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IgG4相關(guān)疾病(immunoglobulin G4-related disease,IgG4-RD)是一種以器官炎癥、血清IgG4濃度升高、病損組織漿細(xì)胞浸潤(主要為IgG4陽性細(xì)胞)、不同程度纖維化為特征的全身性多器官纖維炎癥性疾病,可能會導(dǎo)致永久性器官損傷甚至患者死亡[1]。IgG4-RD可累及全身40余個(gè)組織器官,主要包括胰腺、肝臟、膽管、腹膜后、腎和肺等[2]。頜面部是IgG4-RD的好發(fā)部位,受累的器官主要包括唾液腺、眼等,其中唾液腺受累概率僅次于肝膽胰系統(tǒng)。除唾液腺外,口腔其他組織也可被IgG4-RD累及,且臨床表現(xiàn)異質(zhì),臨床診斷具有挑戰(zhàn)性。為此,本文檢索近年來IgG4-RD累及口腔組織的文獻(xiàn)報(bào)道,結(jié)合最新診斷標(biāo)準(zhǔn),從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷與治療出發(fā)就累及口腔的IgG4-RD作一綜述。

1 流行病學(xué)

IgG4-RD發(fā)病率為 0.28/10萬～1.08/10萬[3],主要影響中老年人,男女比例為4∶1,頜面部受累男女比例為1.6∶1[4]。唾液腺是IgG4-RD最常見的受累器官之一,回顧研究顯示799例系統(tǒng)性IgG4-RD中321例(40%)累及唾液腺,頜下腺受累最常見[2],此外,近年來屢見IgG4-RD累及口腔除唾液腺外其他組織的報(bào)道。

2 病因與發(fā)病機(jī)制

IgG4-RD的病因不明,研究認(rèn)為一些易感基因和自身抗原與該病的發(fā)生相關(guān)。例如研究發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*0405、HLA-DRB1*0401單倍型與最早發(fā)現(xiàn)的IgG4-RD自身免疫性胰腺炎(AIP)相關(guān)[5];自身抗原,如半乳糖凝集素3(Galectin-3)、層黏連蛋白511(Laminin 511)和膜聯(lián)蛋白A11(Annexin A11)等可能通過介導(dǎo)免疫反應(yīng)與IgG4-RD的發(fā)生相關(guān)[6-8]。

2.1 IgG4的作用

血清IgG4濃度升高和IgG4陽性漿細(xì)胞組織浸潤是該病的標(biāo)志。雖然IgG4抗體在該疾病發(fā)生中的確切免疫作用尚待研究,但研究顯示IgG4濃度升高的程度與器官受累程度和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[9];也有學(xué)者認(rèn)為由于其他自身免疫性疾病也可能導(dǎo)致IgG4升高,該指標(biāo)的特異性不高[10]。

2.2 B細(xì)胞

IgG4-RD特征性的IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤、外周血漿母細(xì)胞增殖及IgG4滴度增高均提示該疾病發(fā)展過程中存在大量B細(xì)胞活化現(xiàn)象?；罨腂細(xì)胞與疾病發(fā)生密切相關(guān),研究表明,漿細(xì)胞產(chǎn)生的抗體可結(jié)合自身抗原引發(fā)組織損傷、炎癥反應(yīng)和纖維化[11]。同時(shí),B細(xì)胞向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的抗原遞呈可促進(jìn)T細(xì)胞的活化、誘發(fā)炎癥并加速纖維化;B細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞的相互作用驅(qū)動(dòng)B細(xì)胞的Ig類別轉(zhuǎn)換,在IgG4-RD中發(fā)揮重要作用[12]。

2.3 T細(xì)胞

在IgG4-RD患者中觀察到組織和血液中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)浸潤增加,IL-10和腫瘤生長因子-β(TGF-β)水平上調(diào),誘導(dǎo)漿細(xì)胞分泌IgG4的同時(shí)促進(jìn)局部纖維化[13-14]。CD3+T細(xì)胞的組織浸潤定量顯示,CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞大量浸潤,其增殖趨勢與IgG4-RD疾病嚴(yán)重程度一致[15]。

2.4 炎癥及纖維化過程

IgG4-RD中的纖維化病變可能是活化B細(xì)胞、CD4+CTL、M2巨噬細(xì)胞等各種炎癥細(xì)胞和成纖維細(xì)胞相互作用的結(jié)果(圖1)[16]?；罨腂細(xì)胞遷移到炎癥組織,并向活化的CD4+T細(xì)胞呈遞抗原,促進(jìn)T細(xì)胞的增殖并分化為CD4+CTL。病變炎癥環(huán)境中克隆擴(kuò)增的CD4+CTL細(xì)胞上調(diào)了MHC Ⅱ類分子,并通過釋放穿孔素和顆粒酶誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,TGF-β激活M2巨噬細(xì)胞清除凋亡細(xì)胞?；罨拿庖呒?xì)胞聚集在成纖維細(xì)胞上,通過從B細(xì)胞、CD4+CTL、M2巨噬細(xì)胞釋放的IL-1β、IL-6、TGF-β和γ干擾素(IFN-γ)等促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化[17]。成纖維細(xì)胞分泌的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白導(dǎo)致組織重塑和纖維化。細(xì)胞增殖和纖維化臨床表現(xiàn)為腫塊和器官增大,組織病理學(xué)上表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤和纖維化。

圖1 累及口腔的IgG4相關(guān)發(fā)病機(jī)制示意圖Fig.1 Pathogenesis of IgG4-RD involving oral tissue

3 臨床表現(xiàn)

IgG4-RD無特異性臨床表現(xiàn),不同組織器官的表現(xiàn)有異質(zhì)性,主要特點(diǎn)是單個(gè)或多個(gè)組織器官出現(xiàn)炎性瘤樣病變。該病通常進(jìn)展緩慢,但有時(shí)會出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床癥狀?；仡櫺匝芯匡@示,58%至88%的患者發(fā)生多器官受累,部分患者病變局限于孤立器官或區(qū)域,部分患者隨著病情進(jìn)展逐漸累及其他組織器官[18-19]。

3.1 累及口腔外組織和器官的IgG4-RD

口腔外組織和器官受累的IgG4-RD通常表現(xiàn)為炎癥浸潤伴纖維化的瘤樣病變,最常見的受累器官主要包括胰腺、肝臟、膽管、腹膜后、腎、肺等。炎癥可直接引起器官功能障礙(例如AIP導(dǎo)致的胰腺功能不全、IgG4相關(guān)腎炎引起的腎功能不全)。疾病發(fā)展過程的纖維炎性浸潤常常導(dǎo)致受累器官腫大,某些器官腫大可導(dǎo)致特定的臨床表現(xiàn)(如里德爾甲狀腺炎導(dǎo)致的吞咽困難)。需要注意的是IgG4-RD導(dǎo)致器官內(nèi)或周圍的軟組織增生形成的腫物常被誤診為惡性腫瘤。

3.2 累及口腔的IgG4-RD

唾液腺是累及口腔的IgG4-RD最常見的好發(fā)部位,通常表現(xiàn)為唾液腺的無痛、對稱性腫大,過去稱為Mikulicz病(MD);部分患者表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)頜下腺質(zhì)硬瘤樣病損,稱為Küttner瘤或慢性硬化性唾液腺炎;現(xiàn)統(tǒng)稱為IgG4相關(guān)唾液腺炎。影像學(xué)表現(xiàn)為超聲波顯示結(jié)節(jié)狀低回聲波伴高血流信號和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),CT掃描和MRI顯示腺體彌漫性腫大,邊界清晰,密度均勻減低,缺乏特異性[20]。由于唾液腺的纖維化導(dǎo)致唾液腺功能下降,后期患者可能會出現(xiàn)口干癥狀。

口腔其他組織受累的IgG4-RD臨床癥狀和體征不一,多為缺乏瘤樣病變的非典型性表現(xiàn),需要與其他口腔病損進(jìn)行鑒別診斷,臨床診斷具有挑戰(zhàn)性。文獻(xiàn)報(bào)道提示,除唾液腺外,累及口腔的IgG4-RD可發(fā)生于軟硬腭、舌部、口底、頰部和牙齦的口腔黏膜(表1)[21-29]。大多數(shù)病變表現(xiàn)為局部腫脹和炎癥,也可表現(xiàn)為紅斑、潰瘍性病變、結(jié)節(jié)或斑塊,病損多為孤立存在,也可涉及口內(nèi)多個(gè)區(qū)域,偶爾伴有其他器官受累。此外,筆者在臨床工作中也觀察到有累及口腔黏膜診斷為IgG4-RD擬診的病例,其臨床表現(xiàn)類似于口腔扁平苔蘚或苔蘚樣病變。

表1 累及口腔的IgG4-RD病例(IgG4相關(guān)唾液腺炎除外)Tab.1 Reported IgG4-RD cases in the oral cavity (except IgG4-related sialadenitis)

4 診 斷

IgG4-RD的診斷比較困難。病理改變是診斷IgG4-RD的重要依據(jù)[30]。組織部位大量IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤是最主要的疾病標(biāo)志,但僅有IgG4陽性漿細(xì)胞數(shù)增加或IgG4陽性/IgG漿細(xì)胞比率增加不能診斷IgG4-RD,應(yīng)與IgG4-RD其他的組織學(xué)特征、臨床表現(xiàn)及血清學(xué)指標(biāo)相結(jié)合[1]。典型的病理表現(xiàn)是席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎,其中閉塞性靜脈炎是IgG4-RD最特異的組織學(xué)特征,但不常見,其特征是炎癥細(xì)胞和纖維化引起的管腔閉塞。每個(gè)高倍鏡(HPF)下具有超過30個(gè)IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤以及高于50%的IgG4與IgG的比率是IgG4-RD強(qiáng)有力的證據(jù)[31]。

血清IgG4升高為診斷IgG4-RD重要指標(biāo),但由于其他自身免疫性疾病也可能導(dǎo)致IgG4的升高,其特異性不高[30,32]?；仡櫡治?46例患者血清IgG4及全身疾病情況,只有10%血清IgG4水平升高的患者被診斷為IgG4-RD[33]。大多數(shù)IgG4-RD患者血清IgG4濃度升高,但范圍差異很大,同時(shí)約30%的患者血清IgG4濃度正常[34]。

2012年,Umehara等提出IgG4-RD的綜合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[35],并于2020年更新診斷標(biāo)準(zhǔn)[36]。內(nèi)容包括臨床表現(xiàn)、血清學(xué)檢查和組織病理學(xué)特征:(1)單/多個(gè)器官彌漫性/局限性腫脹、腫塊或結(jié)節(jié);(2)血清IgG4濃度升高(≥135 mg/dL);(3)組織病理學(xué)特征符合以下3項(xiàng)中至少2項(xiàng):①淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤伴纖維化;②IgG4陽性漿細(xì)胞比率增加:IgG4陽性/IgG細(xì)胞>40%或>10 IgG4陽性細(xì)胞漿細(xì)胞/HPF;③典型的組織纖維化,特別是席紋狀纖維化或閉塞性靜脈炎的病理特征。在此診斷標(biāo)準(zhǔn)下,在排除臟器腫瘤、感染或其他炎癥類似疾病(如干燥綜合征、原發(fā)性硬化性膽管炎、Castleman病等)后,符合(1)+(2)提示疑診,符合(1)+(3)提示擬診,同時(shí)符合上述3條標(biāo)準(zhǔn)可確診。同時(shí),研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素治療的有效性可進(jìn)一步證實(shí)IgG4-RD診斷[37]。

累及口腔IgG4-RD診斷具有挑戰(zhàn)性。這類病損臨床表現(xiàn)異質(zhì),常表現(xiàn)為局部腫脹和炎癥。組織病理學(xué)可見大量淋巴漿細(xì)胞浸潤,IgG4陽性漿細(xì)胞比率增加,典型的席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎少見,一般表現(xiàn)為大量淋巴漿細(xì)胞浸潤形成的淋巴濾泡[37]。因此筆者認(rèn)為,涉及口腔的IgG4-RD的主要組織病理學(xué)特征,特別是IgG4陽性漿細(xì)胞大量浸潤,同時(shí)伴有血清IgG4升高具有很高的提示性和診斷價(jià)值。

5 治 療

2015年發(fā)表的關(guān)于治療IgG4-RD的共識聲明所有有臨床癥狀、活躍的IgG4-RD患者都需要治療[38]。針對 IgG4-RD患者的治療方案主要根據(jù)受累器官及疾病嚴(yán)重程度決定。

5.1 糖皮質(zhì)激素

由于IgG4-RD可能導(dǎo)致不可逆纖維化和組織器官功能性和器質(zhì)性改變,對于有癥狀且病情活動(dòng)的患者,一線治療方式為全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后通常在數(shù)周內(nèi)觀察到癥狀改善,其起始劑量通常為30～40 mg/d(0.6～1.0 mg/kg)的強(qiáng)的松或類固醇等效藥物[39]。起始劑量維持2～4周,然后逐漸減量,建議低劑量維持治療[40]。研究顯示,高劑量(0.8～1.0 mg/kg)和中等劑量(0.5～0.6 mg/kg)糖皮質(zhì)激素治療IgG4-RD患者的緩解率沒有差異,但中等劑量組觀察到較高的復(fù)發(fā)率[41-42]。對20例MD患者應(yīng)用類固醇激素治療,起始量0.6 mg/(kg·d),持續(xù)1個(gè)月后逐漸減量。治療后患者腺體腫脹明顯緩解,唾液分泌功能部分恢復(fù),血清IgG4降低[43]。

5.2 免疫抑制劑

當(dāng)癥狀較重或存在復(fù)發(fā)的可能因素,如多器官受累、血清IgG4水平上升及外周血嗜酸粒細(xì)胞增加時(shí),可以在全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素外增加免疫抑制劑以提高疾病緩解的可能。硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等均可與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。有回顧研究表明,免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療(93%)比單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素(79%)具有更高的緩解率[44]。IgG4-RD患者通常是老年人,患有糖皮質(zhì)激素禁忌證如骨質(zhì)疏松癥、結(jié)核病時(shí),免疫抑制劑可作為二線用藥。

5.3 B細(xì)胞靶向治療

在IgG4-RD中應(yīng)用利妥昔單抗(靶向CD20)耗竭B細(xì)胞,導(dǎo)致B細(xì)胞、漿細(xì)胞、免疫球蛋白和CTL的減少,降低局部炎癥反應(yīng)及纖維化,縮小病變體積并改善癥狀[45-46]。利妥昔單抗初次誘導(dǎo)后臨床緩解的持續(xù)時(shí)間因患者而異,多數(shù)患者緩解至少6個(gè)月,并可持續(xù)18個(gè)月以上[47-48]。利妥昔單抗治療還可降低血清IgG4濃度、漿細(xì)胞數(shù)量、血清纖維化標(biāo)志物水平等[49]。

IgG4相關(guān)唾液腺炎治療一線用藥即全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,激素反應(yīng)差或復(fù)發(fā)病例可聯(lián)合免疫抑制劑。唾液腺炎及纖維化導(dǎo)致腺體纖維沉積及唾液腺功能損傷,早期干預(yù)可有效減緩纖維化進(jìn)程,促進(jìn)唾液腺功能恢復(fù)[50]。對于高度纖維化或藥物治療無效的病灶可考慮手術(shù)切除[38]。

發(fā)生在唾液腺之外累及口腔的IgG4-RD的治療和預(yù)后與發(fā)生在全身其他器官和系統(tǒng)的IgG4-RD病例相似,對糖皮質(zhì)激素治療敏感(表1)。臨床常用的糖皮質(zhì)激素包括甲潑尼龍、潑尼松和地塞米松。按潑尼松計(jì)算,初始劑量范圍為40～70 mg,后逐漸減量至5 mg維持,復(fù)發(fā)率較低,尚需長期隨訪觀察的資料。部分患者聯(lián)合使用免疫抑制劑后病情穩(wěn)定或可有進(jìn)一步改善。由于聯(lián)合用藥的病例較少,加之缺乏長期隨訪資料,結(jié)合累及口腔外組織和器官的IgG4-RD的治療經(jīng)驗(yàn),筆者認(rèn)為累及口腔的IgG4-RD的治療仍建議首選全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。如涉及多器官系統(tǒng)或存在糖皮質(zhì)激素禁忌證時(shí),考慮聯(lián)合使用免疫抑制劑,或單獨(dú)使用如甲氨蝶呤進(jìn)行治療。

6 小 結(jié)

累及口腔的IgG4-RD臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性,缺乏特異性,難以準(zhǔn)確診斷。目前的臨床診斷主要依靠以組織病理學(xué)為主的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn),存在漏診和誤診的風(fēng)險(xiǎn),需要臨床醫(yī)生加強(qiáng)認(rèn)識并與口腔其他疾病進(jìn)行鑒別診斷。該病的病因及發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步探索,糖皮質(zhì)激素是該病的臨床一線用藥。

致謝:圖1使用Figdraw繪制(www.figdraw.com),ID:RIIPUec454

利益沖突聲明:作者聲明本文無利益沖突。