotic disease，LEAD）風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，TIR 每降低10%，LEAD 事件或進(jìn)展性L(fǎng)EAD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加7%[41]。

3.2.3 TIR 與糖尿病神經(jīng)病變多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，TIR與糖尿病周?chē)蛑袠猩窠?jīng)病變相關(guān)。一項(xiàng)納入105例T2DM 患者的前瞻性、觀(guān)察性隊(duì)列研究顯示，TIR 越低，糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）的發(fā)生率越高，TIR 每降低10%，DPN 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加25%[42]。另一項(xiàng)在740例T2DM 患者中開(kāi)展的橫斷面研究，根據(jù)TIR 將患者分為低TIR（≤53%）、中等TIR（54% ~ 76%）和高TIR（≥77%）3 組，評(píng)估TIR 與神經(jīng)傳導(dǎo)參數(shù)（神經(jīng)傳導(dǎo)速度、波幅、潛伏期）之間的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，隨著TIR 增加，神經(jīng)傳導(dǎo)速度和振幅的復(fù)合Z 分?jǐn)?shù)顯著升高，潛伏期的復(fù)合Z 分?jǐn)?shù)顯著降低，校正混雜因素后，TIR 較高與周?chē)窠?jīng)功能較好獨(dú)立相關(guān)，提示TIR 可能作為篩選DPN 高危人群的一種潛在標(biāo)志物[43]。此外，TIR 降低與DPN 患者的多種疼痛、中度/重度疼痛的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)（P＜0.05）[44]。應(yīng)用CGM 評(píng)估TIR 與T2DM 患者心臟自主神經(jīng)病變（cardiovascular autonomic neuropathy，CAN）之間的相關(guān)性研究顯示，隨著TIR 升高，伴有CAN 或嚴(yán)重CAN 的患者比例顯著降低[45]。

3.2.4 TIR 與其他臨床結(jié)局一項(xiàng)針對(duì)6 225 例中國(guó)T2DM 患者的前瞻性隊(duì)列研究顯示，中位隨訪(fǎng)6.9 年，隨著TIR 降低，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（P趨勢(shì)＜0.001）和心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)（P趨勢(shì)= 0.015）均顯著升高，與TIR＞85%的患者相比，TIR≤50%的患者全因死亡和心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加83%、85%[46]。在妊娠糖尿病患者中，與TIR≤70%的患者相比，TIR＞70%患者的新生兒重癥監(jiān)護(hù)室住院風(fēng)險(xiǎn)（P=0.035）和呼吸窘迫綜合征風(fēng)險(xiǎn)（P= 0.012）顯著更低，住院時(shí)間顯著更短（P= 0.012），產(chǎn)婦發(fā)展為高血壓疾病的風(fēng)險(xiǎn)（P= 0.04）和重度先兆子癇的風(fēng)險(xiǎn)（P= 0.04）也顯著更低[47]。此外，與TIR＞70%的T2DM 患者相比，TIR≤70%的T2DM 患者癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)增加32%，TIR 每降低10%，癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)增加7%[48]。

3.2.5 TIR 的成本效益以TIR 作為糖尿病血糖管理指標(biāo)具有成本效益，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看可減輕患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)。研究發(fā)現(xiàn)，將TIR 從≤50%增加到51% ~ 70%、71% ~ 85% 和＞85%，質(zhì)量調(diào)整生命年（qualityadjusted life years，QALYs）也隨之增加，分別增加至1.12、1.39 和2.53[49]。據(jù)IQVIA 關(guān)于TIR 的白皮書(shū)報(bào)告，在美國(guó)T1DM 和T2DM 患者中，如果平均TIR 達(dá)到70%甚至80%，估計(jì)10 年內(nèi)醫(yī)療成本可節(jié)約21 億~ 97 億美元[50]。該報(bào)告還指出，對(duì)于T2DM 患者，血糖越高，改善TIR 所帶來(lái)的成本收益越大?；€(xiàn)HbA1c＜7%的患者TIR 升高5%，估計(jì)10 年內(nèi)每人可節(jié)約成本20 美元，而基線(xiàn)HbA1c＞8%的患者TIR 升高5%，估計(jì)10 年內(nèi)每人可節(jié)約成本1 470 美元，相差近74 倍。因此，TIR 監(jiān)測(cè)及基于TIR 的臨床干預(yù)措施可能更適用于血糖控制不佳的糖尿病患者，兼具健康獲益和成本效益。

3.3 臨床常用降糖藥物對(duì)TIR 的改善

TIR 逐漸成為臨床中用來(lái)評(píng)價(jià)血糖控制情況的核心參數(shù)，在降糖藥物療效評(píng)估方面，TIR 顯示出臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，越來(lái)越多的降糖藥物研究人員開(kāi)始關(guān)注TIR 的改善，以評(píng)估其在血糖波動(dòng)及低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面的改善，并結(jié)合傳統(tǒng)血糖檢測(cè)指標(biāo)全面展現(xiàn)其特點(diǎn)。新近公布的多項(xiàng)臨床研究應(yīng)用CGM進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)，結(jié)果表明，雙胍類(lèi)、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶-4 抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑等常見(jiàn)口服降糖藥物能顯著提高TIR，在一定程度上改善了血糖波動(dòng)，延長(zhǎng)血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間至或接近70%[51-54]。可以預(yù)見(jiàn)，以TIR 作為降糖藥物療效評(píng)估指標(biāo)，將進(jìn)一步優(yōu)化當(dāng)前以HbA1c 為主和簡(jiǎn)單針對(duì)控制FPG 和PPG 的評(píng)估體系，為糖尿病患者血糖精細(xì)化管理提供更為完善的信息。

4 大數(shù)據(jù)分析和人工智能助推TIR 應(yīng)用于糖尿病管理

4.1 TIR 廣泛應(yīng)用的挑戰(zhàn)

CGM 是TIR 數(shù)據(jù)獲取最直接途徑，但由于CGM 結(jié)果解讀往往需要專(zhuān)業(yè)支持，且價(jià)格昂貴，操作相對(duì)傳統(tǒng)血糖監(jiān)測(cè)設(shè)備繁瑣，在臨床試驗(yàn)中也受多因素限制，CGM 設(shè)備臨床實(shí)踐應(yīng)用有限。長(zhǎng)期的CGM 設(shè)備佩戴會(huì)直接影響試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)，進(jìn)而為臨床研究的結(jié)果帶來(lái)諸多不確定性，且在大型臨床研究中佩戴設(shè)備的時(shí)間會(huì)直接影響研究的成本和數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確度，而不同研究間不同CGM 使用設(shè)備和型號(hào)的差異也往往使得結(jié)果難以橫向?qū)Ρ?。盡管CGM被臨床專(zhuān)家作為更加精準(zhǔn)的血糖監(jiān)測(cè)手段所推薦，但CGM 設(shè)備在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)和臨床研究中的應(yīng)用仍將面臨許多挑戰(zhàn)，這也是廣泛采用TIR 作為代表血糖控制指標(biāo)的主要障礙。美國(guó)真實(shí)世界T1D Exchange 研究最新登記注冊(cè)數(shù)據(jù)顯示，截至2022年仍有47%的T1DM 患者未使用CGM[55]。鑒于此，目前不少研究者轉(zhuǎn)而探索TIR 與各種臨床生物標(biāo)志物相關(guān)數(shù)據(jù)的關(guān)系，試圖在CGM 數(shù)據(jù)不可及時(shí)，通過(guò)新的模型和算法技術(shù)推斷TIR 值。

4.2 TIR 與HbA1c 的相關(guān)性

TIR 與HbA1c 具有良好的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，TIR 70% 對(duì) 應(yīng) 的HbA1c 為7%[56]。Beck 等[57]在T1DM 患者中評(píng)估TIR 與HbA1c 的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，TIR 每升高10%，HbA1c 下降約0.5%。針對(duì)T1DM 和T2DM 患者18 項(xiàng)研究的分析顯示，TIR與HbA1c 具有明確的對(duì)應(yīng)關(guān)系，兩者之間存在顯著的線(xiàn)性負(fù)相關(guān)（R= -0.84；R2= 0.71），線(xiàn)性方程為T(mén)IR = -12.762×HbA1c+155.4，TIR 每 升 高10%，HbA1c 下降0.8%[58]。盡管基于此線(xiàn)性關(guān)聯(lián)可以實(shí)現(xiàn)HbA1c 與TIR 的轉(zhuǎn)換，從而在TIR 不可及時(shí)估算TIR 值，但該轉(zhuǎn)換關(guān)系的科學(xué)可解釋性、實(shí)用性和準(zhǔn)確性還有待驗(yàn)證。

4.3 TIR 與FPG、PPG 的相關(guān)性

FPG 和PPG 控制同樣影響TIR 水平。Liao 等[59]匯總了1 572例接受胰島素治療的T2DM患者數(shù)據(jù)，評(píng)估TIR 與FPG、PPG 的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PG 每降低1 mmol · L-1，TIR 升 高6.5%（P＜0.000 1）；PPG每降低1 mmol · L-1，TIR 升高5.3%（P＜0.000 1）。TIR 相較于基線(xiàn)變化的敏感性分析顯示，F(xiàn)PG 和PPG 每降低1 mmol · L-1，TIR 升高更多，分別達(dá)7.1%、6.6%，表明FPG 和PPG 與TIR 存在顯著相關(guān)性。該研究結(jié)果證明了采用FPG 和PPG 估算TIR 值的潛力，但尚需證據(jù)支持。

4.4 TIR 預(yù)測(cè)模型

TIR 作為具有反映血糖波動(dòng)狀態(tài)和平均血糖變化的復(fù)合指標(biāo)，能夠反映SMBG 中的點(diǎn)血糖和HbA1c 中所包含的信息。僅從HbA1c、FPG、PPG等單一血糖值預(yù)估TIR 的方法往往因其數(shù)據(jù)和信息維度的局限性而難以有效和準(zhǔn)確地估計(jì)或預(yù)測(cè)TIR。因此研究人員越來(lái)越多的趨向于考慮納入多種不同維度的血糖指標(biāo)及其組合的線(xiàn)性或非線(xiàn)性回歸模型對(duì)TIR 進(jìn)行探索性估計(jì)。Desouza 等[60]在一項(xiàng)24 周內(nèi)評(píng)估TIR 與4 種SMBG 血糖檢測(cè)值（糖化白蛋白、果糖胺、平均血糖和HbA1c）之間Pearson 線(xiàn)性相關(guān)性的研究結(jié)果顯示，糖化白蛋白是短期估算TIR 的有效因子，可彌補(bǔ)僅使用HbA1c 測(cè)量的2 ~ 3 個(gè)月血糖水平與CGM 或SMBG 提供的每日信息之間的差距。近期Sun 等[61]和Ma 等[62]建立的TIR 預(yù)測(cè)模型在2023 年ADA 年會(huì)上引起了很大關(guān)注，該模型揭示了多變量機(jī)器學(xué)習(xí)模型在TIR估算上的可行性，模型通過(guò)中國(guó)T2DM 人群的3 個(gè)臨床常見(jiàn)的血糖檢測(cè)值（HbA1c、FPG、PPG）以及隨機(jī)森林算法構(gòu)建了對(duì)TIR 值的計(jì)算模型，并揭示了在不同人群中TIR 與這些傳統(tǒng)血糖檢測(cè)值的非線(xiàn)性關(guān)系。同時(shí)，該模型的應(yīng)用使得不同臨床研究可以產(chǎn)生在同一環(huán)境下的TIR 值和橫向比對(duì)，在一定程度上解決了因不同的CGM 設(shè)備帶來(lái)的TIR 不穩(wěn)定的問(wèn)題。表2 列舉了目前臨床常見(jiàn)口服降糖藥在Ⅲ期注冊(cè)臨床研究中患者治療前后的FPG、PPG 及HbA1c 數(shù)值變化[63-70]。由上述參數(shù)計(jì)算出的TIR 值顯示FPG、PPG 和HbA1c 的非線(xiàn)性關(guān)系，以及藥物治療帶來(lái)的TIR 改善程度（ΔTIR，見(jiàn)圖1）與PPG基線(xiàn)指標(biāo)密切相關(guān)，提示在T2DM 患者中控制餐后高血糖對(duì)血糖波動(dòng)改善的重要意義。

圖1 口服降糖藥物（單藥或聯(lián)合二甲雙胍）對(duì)TIR 的改善Figure 1 TIR improved by oral antidiabetic drugs (monotherapy or combined therapy with metformin)

表2 不同口服降糖藥用藥后的血糖及TIR 變化模型估計(jì)值Table 2 Model estimates of changes in blood glucose and TIR following administration of different oral antidiabetic drugs

5 結(jié)語(yǔ)與展望

血糖監(jiān)測(cè)對(duì)于糖尿病及其并發(fā)癥的管理具有重要的作用，集無(wú)創(chuàng)、便捷、準(zhǔn)確等多重優(yōu)勢(shì)于一體的CGM 必將與SMBG、HbA1c 一起成為糖尿病綜合管理全程中的血糖監(jiān)測(cè)手段。TIR 作為血糖評(píng)估新指標(biāo)，可以提供更多血糖控制質(zhì)量的信息，與低血糖發(fā)生、血管并發(fā)癥、神經(jīng)病變及死亡等糖尿病相關(guān)不良預(yù)后密切相關(guān)，監(jiān)測(cè)TIR 不僅可以改善糖尿病患者臨床結(jié)局，還兼具成本效益的優(yōu)化。以臨床大數(shù)據(jù)為依托的TIR 計(jì)算技術(shù)會(huì)在臨床應(yīng)用中不斷優(yōu)化，與傳統(tǒng)血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)互為補(bǔ)充，形成覆蓋“點(diǎn)（HbA1c）、線(xiàn)（SMBG）、面（CGM）”不同維度的全方位血糖監(jiān)測(cè)體系，促進(jìn)糖尿病患者個(gè)性化和遠(yuǎn)程化血糖管理。