竇景云 刁亞軍 童寧寧 鄧 波 高國(guó)永 張春花

慢性腎臟病(Chronic kidney disease,CKD)起病隱匿,逐漸進(jìn)展,病變后期需行透析或移植等腎臟替代治療,給社會(huì)及家庭帶來(lái)巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。中醫(yī)藥在延緩慢性腎臟病進(jìn)展方面有較大優(yōu)勢(shì)。在一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),相對(duì)于氯沙坦,補(bǔ)脾益腎方可以延緩CKD 4期的進(jìn)展[1]。

目前,已有學(xué)者對(duì)名老中醫(yī)治療CKD的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘,但大多局限于某一位醫(yī)家,部分研究沒(méi)有對(duì)CKD具體分期進(jìn)行整理,也沒(méi)有對(duì)全國(guó)所有醫(yī)家的經(jīng)驗(yàn)類文章進(jìn)行總結(jié)。因此,本研究著眼于期刊文獻(xiàn)記載的全國(guó)范圍內(nèi)名中醫(yī)治療CKD的醫(yī)案,借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V 3.0,探討名中醫(yī)治療CKD 3～5期未透析患者的規(guī)律,綜合經(jīng)驗(yàn),總結(jié)出CKD 3～5期的用藥特點(diǎn),以期對(duì)CKD 3～5期的中醫(yī)臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)檢索基于中國(guó)知網(wǎng),進(jìn)行檢索,設(shè)置高級(jí)檢索式:(主題=慢性腎衰竭) OR (篇關(guān)摘=慢性腎衰竭) OR (主題=慢性腎臟病) OR (篇關(guān)摘=慢性腎臟病) OR (主題=慢性腎功能不全) OR (篇關(guān)摘=慢性腎功能不全) AND (篇關(guān)摘=經(jīng)驗(yàn))。生成檢索式:(主題%='慢性腎衰竭' or 題名%='慢性腎衰竭' ) OR ( 舊版主題='慢性腎衰竭' ) OR ( 主題%='慢性腎臟病' or 題名%='慢性腎臟病' ) OR ( 舊版主題='慢性腎臟病' ) OR ( 主題%='慢性腎功能不全' or 題名%='慢性腎功能不全' ) OR ( 舊版主題='慢性腎功能不全' ) AND ( 舊版主題='經(jīng)驗(yàn)' )。檢索時(shí)間:建庫(kù)到2022年4月20日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①明確診斷為慢性腎臟病3～5期,且未透析的患者,根據(jù)醫(yī)案所提供的血肌酐值、性別、年齡,通過(guò)EPI公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)[2],根據(jù)KDIGO指南[3]進(jìn)行分期;②干預(yù)方式包含中藥湯劑口服;③主要結(jié)局為患者癥狀改善,或血肌酐較前下降;④納入文獻(xiàn)為名中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)類文章中的典型醫(yī)案,本研究的名中醫(yī)定義為國(guó)醫(yī)大師、全國(guó)名中醫(yī)、省級(jí)名中醫(yī)、市級(jí)名中醫(yī),或具有教授、主任醫(yī)師職稱;⑤本研究?jī)H納入初診時(shí)的中藥處方;⑥同1位名醫(yī)同1篇文獻(xiàn)的醫(yī)案,如為同1個(gè)方底,則只納入其中第1個(gè)醫(yī)案的中藥處方;⑦同1位名醫(yī)的醫(yī)案,如果1個(gè)患者初診時(shí)有2個(gè)中藥處方,予以合并,按照1個(gè)處方納入,如藥味相同,取藥物的最高劑量納入。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①?zèng)]有明確的中藥組成、劑量、煎服法的文獻(xiàn);②明確為顆粒劑處方的文獻(xiàn);③非學(xué)術(shù)期刊類文獻(xiàn),如會(huì)議論文、學(xué)位論文、專利;④重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);⑤醫(yī)案舌脈信息不全的文獻(xiàn);⑥隨訪少于2次的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)提取由2名研究人員,進(jìn)行檢索文獻(xiàn),根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)整理NoteExpress文獻(xiàn)庫(kù),對(duì)于有爭(zhēng)議的醫(yī)案,由第3位研究人員進(jìn)行判斷。將所納入的文獻(xiàn)醫(yī)案整理到Excel表格中,建立醫(yī)案數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.5 數(shù)據(jù)規(guī)范中藥名稱及性味歸經(jīng)參照2015版《中華人民共和國(guó)藥典》[4]進(jìn)行規(guī)范,如“懷牛膝”“川牛膝”規(guī)范為牛膝,“制大黃”“熟大黃”均規(guī)范為大黃,“炒白術(shù)”“麩炒白術(shù)”規(guī)范為白術(shù)。中藥四氣方面,將微寒、大寒、涼,歸為寒性藥;將大熱,微熱,歸為。熱性藥。五味按酸苦甘辛咸分類,未涉及淡味及澀味藥。藥物功效按《中藥學(xué)》[5]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范。

1.6 數(shù)據(jù)錄入將術(shù)語(yǔ)規(guī)范后的醫(yī)案,導(dǎo)入中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V 3.0(北京大品種聯(lián)盟科技咨詢有限公司開(kāi)發(fā)),并由雙人審核,以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。

1.7 數(shù)據(jù)分析方法根據(jù)中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)V 3.0軟件所提供的統(tǒng)計(jì)表,對(duì)中藥性味、歸經(jīng)、功效進(jìn)行統(tǒng)計(jì),對(duì)藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析[6,7]。

2 結(jié)果

2.1 納入患者的一般情況初步檢索文獻(xiàn)1831篇,根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn),共納入醫(yī)案383例。其中男性230例,女性150例,另外有3例未記錄男女。年齡14～88歲,其中18歲以下有3例,18～40歲共71例,40～60歲共180例,60歲以上128例,1例未記錄年齡。疾病分期情況:CKD 3期97例,CKD 4期115例,CKD 5期171例。

2.2 納入醫(yī)案的中藥

2.2.1 中藥性味歸經(jīng)功效納入383首處方,426味中藥。藥性分析,溫藥最多(1953頻次,占比37.44%),其次為寒性藥(頻次1739,占比33.33%)、平性藥(頻次1337,占比25.63%)。五味分析,甘味藥最多(頻次2959,占比40.01%),其次為苦味藥(頻次2349,占比31.76%)及辛味藥(頻次1486,占比20.09%)。歸經(jīng)分析,前6位分別為脾(頻次2786,占比19.57%)、肝(頻次2570,占比18.05%)、肺(頻次2072,占比14.55%)、腎(頻次1739,占比12.21%)、胃(頻次1727,占比12.13%)、心(頻次1328,占比9.33%)。功效方面,以補(bǔ)虛類為首位(頻次1565,占比30.00%),其次為清熱類(頻次675,占比12.94%)、利水滲濕類(頻次666,占比12.77%)、活血化瘀類(頻次631,占比12.10%)。前20味中藥及常用劑量為:黃芪30 g,大黃10 g,茯苓15 g,白術(shù)15 g,丹參30 g,當(dāng)歸15 g,法半夏10 g,黨參15 g,山藥15 g,陳皮10 g,川芎15 g,土茯苓30 g,甘草6 g,山萸肉10 g,澤瀉10 g,黃連6 g,紫蘇10 g,牛膝15 g,地黃15 g,六月雪30 g。

2.2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則方劑分析,將支持度個(gè)數(shù)設(shè)置為50,置信度設(shè)置為0.8,得到107條數(shù)據(jù),23味中藥,得到14條關(guān)聯(lián)規(guī)則。常見(jiàn)配伍有白術(shù),山藥→黃芪,置信度為0.89;牛膝→黃芪,置信度為0.87;白術(shù),土茯苓→黃芪,置信度為0.86;茯苓,山萸肉→黃芪,置信度為0.86;茯苓,山藥→黃芪,置信度為0.85;山萸肉→黃芪,置信度為0.85;山藥,山萸肉→黃芪,置信度為0.85。見(jiàn)表1。得到以黃芪、茯苓、大黃、白術(shù)為核心的藥物關(guān)聯(lián)分析圖。見(jiàn)圖1。得到出現(xiàn)頻次在80次以上的藥物配伍組合14組。見(jiàn)表2。

圖1 藥物關(guān)聯(lián)分析圖

表1 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析名中醫(yī)治療CKD 3～5期未透析醫(yī)案處方配伍規(guī)律

表2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物組合模式

2.2.3 中藥聚類分析聚類分析,聚類個(gè)數(shù)設(shè)置為3,得到聚類后的核心藥物組合:①黃芪、大黃、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸;②黃芪、大黃、白術(shù)、茯苓、山藥;③黃芪、大黃、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、川芎;④黃芪、大黃、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、黨參;⑤黃芪、大黃、白術(shù)、茯苓、半夏、陳皮。見(jiàn)表3。

表3 基于聚類分析核心藥物組合

3 討論

3.1 一般情況分析本研究著眼于名家醫(yī)案,對(duì)CKD 3～5期非透析患者的醫(yī)案進(jìn)行癥狀、舌脈及藥物分析,總結(jié)規(guī)律。癥狀以乏力為主,舌脈以舌淡脈細(xì)為主,體現(xiàn)CKD以本虛為主。在辨證方面,多為脾腎虧虛、脾腎兩虛、脾腎氣虛,主要病變臟腑為脾腎。中藥方面,藥性以溫為主,同時(shí)寒溫平調(diào),平和為宜;藥味以甘為主,味甘能補(bǔ),補(bǔ)益為主;歸經(jīng)以脾經(jīng)為主,同時(shí)發(fā)現(xiàn)肝經(jīng)、肺經(jīng)藥物僅次于脾經(jīng)藥物,說(shuō)明在治療CKD患者時(shí)應(yīng)重視調(diào)肝理肺;功效以補(bǔ)益為主,同時(shí)注意清熱、利濕、活血。

3.2 五臟相關(guān)辨治CKD通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘聶莉芳教授治療CKD的經(jīng)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)中醫(yī)治療CKD,五臟相關(guān),重視脾腎,兼顧心肝肺,整體調(diào)治[8]。根據(jù)中藥歸經(jīng)理論研究發(fā)現(xiàn),CKD用藥五臟相關(guān)。CKD從脾腎論治,為目前臨床常用診療治法[1]。國(guó)醫(yī)大師呂仁和教授指出“治腎必不可傷肝,治腎須兼顧護(hù)肝,治腎當(dāng)先治肝”,常從肝論治CKD[9]。全國(guó)名中醫(yī)王耀光教授針對(duì)CKD患者常每遇氣候變化或體虛勞累時(shí)加重的情況,提出“治肺三法”[10]。張明雪教授指出,針對(duì)冠心病合并CKD的患者,可采用補(bǔ)益心腎、調(diào)濟(jì)水火法,針刺經(jīng)穴、交通心腎法等治療方法[11]。

3.3 CKD常用方劑藥物本研究發(fā)現(xiàn),藥物頻次方面,前20味藥物內(nèi)含有方劑數(shù)首,如參芪地黃湯、四君子湯,并有半夏、陳皮燥濕化痰;大黃、土茯苓、六月雪解毒利濕;丹參、當(dāng)歸、川芎活血行氣等。體現(xiàn)中藥治療CKD以健脾補(bǔ)腎為主,同時(shí)利濕活血泄?jié)帷④蔚攸S湯常用于治療多種CKD,如IgA腎病、狼瘡性腎炎、糖尿病腎病等[12]。四君子湯常用于治療CKD脾腎氣虛證。廣東省中醫(yī)院劉旭生教授應(yīng)用四君子湯加味成補(bǔ)脾益腎方治療CKD,并對(duì)比氯沙坦治療非糖尿病CKD 4期的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示中藥治療有較好療效[13]。

單味藥物方面,黃芪、大黃、茯苓、白術(shù)應(yīng)用最多;藥物組合方面,以黃芪、大黃、茯苓、白術(shù)為核心組合的方劑,合并有半夏、陳皮,當(dāng)歸、川芎、黨參、丹參、山藥、山萸肉、土茯苓、黃精等藥物。張昱教授應(yīng)用黃芪治療腎病蛋白尿,劑量常從60、100、150 g依次增至200 g,認(rèn)為大劑量黃芪能大補(bǔ)元?dú)?循三焦之道,內(nèi)至臟腑,外達(dá)肌表,使正勝邪去[14]。大黃在治療CKD中應(yīng)用廣泛,鄒燕勤教授指出,內(nèi)服常用酒大黃,灌腸時(shí)可用生大黃,大黃的劑量應(yīng)依據(jù)患者排便次數(shù)、脾胃功能等情況靈活增減[15]。茯苓、白術(shù)是治療CKD的常用藥物,臨床中茯苓、白術(shù)常作為藥對(duì)治療CKD,如真武湯、五苓散、四君子湯等方劑均含有茯苓、白術(shù)。

4 結(jié)論

綜上所述,CKD 3～5期的病變臟腑以脾腎為主,辨證以脾腎虧虛為主,常用藥物為黃芪、大黃、茯苓、白術(shù),常用參芪地黃湯及四君子湯加減治療。從藥物歸經(jīng)方面分析,歸脾肝肺腎心經(jīng),表明中醫(yī)辨治CKD用藥與五臟相關(guān),以脾腎為主的同時(shí)兼顧心肝肺。本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘名中醫(yī)治療CKD 3～5期非透析患者經(jīng)驗(yàn),總結(jié)分析其用藥處方規(guī)律,以期臨床借鑒。