李睿怡,劉仁慧（首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院,北京 100069）

頭痛是指發(fā)生于頭顱上半部，包括眉弓、耳輪上緣和枕外隆凸以上部位的疼痛，是臨床常見的自覺癥狀，可單獨(dú)出現(xiàn)，亦常見于多種疾病的過程中。根據(jù)頭痛發(fā)生的病因，國際頭痛協(xié)會(huì)于2013年制定的第三版“頭痛疾患的國際分類”將頭痛分為3類：①原發(fā)性頭痛：包括偏頭痛、緊張型頭痛、叢集性頭痛等；②繼發(fā)性頭痛：包括頭頸部外傷、顱頸部血管性因素、顱內(nèi)非血管性疾病、感染、藥物戒斷、精神性因素等多種原因所致的頭痛；③顱神經(jīng)痛、中樞性和原發(fā)性面痛，以及其他顏面部結(jié)構(gòu)病變所致頭痛以及其他類型頭痛[1]。本病近年來發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，尤其是偏頭痛，一般人群發(fā)病率達(dá)5%，流行病學(xué)調(diào)查表明，我國患病率為985.2/10萬，30歲以下發(fā)病者逐年增長(zhǎng)，男女患病率之比為1∶4。原發(fā)性頭痛大多病因未明或病因復(fù)雜，且發(fā)病機(jī)制尚未研究清楚，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療以緩解癥狀為主，但因其反復(fù)發(fā)作，給患者和社會(huì)醫(yī)療造成很大的負(fù)擔(dān)，相當(dāng)數(shù)量的頭痛患者因久治不愈而求助于中醫(yī)。

中醫(yī)治療頭痛具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)認(rèn)為，頭痛是因頭部經(jīng)脈絀急或失養(yǎng)，致清竅不利所引起的一種病癥。中醫(yī)臨床將頭痛分為外感頭痛及內(nèi)傷頭痛兩大類，外感頭痛分為風(fēng)寒證、風(fēng)熱證、風(fēng)濕證三型；內(nèi)傷頭痛常分為肝陽上亢證、痰濁上擾證、瘀血阻絡(luò)證、氣血虧虛證、肝腎陰虛證、肝郁氣滯證六型[2]，臨床辨證論治常取得良好療效。川芎來源于傘形科植物川芎Ligusticum chuanxiongHort的干燥根莖，性辛散溫通，歸肝、膽、心包經(jīng)，功能為活血行氣、祛風(fēng)止痛，為“血中氣藥”，具通達(dá)氣血功效，故善治氣滯血瘀諸痛[3]。因其能“上行頭目”而止痛，自古為治療頭痛的要藥，風(fēng)寒、風(fēng)熱、風(fēng)濕、血虛、血瘀等多種頭痛均可隨證配伍用之。本文通過分析川芎藥用機(jī)理的相關(guān)研究及臨床應(yīng)用，以期為該藥臨床治療頭痛提供科學(xué)依據(jù)。

1 川芎治療頭痛的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

川芎早在《神農(nóng)本草經(jīng)》[4]中即有記載，曰其“主中風(fēng)入腦，頭痛”。金元時(shí)期李東垣明確提出“頭痛須用川芎”，指明川芎為頭痛之要藥。川芎能活血行氣，為血中之氣藥，并能祛風(fēng)止痛[3]?！侗静菪戮帯穂5]言其“血閉者能通，外感者能散，療頭風(fēng)其神”?！侗静輩R言》言其“上行頭目，下調(diào)經(jīng)水，中開郁結(jié)，血中氣藥……嘗為當(dāng)歸所使，非第治血有功，而治氣亦神驗(yàn)也……味辛性陽，氣散走竄而無陰凝黏滯之態(tài)，雖入血分，又能去一切風(fēng)，調(diào)一切氣”。所以川芎既能行血中之氣，又能祛血中之風(fēng)，并善祛除外風(fēng)，“風(fēng)為百病之長(zhǎng)，善行陽味”，川芎善祛風(fēng)，繼而發(fā)揮上行頭目、祛風(fēng)止痛之功效。對(duì)于風(fēng)寒、風(fēng)熱、風(fēng)濕導(dǎo)致的外感頭痛可發(fā)揮很好的祛風(fēng)止痛療效。對(duì)于肝郁氣滯證、痰濁上擾證、瘀血阻絡(luò)證等內(nèi)傷頭痛實(shí)證，川芎活血行氣止痛，行血中之氣，氣行則血行，氣行則痰化，利用川芎辛散溫通的特點(diǎn)，而達(dá)到氣血通暢、破瘀行氣、溫化痰濁、通竅蠲痛之功效[6]。對(duì)于氣血虧虛證、肝腎陰虛證等內(nèi)傷頭痛虛證，川芎與補(bǔ)益藥同用，補(bǔ)而不滯，且川芎升發(fā)清陽之氣，使補(bǔ)益之藥直達(dá)病所，即張錫純[7]稱其“能引人身清輕之氣上至于腦”。但川芎升散之性過強(qiáng)，對(duì)于頭痛屬于肝陽上亢證者，使用宜慎，需適當(dāng)配伍方可發(fā)揮良好的止痛功效。

2 川芎治療頭痛的臨床研究

2.1 數(shù)據(jù)挖掘研究 研究分析治療頭痛的520種中成藥，發(fā)現(xiàn)含有川芎的中成藥有100種；依據(jù)占總處方比例，含有川芎的中成藥治療的頭痛證型依次是風(fēng)寒、瘀血、風(fēng)熱和風(fēng)濕，而對(duì)于痰濁、肝火、風(fēng)痰和氣虛等證型處方較少。從用量上來看，日用量0.5-9g不等，其中用于風(fēng)寒頭痛的用量較大，風(fēng)熱較少，瘀血重用，或因川芎性溫，為血中氣藥為故[8]。對(duì)534個(gè)含有川芎的成方制劑分析，發(fā)現(xiàn)主治中痹證、月經(jīng)失調(diào)和痛經(jīng)出現(xiàn)的頻次最高，而痹證與痛經(jīng)均以疼痛為主癥，所謂“不通則痛”“不榮則痛”，說明含川芎的中成藥多用來止痛[9]，提示川芎具備良好的止痛效果。

2.2 用量用法研究 有學(xué)者歸納古今醫(yī)家用川芎治療頭痛的用量經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為其用于虛證頭痛時(shí)用量宜少，一般不超過3g。對(duì)于形體健壯之實(shí)證者，可生用30g左右；年老體弱且屬虛者，用量應(yīng)少，一般用10g左右。外感風(fēng)熱頭痛，用量應(yīng)少，宜在3g左右；風(fēng)濕和風(fēng)寒頭痛，應(yīng)中量應(yīng)用，一般在10g左右。若發(fā)揮引經(jīng)效果，用量不宜多，一般用5g左右；痰濕、血瘀、病程長(zhǎng)者宜大量使用，一般為30g左右[10]。

關(guān)于川芎的用法，病性屬實(shí)且初次發(fā)作宜用湯劑，單包后下，文火慢煎；病性屬虛且病程久者宜用散劑；外感實(shí)證者，宜生用；年老體弱且屬虛者最好炙用；瘀阻血脈者，應(yīng)用酒川芎。此外，應(yīng)注意陰虛氣弱、勞熱多汗、陰虛火旺、肝陽上亢、痰火上擾、婦女經(jīng)血量多或淋漓不斷者以及孕婦應(yīng)慎用。

2.3 臨床研究 研究[11]證實(shí)，服用川芎油軟膠囊能治療偏頭痛，服藥2小時(shí)后可發(fā)揮即刻止痛的作用；治療3個(gè)月，可有效緩解偏頭痛患者的頭痛程度，縮短疼痛的持續(xù)時(shí)間[12]。應(yīng)用不同劑量的川芎（6g、12g、30g）聯(lián)合西藥谷維素和氟桂利嗪治療血管神經(jīng)性頭痛，發(fā)現(xiàn)芎組30g組療效最優(yōu)，且聯(lián)合西藥治療的療效顯著提高，可最大限度改善患者疼痛癥狀、調(diào)節(jié)腦血流動(dòng)力學(xué)、安全性好[13]。

川芎臨床治療頭痛主要用于復(fù)方中。川芎茶調(diào)散是治療外感風(fēng)寒頭痛的名方，但臨床應(yīng)用不局限于風(fēng)寒頭痛。如尉中民教授認(rèn)為該方外可散風(fēng)寒，內(nèi)可疏肝風(fēng)、理肝氣，通過臨床辨證加減，對(duì)各種外感以及內(nèi)傷頭痛都取得很好的臨床療效[14]。川芎茶調(diào)散也常與西藥合用，協(xié)同增效，如該方加減聯(lián)合西藥氟桂利嗪治療血管緊張性頭痛，療效較西藥單用有顯著增加[15]。川芎清腦顆粒源于古代經(jīng)典名方“清上蠲痛湯”，為川芎茶調(diào)散去荊芥、薄荷，加當(dāng)歸、麥冬、獨(dú)活、蒼術(shù)、菊花、蔓荊子、黃芩、生姜組成，功能祛風(fēng)勝濕、活血止痛，用于治療風(fēng)濕蒙蔽、瘀血阻滯引起的偏頭痛。臨床研究發(fā)現(xiàn)，川芎清腦顆?？捎糜谥委熎^痛[16]、慢性缺血性頭痛[17]、外傷后頭痛[18]、緊張性頭痛[19]、腦梗死后頭痛[20]、高血壓頭痛[21-22]等多種頭痛。鎮(zhèn)腦寧膠囊也是以川芎為主藥組成的臨床治療多種頭痛的中成藥，該方功能熄風(fēng)通絡(luò)，用于風(fēng)邪上擾所致的頭痛頭昏等癥，由川芎、天麻、葛根、藁本、白芷、豬腦粉、細(xì)辛、丹參、水牛角組成。大量的臨床研究報(bào)道，該方對(duì)高血壓性頭痛[23]、偏頭痛、緊張性頭痛[24]、血管神經(jīng)性頭痛[25]等均有良好療效。

3 川芎治療頭痛的現(xiàn)代藥理研究

本品含苯酞及其二聚體、生物堿、有機(jī)酸、多糖以及腦苷脂和神經(jīng)酰胺等成分，其中苯酞類化合物是其主要化學(xué)成分。苯酞類化合物具有廣泛的藥理作用，包括調(diào)節(jié)心腦血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)功能，舒張平滑肌，抑制平滑肌細(xì)胞增殖，抑制學(xué)習(xí)記憶力損傷，誘導(dǎo)血紅素氧合酶-1的表達(dá)以及抗菌、抗真菌和抗病毒等活性[26]。

3.1 鎮(zhèn)痛、抗炎及鎮(zhèn)靜作用 研究表明，川芎及其有效成分川芎嗪、洋川芎內(nèi)脂I、川芎酚酸等具有鎮(zhèn)痛作用。川芎提取物均可明顯減少注射縮宮素所引起的痛經(jīng)模型大鼠及小鼠的扭體次數(shù)，并延長(zhǎng)潛伏期，該鎮(zhèn)痛作用有明顯的劑量依賴關(guān)系，其鎮(zhèn)痛機(jī)制與其對(duì)血漿前列腺素（prostaglandin，PG）雌二醇、PGF2α、血栓素（thromboxane，TX）B2、6-酮-PGF1α水平的調(diào)節(jié)作用相關(guān)[27]。川芎嗪能有效治療紫杉醇致大鼠外周神經(jīng)病理性疼痛，降低機(jī)械刺激痛敏和熱刺激痛敏，作用機(jī)理可能是降低了中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)生長(zhǎng)因子（nerve growth factor，NGF）的表達(dá)，從而減輕神經(jīng)損傷[28]。給小鼠腹腔注射阿魏酸及川芎嗪，觀察用藥前后對(duì)小鼠曠場(chǎng)行為和自主活動(dòng)的影響，及其協(xié)同戊巴比妥鈉對(duì)小鼠的催眠作用影響，證實(shí)川芎嗪及阿魏酸對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的鎮(zhèn)靜、抑制作用，且較高濃度的川芎嗪與戊巴比妥鈉具有明顯的協(xié)同催眠效果[29]。川芎有效成分洋川芎內(nèi)脂I能減少醋酸所致小鼠腹部扭體反應(yīng)次數(shù)，提高硝酸甘油型偏頭痛小鼠熱痛閾值，并降低血漿NO水平；改善頂葉放置氯化鉀棉球誘導(dǎo)偏頭痛大鼠皮層擴(kuò)布性抑制，降低血漿中NO和降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin gene related peptide，CGRP）水平[10]。川芎中所含的川芎酚酸組分能減少硝酸甘油型偏頭痛模型大鼠的搔頭次數(shù)，降低血漿NO水平，調(diào)節(jié)內(nèi)源性差異代謝物，提示川芎酚酸組分可能通過調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)和血管舒縮來發(fā)揮治療偏頭痛的作用[30]。

3.2 神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用 用川芎揮發(fā)油軟膠囊預(yù)防性給藥，可明顯改善大腦中動(dòng)脈閉塞致急性腦缺血損傷大鼠的神經(jīng)學(xué)評(píng)分[31]；低劑量川芎揮發(fā)油可延長(zhǎng)體外培養(yǎng)大鼠原代神經(jīng)元細(xì)胞存活時(shí)間，同時(shí)可降低大腦中動(dòng)脈閉塞大鼠腦梗塞比例，升高谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性，降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）的含量[32]，該神經(jīng)保護(hù)作用與抗氧化、抗炎作用有關(guān)[33]。川芎嗪能明顯緩解過氧化氫對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)元細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等的氧化應(yīng)激損傷，并上調(diào)神經(jīng)保護(hù)肽和與細(xì)胞緊密相關(guān)的神經(jīng)體微管蛋白-2的表達(dá)水平[34]；促進(jìn)整體大鼠局灶性腦缺血后皮質(zhì)和紋狀體缺血半暗帶神經(jīng)細(xì)胞增殖，從而修復(fù)、替代損傷的神經(jīng)細(xì)胞，對(duì)腦功能自身恢復(fù)發(fā)揮重要作用[35]。川芎嗪抗腦缺血的機(jī)制與抑制神經(jīng)元凋亡、抗氧自由基有關(guān)[36]。

3.3 改善血液流變學(xué)指標(biāo)，抗血栓作用 川芎提取物能夠改善鹽酸腎上腺素引起的小鼠耳廓微循環(huán)障礙，明顯提升小鼠耳廓微循環(huán)血流速度，擴(kuò)大細(xì)小血管管徑，增加毛細(xì)血管開放數(shù)量[37]。對(duì)于腎上腺素致氣滯血瘀模型大鼠，川芎揮發(fā)油灌胃預(yù)給藥可明顯降低動(dòng)物全血黏度、血漿濃度、紅細(xì)胞比容和纖維蛋白原濃度[38]。阿魏酸鈉能抑制血小板聚集，抑制血小板釋放5-羥色胺，抑制顱內(nèi)外血管的異常收縮，阻斷其惡性循環(huán)，達(dá)到治療和預(yù)防偏頭痛的作用；阿魏酸鈉還能減輕兔和大鼠離體的主動(dòng)脈痙攣性收縮，增加豚鼠的心臟灌流量并且降低大鼠全血黏度[39]。

4 結(jié)語

頭痛屬于一種反復(fù)發(fā)作性疾病，臨床患病率較高，患者及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重。頭痛發(fā)病原因復(fù)雜，很多情況的發(fā)病機(jī)制尚未研究清楚，西醫(yī)以對(duì)癥治療為主，往往療效并不理想。中藥治療頭痛有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，辨證論治往往能取得良效，而川芎作為臨床常用的治療頭痛的中藥，被稱為“頭痛要藥”，對(duì)于各種原因?qū)е碌念^痛均可在辨證的基礎(chǔ)上選用川芎來組方，臨床上常用的治療頭痛中成藥中也是以川芎應(yīng)用最廣?，F(xiàn)代研究表明，川芎具有良好的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、保護(hù)腦神經(jīng)及改善血液流變學(xué)指標(biāo)、抗血栓等作用。經(jīng)分析，本文明確了川芎為“治頭痛要藥”的內(nèi)涵，也為進(jìn)一步深入研究川芎的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用提供了一定的理論基礎(chǔ)。