夏蕾,馬文飚

(青海省人民醫(yī)院乳甲科,青海 西寧 810007)

乳腺癌(breast cance,BC)發(fā)病早期不具備明顯的臨床癥狀,早期診斷率較低;且BC一旦發(fā)展至晚期,則會(huì)導(dǎo)致乳房上皮組織增生失控,甚至出現(xiàn)癌細(xì)胞遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移,對晚期BC(advanced breast cancer,ABC)患者預(yù)后造成嚴(yán)重影響[1]。人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)陽性BC是一種特殊的BC亞型,占BC的15%～25%,與其他類型的BC相比,其侵襲、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更大、遠(yuǎn)期預(yù)后更差[2]。由于HER2與腫瘤生長具有密切聯(lián)系,臨床上多采用HER2靶向藥物對HER2陽性ABC患者進(jìn)行治療[3]。曲妥珠單抗、帕妥珠單抗是臨床常用的HER2靶向藥物,有助于改善HER2陽性ABC患者的生存時(shí)間,且研究[4]發(fā)現(xiàn),二者聯(lián)合使用或與化療藥物合用,可進(jìn)一步提高治療效果。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南[5]推薦,曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的雙靶向聯(lián)合紫杉醇類藥物作為新輔助治療的一線治療方案應(yīng)用于HER2陽性BC的臨床治療。紫杉醇類藥物的水溶性極差,傳統(tǒng)紫杉醇、多西紫杉醇的靜脈注射難度均較大,注射時(shí)需使用助溶劑。而助溶劑的使用,會(huì)引起過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng),且助溶劑在血循環(huán)中形成的小微?？蓪⒆仙即汲煞职谄渲?干擾了藥物分布到腫瘤組織,從而影響治療效果。白蛋白紫杉醇是通過納米技術(shù)將紫杉醇與人體血清白蛋白結(jié)合制成的化療藥物,相較于普通紫杉醇藥物,其具有更好的治療療效及安全性[6]。白蛋白紫杉醇使用時(shí)僅需向瓶內(nèi)注射生理鹽水,無需使用助溶劑,減少了助溶劑所引起的相關(guān)不良反應(yīng)。且與傳統(tǒng)紫杉醇、多西紫杉醇相比,白蛋白紫杉醇可提高紫杉醇成分在血液中的生物利用度,有助于縮短輸注時(shí)間。血清腫瘤標(biāo)志物檢測是臨床較為常用的腫瘤診斷、療效及預(yù)后評估方法,糖類抗原(CA)15-3、癌胚抗原(CEA)、CA125等均屬于腫瘤標(biāo)志物,在BC患者中均呈高表達(dá)[7]。本研究擬探討白蛋白紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗及帕妥珠單抗治療HER2陽性ABC的療效,并分析該治療方法對腫瘤標(biāo)志物的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月至2020年12月青海省人民醫(yī)院收治的60例HER2陽性ABC患者為研究對象,根據(jù)不同的治療方式分為對照組和觀察組,每組各30例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理組織學(xué)確診為ABC,并經(jīng)免疫組化監(jiān)測證實(shí)為HER2呈陽性;(2)首診IV期;(3)復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)移的患者;(4)患者均知情且簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)妊娠及哺乳期者;(2)存在精神病史;(3)嚴(yán)重的心臟病患者(左心室射血分?jǐn)?shù)<50%);(4)合并嚴(yán)重肝、腎功能不全者;(5)對研究所選藥物任何成分過敏者;(6)其他部位腫瘤者。該研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。兩組患者一般資料比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),且兩組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)及病程之間的差異為弱效應(yīng)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組采用多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗、帕妥珠單抗治療:多西他賽(四川匯宇制藥有限公司)靜脈滴注75 mg/m2,1次/d;曲妥珠單抗(Genentech Inc)亦采取靜脈滴注,首劑量為8 mg/kg,1次/d,后續(xù)更改為6 mg/kg;帕妥珠單抗(Roche Diagnostics GmbH),首劑量為840 mg/次,1次/d,后續(xù)更改為420 mg/次。觀察組采用白蛋白紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗、帕妥珠單抗治療:曲妥珠單抗、帕妥珠單抗用法用量均同對照組,并靜脈滴注白蛋白紫杉醇(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司)260 mg/m2。兩組患者均治療6個(gè)周期,以21 d為1周期。治療期間時(shí)刻對病人臨床癥狀及生命體征進(jìn)行觀察,并記錄相關(guān)不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 參照實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)[8]對兩組患者臨床療效進(jìn)行評估。完全緩解(CR):腫瘤已消失不存在;部分緩解(PR):當(dāng)前腫瘤大小已不足治療前一半;病情穩(wěn)定(SD):當(dāng)前腫瘤縮小率未超過50%,或腫瘤較治療前增大不超過25%;疾病進(jìn)展(PD):有新病灶存在或腫瘤較治療前增大超過25%;客觀有效率(ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%,臨床獲益率(CBR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 腫瘤標(biāo)志物指標(biāo) 于治療前后,采集兩組患者清晨空腹靜脈血3 mL,離心速率3 500 r/min,離心半徑12 cm,離心10 min分離血清,低溫保存于冰箱待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測CA15-3、CEA、CA125水平。

1.3.3 生存期情況 采用門診或電話隨訪,記錄患者無進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)。PFS是指治療開始到疾病出現(xiàn)進(jìn)展、死亡;OS是指本次開始治療至末次隨訪或患者死亡。

1.3.4 不良反應(yīng) 記錄并比較兩組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況,包括惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、竇性心動(dòng)過速、口腔炎癥或潰瘍。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組ORR、CBR均高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前,兩組患者CA15-3、CEA、CA125水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,兩組患者CA15-3、CEA、CA125水平均較治療前降低(P<0.05),且觀察組均低于對照組(P<0.05)。治療前,兩組患者的上述指標(biāo)水平之間的差異均為弱效應(yīng)[95%CI:0.092(-3.891～5.572)、-3.169(-3.169～2.747)、-0.095(-3.339～2.300),治療后,兩組患者的CA15-3、CEA水平均為高效應(yīng)[95%CI:1.142(4.347～11.533)、1.485(1.900～3.941)],CA125水平為中效應(yīng)[95%CI:0.670(0.652,5.048)]。見表3。

表3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 兩組患者生存期比較

觀察組PFS、OS均高于對照組(P<0.05);兩組患者PFS、OS之間的差異均為弱效應(yīng)[95%CI:-2.760(-4.892～3.366)、-3.604(-5.813～4.353)]。見表4。

表4 兩組患者生存期比較月)

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.002,P=0.317)。見表5。

3 討論

BC在女性惡性腫瘤發(fā)病中排名第一位[9]。BC早期并無典型的臨床癥狀,患者容易忽視而未去醫(yī)院就診,導(dǎo)致腫瘤隨著時(shí)間的遷移進(jìn)一步生長,到出現(xiàn)明顯的癥狀時(shí),疾病已發(fā)展至晚期,癌細(xì)胞會(huì)向全身擴(kuò)散,威脅患者生命;而大部分ABC患者不具有根治手術(shù)的治療指征,通常只能采用化療或靶向藥物進(jìn)行治療。BC的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢,研究[10]顯示有5%以上的患者在臨床確診時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,經(jīng)過治療后仍有50%的患者發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。HER2是一種原癌基因,在正常乳腺中含量極少,具有酪氨酸激酶活性,是BC常見的分子標(biāo)志物之一[11]。HER2陽性ABC具有較高的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率,預(yù)后相對較差,且5年存活率不足30%[12]。因此,通過對HER2陽性ABC患者采取抗HER2治療,對患者預(yù)后改善及其生存期的延長有重要意義。

曲妥珠單抗為抑制HER2基因的人源性單克隆抗體,其能夠與HER2/neu受體細(xì)胞外片段產(chǎn)生結(jié)合作用,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞停滯于G1期,從而抑制細(xì)胞復(fù)制;同時(shí),曲妥珠單抗可結(jié)合HER2受體,阻礙同源、異源HER2二聚體的形成,進(jìn)而達(dá)到抗腫瘤的目的[13]。帕妥珠單抗是一種針對HER2細(xì)胞外第二結(jié)構(gòu)域的重組人源化克隆抗體,可結(jié)合HER2受體,阻擾腫瘤細(xì)胞的生長;相較于曲妥珠單抗,帕妥珠單抗對HER1-HER2和HER2-HER3復(fù)合物形成的抑制作用更強(qiáng)[14]。紫杉醇是從短葉紫杉中提取獲得,其可以抑制微管解聚,造成微管排列異常,從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。白蛋白紫杉醇為不需要溶劑的一種紫杉醇制劑,主要是借助人體內(nèi)的血清白蛋白把具有疏水性質(zhì)的紫杉醇分子保存在僅有130 nm大小的納米顆粒內(nèi)。白蛋白通過與白蛋白結(jié)合膜受體蛋白結(jié)合,提高紫杉醇的攝取能力,增強(qiáng)藥物的跨內(nèi)皮轉(zhuǎn)運(yùn),提高輸送效率,使藥物在腫瘤組織中積累,從而提高抗腫瘤效果[15-16]。據(jù)報(bào)道[17],當(dāng)以相同劑量給藥時(shí),白蛋白紫杉醇可比紫杉醇高1.3倍的濃度遞送至腫瘤部位,發(fā)揮更強(qiáng)效的體外抗腫瘤作用。

BC發(fā)生發(fā)展過程中,持續(xù)增殖的癌細(xì)胞,會(huì)促進(jìn)CA15-3、CEA、CA125等腫瘤標(biāo)志物合成增加,而這些標(biāo)志物可通過作用于腫瘤細(xì)胞周期,起到調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的作用[18]。本研究顯示,觀察組ORR、CBR、PFS、OS均高于對照組;兩組CA15-3、CEA、CA125水平均較治療前降低,且觀察組均低于對照組;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無差別。可見白蛋白紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗及帕妥珠單抗治療HER2陽性ABC具有明顯療效,可抑制腫瘤標(biāo)志物分泌,延長患者生存期,并具有一定安全性。曲妥珠單抗與帕妥珠單抗作用機(jī)制各有不同,前者主要是與跨膜結(jié)構(gòu)域結(jié)合,對HER2二聚化產(chǎn)生抑制作用;而后者可與二聚化結(jié)構(gòu)域結(jié)合,抑制HER2與其他HER家族受體的異源二聚化[19]。研究[20]顯示,上述兩種單抗其作用機(jī)制進(jìn)行互補(bǔ),在輔助治療中聯(lián)用可提高患者生存期。此外,在曲妥珠與帕妥珠單抗的治療基礎(chǔ)上,使用白蛋白紫杉醇可通過白蛋白受體與腫瘤細(xì)胞外間質(zhì)中含有半胱氨酸性分泌蛋白,可將腫瘤組織內(nèi)的藥物濃度進(jìn)一步提高,更有助于增加抗腫瘤作用,從而有效抑制腫瘤標(biāo)記物的合成,延長患者生存時(shí)間;且還能夠減少藥物在腫瘤組織外的濃度,因此不會(huì)增加不良反應(yīng),具有較好的安全性。白蛋白紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗、帕妥珠單抗治療,可提高抗癌作用,有效延長患者生存時(shí)間,且不會(huì)因?yàn)樵黾铀幬锒鸶嗟牟涣挤磻?yīng),具有較高的安全性,可保證患者的獲益最大化。

綜上,白蛋白紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗及帕妥珠單抗治療HER2陽性ABC具有明顯療效,可調(diào)節(jié)腫瘤標(biāo)志物分泌,延長患者生存期,并具有一定安全性。