萬(wàn)宇，鄭維恒，蔣閱，趙祥偉

（東南大學(xué)數(shù)字醫(yī)學(xué)工程全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，東南大學(xué)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，江蘇 南京 210096）

藥物是保障人類健康與治療疾病的重要手段，近年來(lái)隨著科技的不斷進(jìn)步和全球健康需求的日益增長(zhǎng)，制藥行業(yè)正在經(jīng)歷前所未有的變革和發(fā)展。首先，創(chuàng)新藥物研發(fā)作為制藥行業(yè)的主導(dǎo)力量，正從傳統(tǒng)的小分子藥物向生物藥物和細(xì)胞治療等新型藥物轉(zhuǎn)變。新型藥物技術(shù)針對(duì)復(fù)雜的疾病，如癌癥、自身免疫性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，提供了前所未有的治療機(jī)會(huì)[1]。其次，隨著數(shù)字化與自動(dòng)化技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)藥行業(yè)正逐步開展智能化和自動(dòng)化建設(shè)。通過機(jī)器人技術(shù)和自動(dòng)化系統(tǒng)，制藥企業(yè)可以提高生產(chǎn)效率，降低人為錯(cuò)誤，并確保生產(chǎn)過程的一致性和可追溯性。同時(shí)，利用大數(shù)據(jù)和人工智能（artificial intelligence，AI）技術(shù)，制藥公司能夠更深入地優(yōu)化藥物生產(chǎn)過程，減少生產(chǎn)周期與成本[2]。此外，隨著全球健康意識(shí)的提高，藥品的可及性和公平性成為制藥行業(yè)的重要研究議題。為滿足全球范圍內(nèi)的健康需求，制藥公司正廣泛使用數(shù)字化技術(shù)以提升藥品銷售推廣水平。例如通過數(shù)字化營(yíng)銷，面向醫(yī)學(xué)工作者開展專業(yè)學(xué)術(shù)推廣，提高藥品的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益[3]。

雖然制藥行業(yè)發(fā)展前景巨大，但藥物研發(fā)周期長(zhǎng)，投資金額大，回報(bào)周期長(zhǎng)等問題依然存在。例如在生物藥或化學(xué)藥的研發(fā)階段，研發(fā)成本高達(dá)幾億美元，研發(fā)周期長(zhǎng)達(dá)10 年，藥物研發(fā)失敗的案例比比皆是。特別是在我國(guó)，藥物進(jìn)口額持續(xù)大于出口額，化學(xué)藥與生物藥需求旺盛。然而由于藥物研發(fā)的專業(yè)人才儲(chǔ)備不足，藥物創(chuàng)新水平仍需大幅度提升[4]。因此，借助機(jī)器學(xué)習(xí)與AI 技術(shù)，提升藥物的創(chuàng)新水平，已在藥物研發(fā)、生產(chǎn)、營(yíng)銷等各領(lǐng)域出現(xiàn)了諸多研究成果（見圖1）。

圖1 AI 在制藥行業(yè)中的應(yīng)用Figure 1 Application of AI in the pharmaceutical industry

1 AI 在制藥研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用

在藥物研發(fā)階段，傳統(tǒng)的藥物靶點(diǎn)識(shí)別、藥物篩選、分子合成等方式周期長(zhǎng)、成本高，因此AI 在藥物研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用最為廣泛。AI 可對(duì)大量現(xiàn)有的藥物數(shù)據(jù)進(jìn)行深度學(xué)習(xí)，以此分析藥物的化學(xué)性質(zhì)和生物活性，更快地設(shè)計(jì)新藥物，預(yù)測(cè)藥物的吸收、代謝和毒性等復(fù)雜過程，從而縮短藥物研發(fā)時(shí)間[5]（見圖2）。

圖2 AI 在藥物研發(fā)中的應(yīng)用Figure 2 Application of AI in drug research and development

1.1 AI 在藥物靶點(diǎn)識(shí)別中的應(yīng)用

藥物靶點(diǎn)是指細(xì)胞膜上的受體、酶、離子通道，識(shí)別藥物靶點(diǎn)是通常藥物研發(fā)的起點(diǎn)[6]。藥物研發(fā)可通過研究疾病的發(fā)生機(jī)制、信號(hào)傳導(dǎo)途徑等過程，識(shí)別出疾病相關(guān)的靶點(diǎn)，進(jìn)而通過干預(yù)靶點(diǎn)調(diào)控疾病的進(jìn)程。由于藥物與特定的靶點(diǎn)相互作用才能發(fā)揮治療效果，因此藥物靶點(diǎn)的識(shí)別對(duì)于藥物的研發(fā)至關(guān)重要。傳統(tǒng)的藥物靶點(diǎn)識(shí)別方法一般依賴于研究者的文獻(xiàn)研究與經(jīng)驗(yàn)積累，往往耗時(shí)較長(zhǎng)，且準(zhǔn)確性不高。

AI 技術(shù)能夠分析藥物和靶點(diǎn)之間相互作用的歷史數(shù)據(jù)，學(xué)習(xí)已有藥物與靶點(diǎn)的規(guī)律，使得新藥物與靶點(diǎn)的相互作用預(yù)測(cè)更加準(zhǔn)確。為讓AI 與計(jì)算機(jī)能順利讀取靶點(diǎn)與藥物結(jié)構(gòu)，通常會(huì)將分子表示為一段序列，例如通過簡(jiǎn)化分子線性輸入規(guī) 范（simplified molecular input line entry system，MILES）的方式表達(dá)[7]。當(dāng)AI 使用分子序列數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練時(shí)，如果僅關(guān)注當(dāng)前數(shù)據(jù)，不關(guān)注數(shù)據(jù)的上下文，可能會(huì)丟失整體的分子結(jié)構(gòu)信息而導(dǎo)致預(yù)測(cè)失敗。AI 自注意力機(jī)制（self-attention）可恰當(dāng)?shù)赝瓿蓴?shù)據(jù)上下文的理解與訓(xùn)練，避免僅關(guān)注當(dāng)前序列導(dǎo)致分子整體特征丟失的缺陷。借助AI 自注意力機(jī)制，有研究使用BERT（bidirectional encoder representations from transformers）模型預(yù)測(cè)藥物與靶標(biāo)的相互作用。BERT 是一種預(yù)先訓(xùn)練的語(yǔ)言模型，可較好地理解數(shù)據(jù)的上下文，被廣泛用于自然語(yǔ)言處理任務(wù)。在預(yù)測(cè)藥物與靶點(diǎn)相互作用時(shí)，BERT模型可根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)、蛋白質(zhì)序列和生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)等訓(xùn)練數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)已知藥物與靶點(diǎn)數(shù)據(jù)的相似性，預(yù)測(cè)潛在的新藥物與靶點(diǎn)的相互作用[8]。

類似于SMILES 的傳統(tǒng)分子數(shù)據(jù)序列化表示方式，雖然便于AI 進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，但容易缺失分子的立體結(jié)構(gòu)信息[7]，導(dǎo)致此類AI 模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性難以進(jìn)一步提高。AI 圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，可進(jìn)一步提取立體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，發(fā)掘數(shù)據(jù)規(guī)律，避免分子結(jié)構(gòu)信息的缺失。有研究將藥物分子和蛋白質(zhì)氨基酸序列的二維結(jié)構(gòu)作為AI 圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型訓(xùn)練的數(shù)據(jù)輸入，成功提升藥物與靶點(diǎn)親和力預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性[9]。由于當(dāng)前靶點(diǎn)與藥物相互作用（drug-drug-interaction，DDI）的數(shù)據(jù)量巨大，為避免海量數(shù)據(jù)占用過多的模型訓(xùn)練時(shí)間，在訓(xùn)練前AI 模型還可通過數(shù)據(jù)采樣減少模型訓(xùn)練的數(shù)據(jù)量。例如通過共享最近鄰（shared nearest neighbor，SNN）和模糊近似的方法，預(yù)處理訓(xùn)練數(shù)據(jù)，可減小AI 預(yù)測(cè)計(jì)算數(shù)據(jù)量，進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)的運(yùn)行效率[10]。由此可見，AI 技術(shù)通過分析藥物靶點(diǎn)間關(guān)系的歷史數(shù)據(jù)，能夠提高靶點(diǎn)識(shí)別的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性與效率。

1.2 AI 在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)中的應(yīng)用

蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)一般基于藥物靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)信息，分析匹配蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)、激活位點(diǎn)、預(yù)測(cè)與其他分子的相互作用，是藥物發(fā)現(xiàn)階段指導(dǎo)設(shè)計(jì)藥物的化合物結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的一個(gè)重要環(huán)節(jié)[11]。傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方式，一般是通過物理化學(xué)實(shí)驗(yàn)解析蛋白質(zhì)晶體獲得。然而，跨膜蛋白以及蛋白復(fù)合體的晶體獲得成本較高，特別如G 蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPCR）等相對(duì)分子質(zhì)量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、單晶樣本難制備的蛋白，難以獲得并解析結(jié)構(gòu)。雖然冷凍電鏡等實(shí)驗(yàn)方法，加強(qiáng)了蛋白質(zhì)解析的能力，但其解析的成本高昂且周期較長(zhǎng)[12]。

因此通過計(jì)算機(jī)輔助蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)，是提升蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析效率的必要手段。例如， Rosetta[13]采用蒙特卡洛模擬（Monte Carlo simulation）和能量最小化（energy minimization）技術(shù)，結(jié)合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，能夠有效的對(duì)稀疏的輸入數(shù)據(jù)建模。I-TASSER[14]使用層次性裝配方法，將蛋白質(zhì)折疊問題劃分為多個(gè)步驟，即結(jié)構(gòu)庫(kù)搜索、序列比對(duì)、連續(xù)片段提取、能量?jī)?yōu)化、結(jié)構(gòu)裝配、全長(zhǎng)模型的生成，使得模型構(gòu)建更準(zhǔn)確。雖然Rosetta 和I-TASSER 能夠構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，但無(wú)法將來(lái)自多個(gè)蛋白質(zhì)模板的結(jié)構(gòu)信息結(jié)合起來(lái)，RosettaCM[15]結(jié)合了包括Rosetta 和I-TASSER 等多種方法，將模板迭代重組，以取得更優(yōu)的建模效果，提供高質(zhì)量的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，比單一方法更優(yōu)。

上述方法通過學(xué)習(xí)氨基酸序列與已有蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的關(guān)系，來(lái)預(yù)測(cè)新氨基酸序列對(duì)應(yīng)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。然而由于蛋白質(zhì)在結(jié)構(gòu)上的多樣性，即使相似的氨基酸序列，一般的AI 模型也難以計(jì)算蛋白質(zhì)所有可能的三維結(jié)構(gòu)，在適用性和準(zhǔn)確率方面存在不足。

為提升蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，AlphaFold 作為最新的AI 蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)手段，通過多種方式提升預(yù)測(cè)效果（見圖3）[11]。首先，AlphaFold 將蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)視為三維空間中的圖推理問題，將氨基酸及它們之間的所有相互作用視為一個(gè)圖網(wǎng)絡(luò)，以便于充分提取蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與氨基酸序列的相關(guān)特征信息。其次，AlphaFold 通過深度學(xué)習(xí)與自注意力機(jī)制，分析所有的氨基酸相關(guān)特征信息，多次遞歸預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)折疊的三維結(jié)構(gòu)模型，以提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。最后，AlphaFold使用了大量的開源數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行模型的訓(xùn)練，通過強(qiáng)大的算力迭代優(yōu)化模型。這使得AlphaFold可以生成與實(shí)驗(yàn)結(jié)果媲美、準(zhǔn)確率較高的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模型，該方法被Nature評(píng)為2021 年度方法。以AlphaFold 為主的AI 技術(shù)通過學(xué)習(xí)氨基酸序列與已知結(jié)構(gòu)的關(guān)系，提高了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的效率，生成了高質(zhì)量結(jié)構(gòu)模型，為蛋白質(zhì)研究帶來(lái)了重大突破。

圖3 AlphaFold 原理流程圖Figure 3 Workflow of AlphaFold

1.3 AI 在藥物分子設(shè)計(jì)與篩選中的應(yīng)用

根據(jù)靶點(diǎn)與蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，篩選合適的候選化合物，找出具有潛在藥效的候選分子，是藥物研發(fā)的重要步驟[16]。傳統(tǒng)藥物分子設(shè)計(jì)方法包括高通量篩選、分子動(dòng)力學(xué)、構(gòu)效關(guān)系分析等，往往需要大量的實(shí)驗(yàn)時(shí)間和成本。傳統(tǒng)的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（computer aided drug design，CADD）方法，雖然可以輔助開展包括分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)、虛擬篩選等過程，但由于藥物篩選需考慮的吸收、代謝、毒理等因素眾多，相互獨(dú)立的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法依然需要研究者從經(jīng)驗(yàn)與全局角度優(yōu)化設(shè)計(jì)，限制了候選分子的篩選速度。

通過AI 賦能CADD 過程能夠彌補(bǔ)傳統(tǒng)計(jì)算方法的局限，通過學(xué)習(xí)已有藥物分子的吸收、代謝、毒理數(shù)據(jù)，從多因素的角度篩選候選分子。在具體實(shí)踐中，由于特定分子篩選所需的數(shù)據(jù)積累可能不足，通常使用AI 遷移學(xué)習(xí)模型，篩選先導(dǎo)化合物或生物類似藥物[17]。遷移學(xué)習(xí)模型是一種機(jī)器學(xué)習(xí)方法，利用已訓(xùn)練的AI 模型，在新任務(wù)上進(jìn)行微調(diào)，從而加速模型的訓(xùn)練過程，解決數(shù)據(jù)不足的問題。有研究使用其他腫瘤的AI 模型進(jìn)行遷移學(xué)習(xí)訓(xùn)練，然后在非小細(xì)胞肺癌藥物篩選中進(jìn)行應(yīng)用，成功生成了具有親和力的6 283 種候選藥物，且大大縮短了模型訓(xùn)練時(shí)間[18]。AI 技術(shù)賦能CADD 過程，可以從多角度學(xué)習(xí)已有藥物分子的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，以更高效的方式篩選候選分子。

1.4 AI 在藥物合成與制劑中的應(yīng)用

藥物合成通常是藥學(xué)研究的難點(diǎn)之一，其合成路徑主要依賴于專業(yè)的有機(jī)合成經(jīng)驗(yàn)，一般需要專業(yè)人員根據(jù)目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)逐步設(shè)計(jì)反應(yīng)路徑，但是實(shí)驗(yàn)方法往往成功率不高且難以控制。特別是由于藥物分子復(fù)雜多樣的特點(diǎn)，一些合成反應(yīng)需要高溫、高壓或強(qiáng)酸堿條件，可能導(dǎo)致副反應(yīng)的產(chǎn)生。因此，實(shí)驗(yàn)方法合成藥物的效率與準(zhǔn)確性有待進(jìn)一步提升。

AI 能夠從大量的化合物數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)和發(fā)現(xiàn)潛在的合成路徑，從而構(gòu)建合成數(shù)據(jù)庫(kù)和知識(shí)圖譜，用來(lái)預(yù)測(cè)分子性質(zhì)和反應(yīng)行為，輔助設(shè)計(jì)催化劑、反應(yīng)條件與合成路徑。有研究通過AI 遷移學(xué)習(xí)的方法，成功提高了合成分析中的反應(yīng)預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性、底物選擇準(zhǔn)確性和反應(yīng)序列準(zhǔn)確性[19]。然而由于一個(gè)分子可能具有多個(gè)合成路徑，找出其中成功率最高、反應(yīng)步驟最少等最優(yōu)的合成路徑，是藥物合成的難點(diǎn)。AI 可通過圖探索策略篩選最優(yōu)合成路線。AI 圖探索策略，可以將圖中每個(gè)節(jié)點(diǎn)代表為一個(gè)化學(xué)物質(zhì)，用連接線表示它們之間的可能化學(xué)反應(yīng)。AI 利用圖搜索策略訓(xùn)練模型，搜索從某個(gè)起始物質(zhì)（節(jié)點(diǎn)）到達(dá)目標(biāo)物質(zhì)（另一個(gè)節(jié)點(diǎn)）的最優(yōu)路徑。當(dāng)在訓(xùn)練好的AI 模型中輸入一個(gè)起始物質(zhì)時(shí)，它會(huì)根據(jù)最優(yōu)的規(guī)則，構(gòu)造虛擬的化學(xué)合成圖，圖中包括每個(gè)合成步驟的反應(yīng)物、試劑、溶劑和催化劑等信息[20]。隨著AI 訓(xùn)練模型的成熟，可結(jié)合數(shù)字化手段，設(shè)計(jì)具備AI 能力的計(jì)算機(jī)輔助合成系統(tǒng)，進(jìn)一步提高合成路徑分析的速度和準(zhǔn)確性[21]。

此外，為提升藥物制劑的效率，AI 能夠基于歷史數(shù)據(jù)模擬產(chǎn)生最優(yōu)的制劑工藝，從而避免繁瑣的實(shí)驗(yàn)，同時(shí)確保較高的合成路徑分析準(zhǔn)確度[22]。有研究利用AI 優(yōu)化脂質(zhì)納米顆粒配方方案，成功實(shí)現(xiàn)了用于皮膚癌治療的新型藥物遞送方法，節(jié)省了時(shí)間和成本[23]。AI 技術(shù)能夠預(yù)測(cè)分子性質(zhì)和反應(yīng)行為，尋找最優(yōu)合成路徑，有望提高藥物合成的效率和準(zhǔn)確性。

1.5 AI 在藥代動(dòng)力學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用

藥代動(dòng)力學(xué)在藥物研發(fā)的各階段均發(fā)揮著重要作用。在臨床前研究階段，藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)有助于評(píng)估候選化合物的體內(nèi)活性和可行性，確定化合物的藥物代謝、體內(nèi)穩(wěn)定性、毒性等信息，幫助制定安全的劑量范圍和給藥途徑[24]。在臨床研究階段，藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)用于確定藥物在人體內(nèi)的適當(dāng)劑量，以確保藥物在體內(nèi)維持有效濃度的時(shí)間，評(píng)估藥物在使用中的安全性和有效性。傳統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)研究，通常采用多種動(dòng)物、人體實(shí)驗(yàn)方法來(lái)評(píng)估藥物在吸收、分布、代謝和排泄方面的途徑和速率。例如在藥物代謝實(shí)驗(yàn)中，通常給動(dòng)物注射藥物，通過采集尿液和糞便樣本，分析藥物及代謝產(chǎn)物含量，需要大量時(shí)間、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等成本。

AI 可以通過大數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)算法，分析藥物的動(dòng)力學(xué)特性，避免大量、重復(fù)的藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)過程。例如有研究通過AI 模型，成功預(yù)測(cè)皮下輸送的單克隆抗體的生物利用度，從而分析單克隆藥物輸送的有效性[24]。再如在預(yù)測(cè)人體靜脈給藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)方面，有研究結(jié)合1 352 種藥物的動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)集，訓(xùn)練AI模型來(lái)預(yù)測(cè)穩(wěn)態(tài)分布容積（VDss）、清除率（CL）、終末半衰期（t1/2）和血漿中無(wú)結(jié)合分?jǐn)?shù)（fu）等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。相比傳統(tǒng)數(shù)學(xué)模型，AI 模型在交叉驗(yàn)證測(cè)試中表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)能力。然而由于創(chuàng)新藥物的獨(dú)特性，一般難以找到同類藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行AI 訓(xùn)練，導(dǎo)致傳統(tǒng)AI模型應(yīng)用效果不佳。為此，研究者通常利用AI 遷移學(xué)習(xí)方法，先將大型生物活性數(shù)據(jù)集作為初始訓(xùn)練數(shù)據(jù)集，以減少數(shù)據(jù)依賴與優(yōu)化模型訓(xùn)練時(shí)間，降低藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)預(yù)測(cè)的誤差[25]。

盡管AI 在藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)預(yù)測(cè)方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值，但仍有數(shù)據(jù)質(zhì)量問題需要進(jìn)一步解決。例如，用于AI 訓(xùn)練的臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量和可靠性并不高，且由于不同個(gè)體的代謝動(dòng)力學(xué)具有差異，AI 模型難以針對(duì)不同個(gè)體進(jìn)行高質(zhì)量訓(xùn)練與預(yù)測(cè)。因此，AI在個(gè)性化的人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)預(yù)測(cè)方面，仍需進(jìn)一步的發(fā)展。AI 技術(shù)可以通過大數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)算法，分析藥物的動(dòng)力學(xué)特性，提高研究效率。

1.6 AI 在藥物臨床階段的應(yīng)用

藥物的臨床研究，是驗(yàn)證藥物安全性與有效性的有效手段[26]。其中臨床的藥物相互作用與不良反應(yīng)，是藥物上市前安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的關(guān)鍵要素。傳統(tǒng)的藥物相互作用與不良反應(yīng)，通常在藥物上市后才被發(fā)現(xiàn)與記錄，這將導(dǎo)致健康風(fēng)險(xiǎn)以及高昂的藥物召回成本[27]。AI 能夠基于歷史不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，針對(duì)藥物上市后相互作用風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，從而降低潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)。已有研究利用AI 結(jié)合藥物的特性、分子結(jié)構(gòu)和基因組特征，部分預(yù)測(cè)藥物上市的成功率[28]。然而由于人體個(gè)體差異較大，不同藥物的安全預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性偏差較大，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率還有待于進(jìn)一步提高[29]。

在個(gè)別疾病領(lǐng)域，有研究者通過AI 采集大量的同類藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)，結(jié)合患者信息，避免個(gè)體差異所導(dǎo)致的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性問題。如圖4 所示，有研究通過采集骨質(zhì)疏松癥和佩吉特病的類似藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，結(jié)合藥物與患者資料，提取藥物、不良反應(yīng)、患者的關(guān)聯(lián)特征信息進(jìn)行AI 模型的訓(xùn)練，從而實(shí)現(xiàn)了較高的藥物相互作用預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率[30]。

圖4 AI 在藥物相互作用中的應(yīng)用Figure 4 Application of AI in drug-drug interaction

此外，AI 模型還可在藥物臨床階段，對(duì)患者用藥風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，避免實(shí)際用藥對(duì)人體健康造成的損害。以藥物性肝損傷為例，AI 模型可基于已有肝損傷的藥物分子結(jié)構(gòu)，預(yù)測(cè)候選藥物的肝損傷情況，且比其他模型預(yù)測(cè)效果更優(yōu)[26]。因此，AI 能夠盡早識(shí)別肝損傷等風(fēng)險(xiǎn)，降低藥代動(dòng)力學(xué)開發(fā)相關(guān)的成本，可在藥物安全的基礎(chǔ)上縮短臨床開發(fā)周期[29]。

新藥上市后，醫(yī)生可能難以及時(shí)準(zhǔn)確地了解新藥特性，導(dǎo)致在處方中存在新老藥物聯(lián)用的副作用風(fēng)險(xiǎn)。AI 還可以同時(shí)監(jiān)測(cè)新藥的上市信息，通過分析新批準(zhǔn)的藥物分子結(jié)構(gòu)、藥理毒理等特性，預(yù)測(cè)已有藥物與新藥物之間的相互作用，為評(píng)估處方信息修訂提供依據(jù)[31]。

2 AI 在制藥生產(chǎn)領(lǐng)域的應(yīng)用

在生產(chǎn)階段，AI 能夠提高制藥的效率和質(zhì)量，甚至已有制藥企業(yè)開始使用AI 機(jī)器人進(jìn)行藥品生產(chǎn)。精心設(shè)計(jì)的AI 機(jī)器人，可以在各種生產(chǎn)環(huán)境中準(zhǔn)確無(wú)誤地完成復(fù)雜的生產(chǎn)流程[32]，不僅加速了生產(chǎn)過程，還確保了生產(chǎn)的一致性和安全性。

2.1 AI 在生產(chǎn)與供應(yīng)鏈的應(yīng)用

在藥品生產(chǎn)領(lǐng)域，制藥設(shè)備一般按照固定不變的工作流程來(lái)生產(chǎn)藥品，避免工藝改變帶來(lái)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，這導(dǎo)致難以通過AI 模型直接優(yōu)化生產(chǎn)工藝與生產(chǎn)參數(shù)。如圖5 所示，通常使用AI 模型持續(xù)檢測(cè)生產(chǎn)過程的數(shù)據(jù)，利用AI 模型檢測(cè)原材料質(zhì)量，預(yù)測(cè)生產(chǎn)設(shè)備故障、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)等問題，從而保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性和一致性[33]。例如在線拉曼監(jiān)測(cè)技術(shù)，可通過非侵入性的分子振動(dòng)光譜分析，利用AI 模型實(shí)現(xiàn)藥物原料、雜質(zhì)、成品的快速鑒定。有研究在生物制藥的生產(chǎn)過程中，通過拉曼設(shè)備檢測(cè)培養(yǎng)基成分，然后使用AI 輔助分析細(xì)胞培養(yǎng)基等關(guān)鍵成分的一致性[34]。這將有助于避免將成分差異較大的培養(yǎng)基投入生產(chǎn)，減少出現(xiàn)不合格藥物的質(zhì)量問題[35]。

在藥品的生產(chǎn)包裝方面，制藥企業(yè)與藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)通常希望防范假藥，以及未經(jīng)批準(zhǔn)的藥品在市場(chǎng)上流通。通常假藥和未經(jīng)批準(zhǔn)的藥品識(shí)別，需要耗費(fèi)人力進(jìn)行收集、分析與鑒定。有研究利用AI圖像識(shí)別技術(shù)以及自然語(yǔ)言處理（natural language processing，NLP）技術(shù)對(duì)藥品包裝上的圖像和文本進(jìn)行藥物的精準(zhǔn)識(shí)別，通過藥物包裝快速鑒別藥品的生產(chǎn)、流通等過程信息，并且從大量文本數(shù)據(jù)中提取醫(yī)學(xué)知識(shí)，幫助監(jiān)管機(jī)構(gòu)快速鑒別藥品真?zhèn)蝃36]。在藥品的供應(yīng)鏈與運(yùn)輸方面，根據(jù)藥品供應(yīng)的距離遠(yuǎn)近，藥品的運(yùn)輸周期可能較長(zhǎng)，導(dǎo)致部分醫(yī)院的藥品存在過剩或短缺的情況。通過整合供應(yīng)鏈的數(shù)據(jù)并應(yīng)用預(yù)測(cè)分析，AI 可優(yōu)化物流和庫(kù)存管理，提高交貨效率，確保藥物供應(yīng)的可靠性和安全性[37-38]。此類AI 技術(shù)的應(yīng)用，可以加強(qiáng)藥品供應(yīng)鏈的透明度，從而提升整體藥品生產(chǎn)和交付的質(zhì)量和效率。

2.2 AI 在藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理的應(yīng)用

藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理是確保藥品質(zhì)量和安全性的重要環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)的質(zhì)量管理方法往往需要依靠人工統(tǒng)計(jì)與分析質(zhì)量偏差，處理效率相對(duì)較低。AI 模型可以通過學(xué)習(xí)質(zhì)量偏差的歷史數(shù)據(jù)與偏差處理方案，根據(jù)偏差數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)生產(chǎn)中的新風(fēng)險(xiǎn)，從而提高生產(chǎn)企業(yè)在處理質(zhì)量偏差的決策效率[39]。例如有研究通過AI 技術(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)中藥飲片外觀質(zhì)量的視覺檢測(cè)，從而快速識(shí)別不合格藥品，結(jié)合供應(yīng)鏈數(shù)據(jù)快速定位不合格藥品的原料批次等因素，推動(dòng)中藥飲片生產(chǎn)質(zhì)量的提升[40]。

目前AI 在藥物生產(chǎn)領(lǐng)域的應(yīng)用，主要集中在生產(chǎn)過程檢測(cè)、藥物識(shí)別、安全評(píng)估和藥物標(biāo)簽識(shí)別等領(lǐng)域，在改善生產(chǎn)質(zhì)量與效率方面具有潛力。為確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量，大多數(shù)國(guó)家的藥品生產(chǎn)法規(guī)均要求計(jì)算機(jī)技術(shù)具備可解釋、可驗(yàn)證的能力，AI模型也不例外[41]。因此AI 模型在生產(chǎn)領(lǐng)域的應(yīng)用，需確保其決策過程透明可信，以滿足藥品生產(chǎn)的法規(guī)要求。

3 AI 在制藥營(yíng)銷領(lǐng)域的應(yīng)用

藥品銷售和市場(chǎng)營(yíng)銷，是醫(yī)藥企業(yè)獲取收入的重要來(lái)源。長(zhǎng)期以來(lái)，藥品營(yíng)銷主要由醫(yī)藥代表負(fù)責(zé)藥品銷售任務(wù)。然而，隨著醫(yī)藥分離政策的推動(dòng)，藥品營(yíng)銷正朝著數(shù)字化和互聯(lián)網(wǎng)化方向快速發(fā)展，為藥企帶來(lái)了精準(zhǔn)營(yíng)銷的新機(jī)遇（見圖6）。

圖6 AI 在藥物營(yíng)銷中的應(yīng)用Figure 6 Application of AI in pharmaceutical marketing

3.1 AI 在醫(yī)生處方推薦中的應(yīng)用

在當(dāng)今醫(yī)療實(shí)踐中，藥物選擇的準(zhǔn)確性對(duì)于患者的疾病管理和康復(fù)至關(guān)重要。傳統(tǒng)的醫(yī)生處方可能受限于個(gè)人經(jīng)驗(yàn)和有限的信息，在面對(duì)復(fù)雜的藥物相互作用、新興疾病治療方案等方面存在挑戰(zhàn)。例如，醫(yī)生在開處方時(shí)，可能無(wú)法完全了解多種藥物之間的相互作用，也可能無(wú)法全面考慮患者的歷史病歷。然而AI 能夠通過大量藥物數(shù)據(jù)以及患者的過往病史用藥數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，運(yùn)用監(jiān)督學(xué)習(xí)來(lái)構(gòu)建藥物預(yù)測(cè)模型，以及患者對(duì)特定治療的響應(yīng)預(yù)測(cè)，形成系列藥物的個(gè)性化推薦算法。有研究者結(jié)合了人口統(tǒng)計(jì)、疾病特征相似度等計(jì)算方法，在實(shí)驗(yàn)中可達(dá)到95%的藥物推薦準(zhǔn)確率，為醫(yī)生開處方時(shí)的藥物推薦提供了有力支持[42]。此外，還有研究通過圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)本體圖的分類關(guān)系，再結(jié)合注意力機(jī)制的循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)捕捉患者病歷信息特征。這種基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的AI 模型相比傳統(tǒng)方法，可以更高效地分析患者病歷信息特征以及藥物相互作用數(shù)據(jù)，輔助醫(yī)生推薦更準(zhǔn)確的合適藥物，也進(jìn)一步促進(jìn)了醫(yī)療智能化發(fā)展[43]。

然而，AI 模型的決策過程往往是復(fù)雜的、不透明的，缺乏可解釋性，這就導(dǎo)致了“黑匣子”現(xiàn)象，即難以理解模型是如何得出特定的推薦或決策的。在醫(yī)療領(lǐng)域，這種不透明性可能被視為風(fēng)險(xiǎn)因素，患者更愿意理解和信任醫(yī)生所做的決策。醫(yī)生運(yùn)用AI 模型進(jìn)行輔助決策時(shí)，也傾向于使用線性回歸等精度低但可解釋性強(qiáng)的非AI 模型[44]。在我國(guó)2023年8 月，北京市衛(wèi)健委制定了《北京市互聯(lián)網(wǎng)診療監(jiān)管實(shí)施辦法（試行）》[45]，明確規(guī)定處方應(yīng)由接診醫(yī)師親自開具，嚴(yán)禁使用AI 等技術(shù)自動(dòng)生成處方。

因此，AI 模型在處方推薦的應(yīng)用需透明化展現(xiàn)AI 推薦藥物的過程。有研究者針對(duì)該問題，提出了可追溯率的評(píng)價(jià)指標(biāo)來(lái)分析AI 模型可解釋性，使得AI 可根據(jù)指標(biāo)提供可追溯藥物推薦的推理路徑。通過推理路徑，防止極端的預(yù)測(cè)或有錯(cuò)誤的預(yù)測(cè)，然而該算法的溯源率僅達(dá)到67.04%，暫時(shí)無(wú)法實(shí)現(xiàn)真正的臨床應(yīng)用[41]。

3.2 AI 在患者用藥推薦中的應(yīng)用

隨著互聯(lián)網(wǎng)問診與購(gòu)藥的興起，越來(lái)越多的患者直接通過互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院進(jìn)行問診與購(gòu)藥。AI 可通過訓(xùn)練大量互聯(lián)網(wǎng)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)潛在的患者購(gòu)藥群體，在市場(chǎng)策略方面輔助制藥公司做出更明智的決策。例如有研究針對(duì)藥品西格列汀，運(yùn)用AI 分析藥物的治療領(lǐng)域、價(jià)格、使用群體等因素，通過模型訓(xùn)練為患者構(gòu)建“西格列汀購(gòu)買傾向”標(biāo)簽，最終AI 模型成功地識(shí)別出對(duì)該藥物接受程度最高的患者群體，并向其定點(diǎn)推送藥物推薦，提高了營(yíng)銷成功率[46]。

然而，AI 推薦藥物需要謹(jǐn)慎考慮安全性和合理性，不僅僅是找到適合的患者，還要結(jié)合藥物的特性、患者的個(gè)體差異、藥物之間的相互作用等因素，確保提供更安全的用藥建議。因此，有研究通過AI分析與推薦藥物的同時(shí)，結(jié)合患者檔案與不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，為患者預(yù)測(cè)藥物的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)和副作用，提供更安全的用藥建議[47]。在具體實(shí)踐中，已有機(jī)構(gòu)結(jié)合AI 模型與IT 技術(shù)，實(shí)現(xiàn)云輔助藥物推薦系統(tǒng)。該推薦系統(tǒng)通過AI 對(duì)患者、癥狀和藥物之間的關(guān)系進(jìn)行建模和表示，向用戶推薦可靠無(wú)害的藥物組合[27]。該研究提到，未來(lái)仍需要結(jié)合用戶的更多特征，如年齡、地理等因素來(lái)提高藥物推薦模型的準(zhǔn)確率，以確保推薦藥物的安全性。

3.3 AI 在醫(yī)藥財(cái)務(wù)管理的應(yīng)用

在醫(yī)藥營(yíng)銷領(lǐng)域，財(cái)務(wù)管理是企業(yè)取得盈利的關(guān)鍵因素之一。在傳統(tǒng)的財(cái)務(wù)管理領(lǐng)域，面對(duì)龐大的數(shù)據(jù)量和繁雜的財(cái)務(wù)信息，企業(yè)人員難以從全局最優(yōu)的角度，優(yōu)化現(xiàn)金流、成本、營(yíng)銷等策略。AI技術(shù)能夠幫助企業(yè)提高財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)分析與決策準(zhǔn)確性。以輝瑞制藥為例，有研究使用AI 機(jī)器人構(gòu)建財(cái)務(wù)報(bào)表分析流程、資金管理流程和報(bào)銷流程，提升財(cái)務(wù)管理的成效。在AI 模型的支持下，輝瑞制藥的資金流動(dòng)性指標(biāo)、資金使用效率和存貨周轉(zhuǎn)分析等方面有了顯著提升。然而，由于傳統(tǒng)財(cái)務(wù)系統(tǒng)在數(shù)據(jù)承載能力和數(shù)據(jù)安全性等方面存在局限，這些應(yīng)用暫時(shí)難以大規(guī)模推廣[48]。

盡管當(dāng)前在醫(yī)藥財(cái)務(wù)管理中，AI 應(yīng)用的案例較少，但輝瑞制藥的人工智能財(cái)務(wù)共享中心的成功應(yīng)用，顯示了AI 在財(cái)務(wù)管理方面的潛力。通過分析企業(yè)內(nèi)部和外部的財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)以及用戶購(gòu)買記錄和健康數(shù)據(jù)，AI 技術(shù)可以幫助制藥企業(yè)預(yù)測(cè)財(cái)務(wù)趨勢(shì)，從而優(yōu)化資源配置提升營(yíng)銷與利潤(rùn)水平。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

總之，人工智能技術(shù)已在制藥領(lǐng)域產(chǎn)生了較多的典型應(yīng)用案例。在藥物研發(fā)領(lǐng)域，AI 能夠?qū)W習(xí)和理解化學(xué)反應(yīng)的模式和規(guī)律，高效地識(shí)別靶點(diǎn)并設(shè)計(jì)篩選候選分子，提供藥物合成的策略與路徑，預(yù)測(cè)藥物的動(dòng)力學(xué)及不良反應(yīng)，從而縮短藥物研發(fā)的周期。然而AI 在藥品不良反應(yīng)預(yù)測(cè)、藥物相互作用預(yù)測(cè)等方面，面臨數(shù)據(jù)質(zhì)量和預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性不高的技術(shù)難點(diǎn)，且AI 技術(shù)產(chǎn)生的藥物均尚未上市，因此AI 在研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用效果還有待于市場(chǎng)的檢驗(yàn)。

在藥品生產(chǎn)領(lǐng)域，通過AI 模型的分析和挖掘，企業(yè)可以提升藥品生產(chǎn)過程檢測(cè)的效率，通過采集物流與庫(kù)存信息降低供應(yīng)鏈成本，通過分析歷史質(zhì)量偏差提高藥品生產(chǎn)的質(zhì)量管理水平。然而根據(jù)藥品生產(chǎn)法規(guī)的要求，AI 模型仍需在實(shí)際應(yīng)用時(shí)確保其模型的可解釋性、可驗(yàn)證性。

在藥品營(yíng)銷領(lǐng)域，AI 已具備快速分析目標(biāo)市場(chǎng)和患者畫像的能力，可提供藥品個(gè)性化的營(yíng)銷與藥品推薦。在實(shí)際應(yīng)用中，AI 需在滿足可解釋性要求基礎(chǔ)上，才能夠?yàn)獒t(yī)生處方和患者購(gòu)買提供決策支持。

近年來(lái)，人工智能與制藥和醫(yī)療結(jié)合的新興研究逐步增多，從干細(xì)胞遞送[49]到等離子體醫(yī)學(xué)[50]，從醫(yī)療糾紛分析[51]到AI 藥房[52]，甚至AI 與核醫(yī)學(xué)已有相關(guān)研究成果[53]。未來(lái)，隨著AI 技術(shù)的不斷進(jìn)步，其在制藥行業(yè)的應(yīng)用將更加完善。期待AI在制藥領(lǐng)域更多的創(chuàng)新和突破，以更好提升人類的健康水平。