洛桑江白

（西藏自治區(qū)獸醫(yī)生物藥品制造廠 拉薩 850000）

布魯氏菌病是由革蘭氏陰性球菌布魯氏菌經(jīng)過多途徑侵入機體，引起人畜共患變態(tài)反應(yīng)性傳染病。最早關(guān)于布魯氏菌病的記錄在公元前4 世紀，隨后在公元79 年結(jié)合考古研究，在古老的山羊標本里發(fā)現(xiàn)布魯氏菌病，直到1859 年，英國陸軍醫(yī)生Jeffery Marston 從醫(yī)學(xué)角度分析了該病，1887 年由英國軍醫(yī)Bruce 首次分離到本病病原體[1]，將其命名為“布魯氏菌”。之后隨著研究的深入，布魯氏菌病在全世界廣泛流行，且尼日利亞、印度、巴西、巴基斯坦、中國等發(fā)展中國家多見，我國將其列為乙類法定傳染病。布魯氏菌病可引起牲畜中晚期流產(chǎn)、宮內(nèi)胎兒死亡或早產(chǎn)，后代生育能力弱等對哺乳動物造成很大影響[2]。患者可出現(xiàn)反復(fù)高熱、肌痛、發(fā)冷、關(guān)節(jié)痛、體重減輕等癥狀。該病幾乎會影響人體的每一個器官和系統(tǒng)，且流行率一直在波動，該病已成為流行最廣泛的人畜共患病，目前尚未有下降的趨勢。因此，綜合防控研究對人群及牲畜健康發(fā)展非常重要。

1 國內(nèi)流行現(xiàn)狀

牛羊布魯氏菌病的危害主要是流產(chǎn)，繁殖受到影響等，對農(nóng)業(yè)生產(chǎn)影響較大。我國西北地區(qū)以畜牧業(yè)為主，牛羊布魯氏菌病發(fā)病率較高，特別是甘肅河西地區(qū)。張輝[3]在2013—2017 年對河西5 市的19 個縣的1 456 357 只羊進行血清分析，結(jié)果顯示陽性率每年依次為0.17%、0.87%、1.87%、1.25%、0.33% 。整體呈先升后降趨勢，分析原因可能是牛羊布魯氏菌病防控經(jīng)費不足、養(yǎng)殖環(huán)節(jié)缺乏科學(xué)飼養(yǎng)管理及各部門的協(xié)調(diào)不到位等因素有關(guān)。近年來我國對布魯氏菌病的防治方面，設(shè)立省級監(jiān)測點、相關(guān)機構(gòu)做好了病例發(fā)現(xiàn)及通報工作、加強了流行病學(xué)監(jiān)控等加大防控措施，故情況有所好轉(zhuǎn)。陳永亮等[4]對北京密云區(qū)布魯氏菌病發(fā)病率進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2013—2017年顯示感染動物以羊為主，占總感染動物的81.25%，且導(dǎo)致人間傳播感染布魯氏菌病的來源主要是羊，屠宰場工作人員、飼養(yǎng)員、運輸員等高危職業(yè)人群感染率較高。

布魯氏菌病分散世界各地，在我國首次報告于1905 年，重慶有2 例，至1949 年，北京有29 例[5]。當時我國醫(yī)療資源匱乏且公民意識淡薄等多種復(fù)雜因素，使1960 年左右布魯氏菌病在我國人間流行情況較為嚴重，盡管在20 世紀70、80 年代逐年下降，但是90年代布魯氏菌病的疫情有上升趨勢，就國內(nèi)而言，90 年代隨著病原菌的變異及人員流動范圍的擴大，每年實際新發(fā)布魯氏菌病例數(shù)可能達到10 萬人左右[5]，且屠宰場工作人員、飼養(yǎng)員、畜牧人員等為主要發(fā)病人群。2010 年底東北農(nóng)業(yè)大學(xué)動物試驗中，28 名師生感染布魯氏菌病。浙江省鎮(zhèn)海區(qū)疾控中心在2011 年抽取1 個屠宰場和2 個奶牛場的血樣時，發(fā)現(xiàn)2 名屠宰場工作人員感染布魯氏菌病。2019 年12 月7 日，蘭州獸醫(yī)研究所96 人感染布魯氏菌病，均未出現(xiàn)明顯的感染癥狀，為隱性感染。飛鶴乳業(yè)也曾有數(shù)百頭奶牛和數(shù)十名工作人員被感染。近年來我國人間布病感染的情況日益嚴重，2019 年我國人間布病病例數(shù)達44 036 例（同比增長16.05%），2020 年人間新發(fā)病例數(shù)上漲至47 245 例[6]。主要分布在北方省份，南方增長比例高于北方。

2 布魯氏菌病的發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)

布魯氏菌病的發(fā)病機制在人群中大致如下：布魯氏菌侵入人體后可隨淋巴液沿著淋巴管轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移至相應(yīng)的淋巴后被巨噬細胞吞噬。細菌進入巨噬細胞后，在巨噬細胞中可引發(fā)免疫反應(yīng)，受到一系列化學(xué)殺菌物質(zhì)和自由基的攻擊，繼而形成布魯氏菌的原發(fā)病灶。潛伏在機體內(nèi)的布魯氏菌，在人體免疫力減弱時，通過在細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進行增殖復(fù)制，在原發(fā)病灶處大量繁殖，并利用多種毒力因子在巨噬細胞內(nèi)得以持續(xù)存活，可導(dǎo)致巨噬細胞破裂并進入血液循環(huán)和淋巴循環(huán)中，當大量病原菌侵入人體時，吞噬反應(yīng)能力被激發(fā)。當血液循環(huán)中的病原菌含量激增到超出機體的吞噬能力時，進入富含巨噬細胞的組織，如骨髓、肝臟、脾臟等器官導(dǎo)致機體器質(zhì)性病變，同時擴散到如孕婦胎盤滋養(yǎng)細胞、胎兒肺和生殖道等目標器官。受累的臟器中，病原菌可繼續(xù)繁殖生長，采取一種兼性和隱蔽的細胞內(nèi)生活方式，同時又不斷進入血流并分泌毒素，反反復(fù)復(fù)形成慢性感染。隨著病情反復(fù)發(fā)作，避開先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)及抗生素的作用，有些肉芽組織發(fā)展為纖維化硬化性病變，并持續(xù)損害宿主機體健康[7]。

人感染后潛伏期一般為7～60 d，平均潛伏期為14～21 d（短者1 d 即可發(fā)病，長者6 個月到1 年才發(fā)?。ＥR床表現(xiàn)：布魯氏菌病屬于多系統(tǒng)多臟器損傷性疾病，以乏力、發(fā)熱、食欲差、多汗以及肝脾及淋巴結(jié)腫大、骨關(guān)節(jié)炎、肌肉疼痛、體重下降等器質(zhì)性病變等為主要癥狀[7]，臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜，其中關(guān)節(jié)疼痛和發(fā)熱最為常見。布魯氏菌病與傷寒、副傷寒、淋巴結(jié)核、風(fēng)濕熱、肺結(jié)核、瘧疾和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病容易誤診，必須依據(jù)臨床特征、流行病學(xué)史和實驗室檢查等綜合給予診斷[7-9]。

3 防控技術(shù)

3.1 診斷技術(shù)

有些布魯氏菌患者早期臨床表現(xiàn)無明顯特異性，因此實驗室診斷尤為重要[10]。常規(guī)的診斷技術(shù)有虎紅平板凝集試驗、熒光偏振檢測法、ELISA 試驗、半抗原-瓊脂擴散試驗和病原學(xué)檢測：①虎紅平板凝集試驗（RBT),適合早期診斷，敏感性高、特異性低，價格便宜，操作簡便。對疫苗產(chǎn)生的抗體敏感性高，適合篩選試驗。目前有市面上有高通量全自動智能布病檢測儀器，適用批量篩查；②熒光偏振檢測法（FPA），方便快捷，15 s 至2 min 分鐘能出結(jié)果。敏感性高、特異性高。結(jié)合疫苗免疫時間，能一定程度上區(qū)分疫苗與野毒感染。儀器便攜，能夠在野檢測樣品，但是需要特定的FPA 儀，比起傳統(tǒng)方法，試劑較貴；③ELISA 試驗，敏感性高，適合篩選試驗。試驗通量高并對疫苗產(chǎn)生的抗體敏感性高，但是試劑不同，敏感性和特異性差異大；④半抗原-瓊脂擴散試驗（NK-GD），NK 抗原作為鑒別野毒感染與疫苗免疫的重要靶標，S2 和Rev.1 免疫背景下，能區(qū)分感染抗體和疫苗抗體，有效鑒別假陽性。操作技術(shù)和儀器設(shè)備簡單、結(jié)果肉眼直觀、成本低但敏感性低，與布魯氏菌產(chǎn)生的抗原刺激強弱有關(guān)；⑤病原學(xué)檢測針對流產(chǎn)物、生殖道分泌物、淋巴結(jié)、脾臟、乳等進行明確的診斷，但是耗時長、費用貴，需在BSL-3 實驗室分離鑒定，要做好生物防護。

3.2 免疫技術(shù)

控制布魯氏菌病最經(jīng)濟的方法之一就是對高危人群和牲畜進行疫苗免疫。目前常規(guī)的牲畜免疫疫苗有：①A19 株和S2 株疫苗是最常見的預(yù)防布魯氏菌病的疫苗，屬于弱毒活疫苗。S2 疫苗應(yīng)用于牛時，難以控制劑量，提供的保護力不如A19 疫苗，但是S2 疫苗提供的保護力對于非疫區(qū)的布病防控工作仍然可觀[6]；②布魯氏菌滅活疫苗：綿羊布魯氏菌病的滅活疫苗是滅活198 的5 種抗原與高分子L-121 和細胞壁?；慕Y(jié)合[11]，可作為綿羊布魯氏菌的有效疫苗；③布魯氏菌亞單位疫苗，是一種重要的DNA 疫苗，通過分析布魯氏菌的免疫活性，優(yōu)選布魯氏菌的免疫片段制成的疫苗。最近獲得新獸藥證書的布魯氏菌基因缺失標記活疫苗（M5-90），配套鑒別診斷技術(shù)，可以實現(xiàn)對自然感染和免疫動物的有效區(qū)別；④布魯氏菌合成肽疫苗：是預(yù)防布魯氏菌最安全的疫苗，通過人工合成具有免疫作用的保護性短肽與載體連接，添加佐劑合成。某些特定肽可能具有細胞免疫系統(tǒng)優(yōu)先識別的特性，進而激活T 細胞發(fā)揮作用[12]。

4 防控措施

近年來布魯氏菌病感染率上升的趨勢，2022 年我國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部制定畜間布病五年行動方案，以“系統(tǒng)治理、源頭防控、維護三個安全”的指導(dǎo)思想，到2026 年，實現(xiàn)總體流行率有效降低，個體陽性率控制在0.4%以下，群體陽性率控制在7%以下的總體目標。對重點種牛、種羊、奶山羊和肉牛采取疫苗免疫、定期檢疫等源頭防控措施。加強傳播途徑中相關(guān)主要因素的管理，加強對屠宰場的檢疫和監(jiān)督管理，病畜與健康牲畜分群放牧，病畜屠宰淘汰以及糞便要經(jīng)無害化處理；流產(chǎn)物應(yīng)深埋，污染場地嚴格消毒；加強對乳、肉、皮、毛等的監(jiān)督管理；保護水源，防止被患者及病畜的排泄物污染。高危人群做好個人防護，實施菌苗免疫。接觸病畜時，戴好口罩、應(yīng)著防護工作服、圍裙、帽子、手套等做好綜合控制措施[13]。

面對這種危險性與挑戰(zhàn)性并存的疾病，應(yīng)將構(gòu)建綜合防控協(xié)調(diào)機制，明確和強化監(jiān)管職責，加大布病的科研投入，研發(fā)高效的診斷方法以及疫苗、藥物；完善疫情報告制度，密切監(jiān)測布病疫情；疫情防控工作進行督導(dǎo)，提高群眾對布病的危害意識，從動物源頭阻斷向人群的傳播等措施，保障人類、動物和環(huán)境的可持續(xù)健康發(fā)展[14]?！?/p>