沈 潔，劉雅靜，莫 淼，周 瑾，王澤洲，周昌明，周世崇，常 才，鄭 瑩，3

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤預(yù)防部，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院超聲科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

3. 上海腫瘤疾病人工智能工程技術(shù)研究中心，上海 200032

乳腺癌是全球最常見的惡性腫瘤。國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）發(fā)布的2020年全球癌癥報(bào)告數(shù)據(jù)［1］顯示，全球每年新發(fā)乳腺癌226萬例，每年因乳腺癌死亡68萬例，嚴(yán)重威脅著女性健康。在中國乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，近年來發(fā)病率和死亡率均呈快速上升趨勢。中國國家癌癥中心2020年最新發(fā)布的中國惡性腫瘤發(fā)病和死亡數(shù)據(jù)［2］顯示，2016年中國有30.6萬乳腺癌新發(fā)病例，位居中國女性癌癥發(fā)病首位，且有7.1萬女性死于乳腺癌，位于女性癌癥死亡的第5位。

有研究［3-4］證實(shí)，可以通過大規(guī)模的人群篩查降低乳腺癌的死亡率，在歐美國家乳腺癌篩查中廣泛采用乳腺X線檢查技術(shù)，可以降低40歲以上婦女的乳腺癌死亡率，美國乳腺癌30年間死亡率下降了43%［5］；但X線檢查在以中國為代表的亞洲婦女中的應(yīng)用卻存在明顯局限性，X線檢查對于亞洲年輕女性及乳腺致密度較高者，篩查靈敏度（sensitivity，Se）較低，越來越多的亞洲學(xué)者認(rèn)為乳腺超聲作為亞洲女性乳腺癌篩查手段是比較適合的選擇。多項(xiàng)人群研究［6-8］結(jié)果顯示，篩查性超聲在乳腺癌的早期階段可發(fā)現(xiàn)相當(dāng)數(shù)量的乳腺X線檢查不能發(fā)現(xiàn)的腫塊，尤其是在致密乳腺婦女及小乳房中。

但超聲作為篩查方法在社區(qū)大規(guī)模人群中的應(yīng)用也受到明顯制約［9］，超聲醫(yī)師的技術(shù)、經(jīng)驗(yàn)及診斷水平等主觀因素等都限制了超聲篩查的普及和推廣。人工智能（artificial intelligence，A I）輔助超聲檢查可以幫助快速篩查出需要優(yōu)先診斷的病例，提高篩查的Se和特異度（specificity，Sp），減少漏診率，有望突破超聲在人群篩查中應(yīng)用的瓶頸。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院自主研發(fā)了一款便攜式AI輔助超聲診斷儀，通過對復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院30多萬女性乳腺癌病灶數(shù)據(jù)進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)，建立了AI輔助超聲的乳腺癌診斷技術(shù)及一套完備的乳腺超聲影像自動分析篩查系統(tǒng)［10-12］。本研究通過與常規(guī)超聲的比較，了解AI輔助超聲對于中國女性乳腺病灶的實(shí)時識別和判斷能力，通過隨訪獲得乳腺癌發(fā)病結(jié)局，了解AI輔助超聲應(yīng)用于人群乳腺癌篩查的潛力，為該技術(shù)應(yīng)用于人群篩查提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究設(shè)計(jì)及對象

本研究采用前瞻性、平行對照的診斷性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，納入2020年8-12月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院招募來院進(jìn)行乳腺超聲檢查的從未診斷過乳腺癌的女性就診者，年齡在35～74歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 已確診乳腺癌者；② 已確認(rèn)患有其他類型的惡性腫瘤疾病者；③ 有嚴(yán)重的心肺功能不全、肝腎功能不全等系統(tǒng)性疾病者；④ 有嚴(yán)重合并癥，平均期望壽命不超過5年者；⑤ 乳腺部分或全切術(shù)后者；⑥ 不同意參加研究及后續(xù)隨訪 者。

所有對象均簽署知情同意書，本研究獲得復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會審批（審批號：SCCIRB2008223-22）。

1.2 儀器

本研究使用的AI輔助超聲診斷儀是國家自然科學(xué)基金委員會重大儀器專項(xiàng)和上海市科學(xué)技術(shù)委員會科技創(chuàng)新行動計(jì)劃資助的由復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)信息科學(xué)與工程學(xué)院、上海大學(xué)及視隼智能科技（上海）有限公司共同研發(fā)的一款便攜、智能的AI輔助超聲診斷儀［10-12］，由一塊500 mm×500 mm×20 mm的顯示面板和一只超聲探頭組成（圖1）。常規(guī)超聲使用荷蘭Philips公司IU22超聲診斷儀L9-3探頭，探頭頻率范圍為3～9 MHz。

圖1 便攜式AI輔助超聲診斷儀Fig. 1 Portable AI-assisted ultrasound diagnostic instrument

AI輔助超聲進(jìn)行檢查時，操作者只需進(jìn)行乳腺超聲標(biāo)準(zhǔn)掃查（圖2），按照圖示方向緩緩、全方位進(jìn)行掃查，AI可輔助自動進(jìn)行乳腺腫塊圖像識別、判斷，在顯示屏上框示出可疑病灶部位，并發(fā)出“嘟嘟”的警示音。

圖2 乳腺超聲標(biāo)準(zhǔn)掃查法Fig. 2 Standard breast ultrasound scanning method

1.3 資料收集和隨訪

所有研究對象先采用AI輔助超聲進(jìn)行檢查，由超聲醫(yī)師進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)掃查，研究生記錄數(shù)據(jù)，然后由超聲醫(yī)師進(jìn)行常規(guī)超聲檢查。

觀察指標(biāo)包括雙側(cè)乳房內(nèi)病灶（囊腫、結(jié)節(jié)或鈣化灶等）的檢出、病灶的形態(tài)、大小、邊界、有無包膜、內(nèi)部光點(diǎn)情況及回聲強(qiáng)弱等，測量并記錄病灶的形狀、大小、數(shù)量、分布和乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）分級。

所有超聲檢查陽性/可疑陽性（BI-RADS 4級及以上）對象建議在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院按乳腺癌常規(guī)診療流程進(jìn)行診斷，采用X線檢查，X線檢查陽性者通過穿刺取得活組織進(jìn)行病理學(xué)檢查證實(shí)。乳腺癌的診斷時期別根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）惡性腫瘤TNM分期標(biāo)準(zhǔn)［13］，分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期和不詳5個類別。

所有對象完成招募后進(jìn)行兩次隨訪。第1次隨訪在所有對象納入后6個月［按照《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2021年版）》［14］，可疑陽性對象在初次發(fā)現(xiàn)病灶后6個月可完成后續(xù)診斷及治療］，通過院內(nèi)病史檢索匹配的方式，了解后續(xù)病理、診斷和分期等信息；第2次隨訪在所有對象納入后1年（通常新診斷的乳腺癌在1年內(nèi)進(jìn)入上海市腫瘤登記系統(tǒng)，可以補(bǔ)充沒有在院內(nèi)診斷的上海戶籍患者的發(fā)病信息），通過上海市疾病預(yù)防控制中心人群基礎(chǔ)腫瘤登記管理系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫匹配研究對象中上海市戶籍者的乳腺癌發(fā)病信息，包括診斷ICD完整編碼、首次診斷日期、診斷時腫瘤分期、死亡日期和死亡編碼；對于來自其他省市的研究對象，通過電話隨訪了解后續(xù)的發(fā)病信息。通過被動隨訪（匹配登記庫）和電話主動隨訪，確保得到所有研究對象完整、可靠的發(fā)病結(jié)局，隨訪率為100.0%。

1.4 數(shù)據(jù)分析

樣本量估算：常規(guī)超聲識別乳腺病灶（腫塊）的Se為65.0%，Sp為80.0%，預(yù)計(jì)AI輔助超聲識別乳腺病灶（腫塊）的Se不低于70.0%，Sp不低于85.0%，按照0.05的顯著性水平和80.0%的把握度，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺腫塊檢出率為80.0%，估算出此次需要樣本量共計(jì)2 300個乳腺病灶。

采用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)記錄和收集，采用四格表進(jìn)行數(shù)據(jù)整理和統(tǒng)計(jì)。結(jié)局指標(biāo)為對乳腺病灶的識別和對乳腺癌早期診斷的準(zhǔn)確性指標(biāo)［包括Se、Sp、陽性預(yù)測值（positive predictive value，PPV）和陰性預(yù)測值（negative predictive value，NPV）］及95% CI。具體計(jì)算公式，以常規(guī)超聲檢查結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)（表1），BI-RADS 4級以上級別病灶識別的Se為AI輔助超聲檢查識別出真乳腺BI-RADS 4級以上陽性病灶在常規(guī)超聲檢查識別出所有BI-RADS 4級以上陽性病灶中的占比，計(jì)算公式為Se=TP/（TP+FN）；BIRADS 4級以上級別病灶識別的Sp為AI識別出真乳腺BI-RADS 2～3級病灶在常規(guī)超聲檢查識別出所有BI-RADS 2～3級病灶中的占比，計(jì)算公式為Sp=TN/（FP+TN）；PPV（BI-RADS 4級以上級別）為AI識別出所有乳腺BI-RADS 4級以上級別陽性病灶中，真正為BI-RADS 4級以上級別（常規(guī)超聲檢查識別）的比例，計(jì)算公式為PPV=TP/（TP+FP）；NPV（BI-RADS 2～3級）為AI識別出所有乳腺BI-RADS 2～3級病灶中，真正為BIRADS 2～3級病灶（常規(guī)超聲識別）的比例，計(jì)算公式為NPV=TN/（FN+TN）；同樣，以乳腺癌診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算對于乳腺癌的早期識別Se、Sp、PPV和NPV等診斷準(zhǔn)確性指標(biāo)。95%CI按照正態(tài)近似法利用率的標(biāo)準(zhǔn)誤和CI進(jìn)行計(jì)算。同時，對于常規(guī)超聲和AI輔助超聲檢查對于乳腺病灶的識別一致性進(jìn)行計(jì)算，并采用配對McNemar檢驗(yàn)進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。

表1 以常規(guī)超聲檢查結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，Se、Sp、PPV和NPV計(jì)算公式示意表Tab. 1 Schematic table for calculating Se, Sp, PPV and NPV,conventional ultrasound diagnosis results used as standard

2 結(jié) 果

共有360人同時進(jìn)行了AI輔助超聲和常規(guī)乳腺超聲檢查，發(fā)現(xiàn)2 504個乳腺病灶（表2），AI輔助超聲檢查發(fā)現(xiàn)2 217個病灶，病灶報(bào)告率為88.5%；常規(guī)超聲識別1 090個，病灶報(bào)告率為43.5%。病灶中BI-RADS 2～3級共2 453個，AI輔助超聲報(bào)告2 169個（88.4%），常規(guī)超聲報(bào)告1 039個（42.4%）；BI-RADS 4級以上的病灶共45個，AI輔助超聲檢查報(bào)告42個（93.3%），常規(guī)超聲檢查報(bào)告45個（100.0%）。

表2 2 504個乳腺病灶BI-RADS分級情況Tab. 2 BI-RADS grading of 2 504 breast lesions ［n（ %）］

表3 AI輔助超聲檢查對BI-RADS分級不同病灶的識別有效性（以常規(guī)超聲為標(biāo)準(zhǔn)）Tab. 3 Effectiveness of AI-assisted ultrasound in identifying lesions with different BI-RADS grading (conventional ultrasound as standard)

以常規(guī)超聲識別出的病灶為標(biāo)準(zhǔn)，1 084個乳腺病灶中（去除BI-RADS為0級的6人），AI輔助超聲對于BI-RADS 4級以上病灶識別的Se為93.3%（95% CI：80.7%～98.3%），Sp為100.0%（95% CI：99.5%～100.0%），PPV（BIRADS 4級以上的病灶）為100.0%（95% CI：89.6%～100.0%），NPV（BI-RADS 2～3級的病灶）為99.7%（95% CI：99.1%～99.9%）。兩種超聲識別乳腺病灶的一致率為99.7%，采用McNemar精確檢驗(yàn)，AI輔助超聲和常規(guī)超聲檢查在不同分級病灶的識別能力差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.25），AI輔助診斷不劣于常規(guī)超聲檢查（表 3）。

隨訪共發(fā)現(xiàn)1 0 例乳腺癌，其中1 例原位癌，5例為Ⅰ期，3例Ⅱ期，1例為外院手術(shù)分期不詳。AI輔助超聲識別8例（BI-RADS分級為4A期4例、4B期2例、4C期2例），AI輔助超聲檢查對于乳腺癌識別的Se為80.0%（95%CI：44.2%～96.4%），Sp為88.6%（95% CI：84.6%～91.6%）（表4）。常規(guī)超聲發(fā)現(xiàn)同樣的8例乳腺癌（BI-RADS分級為4A期4例、4B期2例、4C期2例）（表5），AI識別乳腺癌的能力與常規(guī)超聲檢查結(jié)果一致（表6）。

表4 AI輔助超聲檢查對乳腺癌的診斷試驗(yàn)四聯(lián)表Tab. 4 Diagnostic test quad table for AI-assisted ultrasound in diagnosing breast cancer

表5 常規(guī)超聲檢查對乳腺癌的診斷試驗(yàn)四聯(lián)表Tab. 5 Diagnostic test quad table for conventional ultrasound in diagnosing breast cancer

表6 AI輔助超聲和常規(guī)超聲檢查對于乳腺癌識別準(zhǔn)確性匯總表Tab. 6 Summary of the accuracy of AI-assisted ultrasound and conventional ultrasound in diagnosing breast cancer ［% (95% CI)］

3 討 論

本研究是在中國最大規(guī)模的乳腺癌診療中心開展的診斷性試驗(yàn)及前瞻性隨訪研究，系統(tǒng)分析了AI輔助超聲和常規(guī)超聲在乳腺癌診斷中對于乳腺病灶的識別能力，報(bào)告了AI輔助超聲和常規(guī)超聲在病灶識別上的差異，以及對于乳腺癌診斷的Se和Sp，為AI輔助超聲應(yīng)用于人群乳腺癌篩查提供了臨床數(shù)據(jù)和基礎(chǔ)。

基于乳房X線檢查的乳腺癌篩查在許多發(fā)達(dá)國家已經(jīng)廣泛實(shí)施并取得很大成效，但中國乳腺癌篩查仍然存在很多問題，比如篩查人群的界定、檢查時間及間隔、適宜的篩查技術(shù)等，中國的乳腺癌發(fā)病年齡相對較年輕，且中國女性乳腺體積小、致密度高，國內(nèi)各個地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平不同，醫(yī)療和健康理念也存在較大差異。中國的研究者們一直致力于尋找適合中國女性生理和疾病特征的、適宜于中國國情、易于大范圍實(shí)施的中國乳腺癌篩查策略和篩查方法。2014-2019年基于北京中國城市癌癥篩查項(xiàng)目的真實(shí)世界研究［15］，頭對頭地比較了乳腺超聲和乳腺X線對于中國北京地區(qū)高危女性乳腺癌篩查的有效性，結(jié)果顯示，在15 550名高危乳腺癌人群中，單純?nèi)橄賆線的Se為19.2%，Sp為96.1%，單純超聲的Se為38.5%，Sp為98.6%，超聲聯(lián)合乳房X線的Se為50.0%，Sp為94.7%，表明相對于乳房X線，乳腺超聲更適合在中國女性中進(jìn)行乳腺癌篩查。2015年1 501 753名中國農(nóng)村基于乳腺超聲的女性乳腺癌篩查［16］結(jié)果顯示，基于乳腺超聲的中國農(nóng)村女性乳腺癌早診率為85.25%，乳腺超聲初篩陽性率為96.96%，說明基于乳腺超聲的中國女性乳腺癌篩查是可行的。

AI技術(shù)越來越多地應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域，已有小規(guī)模研究［17-20］提示AI輔助技術(shù)在大腸癌、肺癌及乳腺癌的篩查中具有廣闊的應(yīng)用前景。AI輔助超聲檢查，一方面可幫助快速篩查出需要優(yōu)先診斷的病例，提高篩查的Se，減少漏診；另一方面可以減少對專業(yè)超聲醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)的過分依賴，AI輔助可幫助識別乳腺異常病灶，篩選出異常者進(jìn)一步診斷，可以顯著減少超聲醫(yī)師的工作量，有助于在人群中大規(guī)模地開展篩查，并且可以幫助超聲經(jīng)驗(yàn)不足的醫(yī)師識別異常病灶，解決不同地區(qū)受超聲醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)不足而給篩查帶來的限制。本研究在醫(yī)院內(nèi)乳腺癌高危人群中開展診斷性試驗(yàn)，對比AI輔助超聲和常規(guī)診斷性超聲檢查對于乳腺病灶的識別能力，結(jié)果顯示，與常規(guī)超聲相比，AI可識別更多的BI-RADS 2～3級病灶（88.4%vs42.4%），而BI-RADS 4級以上的病灶識別率相當(dāng)（93.3%vs100.0%）。以常規(guī)超聲為標(biāo)準(zhǔn)，AI識別BI-RADS 4級以上乳腺病灶的Se為93.3%（95% CI：80.7%～98.3%），Sp為100.0%（95%CI：99.5%～100.0%），對乳腺癌診斷的Se和Sp與常規(guī)超聲檢查結(jié)果一致［Se為80.0%（95%CI：44.2%～96.4%），Sp為88.6%（95% CI：84.6%～91.6%）］，提示AI輔助超聲檢查對于乳腺病灶的有較高的識別度，是一種有效的乳腺癌輔助診斷手段，尤其是對于4A以上的病灶識別度較高，非常適合于在一般人群中識別乳腺癌高危人群，有望廣泛用于人群乳腺癌篩查。

AI輔助超聲檢查對于乳腺微小鈣化灶的識別尚有一定的局限性，本研究隨訪共發(fā)現(xiàn)10例乳腺癌，AI和常規(guī)超聲均識別8例，查閱病史發(fā)現(xiàn)超聲未發(fā)現(xiàn)的2例均為乳腺微小鈣化灶。乳腺微小鈣化灶是由病灶區(qū)局部出現(xiàn)營養(yǎng)不良或壞死、局部細(xì)胞溶解而出現(xiàn)的微小而散在的鈣鹽沉著，乳腺腫塊中密集分布的鈣化灶的檢出常常提示乳腺癌，因此乳腺鈣化灶尤其是微小鈣化灶對于乳腺癌的檢出是一個敏感的指標(biāo)，而常規(guī)超聲檢查對于乳腺微小鈣化灶的檢出也存在一定局限性，本研究后續(xù)將加強(qiáng)AI對于乳腺鈣化灶，尤其是微小鈣化灶的機(jī)器學(xué)習(xí)能力，不斷改進(jìn)AI技術(shù)，增加AI識別的Se。另外，最新的《中國乳腺癌篩查與早期診斷指南》［21］對于乳腺組織致密的中國女性，也推薦在乳腺X線攝影篩查的基礎(chǔ)上增加超聲篩查，超聲檢查與乳腺X線攝影篩查相結(jié)合似乎是更符合中國女性乳腺特征的篩查模式。

本研究存在一定的局限性：首先，研究對象來源于單中心，僅代表在醫(yī)院進(jìn)行進(jìn)一步診斷的人群；其次，本次研究納入的總樣本量相對較少，隨訪后的陽性乳腺癌數(shù)量也較少，本項(xiàng)目的研究目標(biāo)是探索AI輔助超聲檢查對中國女性乳腺病灶的識別能力，樣本量的估算是以AI對于乳腺病灶的識別Se進(jìn)行估算，由于在乳腺癌診療中心就診的對象多為單個乳房多個病灶，實(shí)際入組的研究對象滿足了病灶數(shù)量，但人數(shù)較少。本項(xiàng)目對診斷性試驗(yàn)的參與者都進(jìn)行了前瞻性隨訪，在本次研究基礎(chǔ)上，后續(xù)我們將開展AI輔助超聲檢查用于社區(qū)乳腺癌一般風(fēng)險(xiǎn)人群篩查的研究，擬顯著增加參與篩查的人數(shù)，以驗(yàn)證AI輔助超聲診斷的有效性和篩查效果。

鑒于AI技術(shù)的良好發(fā)展前景，本研究有一定優(yōu)勢，頭對頭地比較了AI輔助超聲和常規(guī)診斷超聲檢查對于乳腺病灶的識別能力，而且是在乳腺優(yōu)勢學(xué)科的單中心，在比乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)等更復(fù)雜的女性乳腺檢測中，AI輔助超聲檢查顯示出良好的識別能力，尤其是對于惡性傾向的4A級以上的病灶，未來期望在社區(qū)中大樣本人群的乳腺癌篩查中發(fā)揮更大作用。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。