張浩冉 崔海棟 梁國(guó)英

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種常發(fā)生于結(jié)直腸黏膜及黏膜下層的慢性非特異性炎癥性腸病（IBD），其癥狀包括腹痛、腹瀉及黏液膿血便。UC易反復(fù)發(fā)作，因此病程較長(zhǎng)，其可在各個(gè)年齡段發(fā)病，多見于20～40 歲人群，且發(fā)病率無性別差異[1]。在美國(guó)和歐洲UC 的發(fā)病率較高，在北美洲其年發(fā)病率為（8.8～23.1）/10 萬，歐洲為（0.6～24.3）/10 萬，大洋洲為（7.3～17.4）/10 萬，在中國(guó)UC 的平均年發(fā)病率為11.6/10 萬[2]。近年來，隨著人們生活狀態(tài)和飲食習(xí)慣的改變，在中國(guó)UC 的發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。UC 的常規(guī)治療藥物主要包括氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，但這些藥物的臨床療效不甚理想且不良反應(yīng)較多[3]。生物制劑的應(yīng)用為UC 的治療提供了新的思路和方法，尤其為難治性中重度UC 的治療打開了新局面[4]。本文就生物制劑在UC 治療中的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用、安全性等方面的研究進(jìn)展作一綜述，以期更好地指導(dǎo)臨床治療。

1 生物制劑治療UC 的作用機(jī)制

UC 的病理過程可以概括為：由不明原因促使腸道炎癥反應(yīng)激發(fā)、延續(xù)和擴(kuò)展。隨著炎癥反應(yīng)區(qū)域擴(kuò)大、嚴(yán)重程度加重，大量淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞聚集于受損部位，進(jìn)而產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致腸道損傷及生理功能障礙。生物制劑通過靶向調(diào)控UC 的炎癥反應(yīng)階段以阻止中性粒細(xì)胞等相關(guān)炎癥細(xì)胞黏附，從而中和促炎因子或靶向炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的炎癥因子，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)，最終緩解患者的臨床癥狀[5-6]。

2 生物制劑在UC 治療中的臨床應(yīng)用

對(duì)于常規(guī)治療效果不理想，以及發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)或因激素依懶、激素抵抗等原因而無法持續(xù)治療的患者，可考慮應(yīng)用生物制劑。生物制劑改變了UC 的臨床治療現(xiàn)狀，研究表明其可以顯著延緩IBD 患者的病程進(jìn)展，并可降低中重度IBD患者的手術(shù)率和病死率[7-8]。目前常被用于UC 治療的生物制劑有TNF-α 抑制劑、抗整合素抗體和抗細(xì)胞因子抗體[9]。

2.1 TNF-α 抑制劑

TNF-α 主要由巨噬細(xì)胞、NK 細(xì)胞和T 細(xì)胞產(chǎn)生并釋放，其能夠殺傷靶細(xì)胞并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，可參與調(diào)控機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，并具有活化內(nèi)皮細(xì)胞的作用。TNF-α 抑制劑通過競(jìng)爭(zhēng)性地與TNF 結(jié)合，干擾并阻斷免疫細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低TNF 活性，進(jìn)而調(diào)控腸道炎癥反應(yīng)，延緩UC 病程進(jìn)展[10-11]。臨床上常被應(yīng)用于UC 治療的TNF-α 抑制劑有英夫利西單抗（IFX）、阿達(dá)木單抗（ADA）和戈利木單抗（GLM）。

2.1.1 IFX IFX 一般通過靜脈給藥，其起效迅速，是目前臨床上常用的生物制劑，可作為中重度激素抵抗性或激素依賴性UC 患者的一線治療藥物。1998 年IFX 作為首個(gè)靶向TNF 的抗體被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療克羅恩?。–D），后被推廣用于UC的治療。IFX 一般在第0、2 和6 周時(shí)通過靜脈給藥，之后每8 周使用1 次以維持緩解[12]。Oh 等[13]通過對(duì)急性重癥潰瘍性結(jié)腸炎（ASUC）住院患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，IFX 是甾體抗炎藥難治性ASUC 挽救治療的有效藥物，但應(yīng)注意巨細(xì)胞病毒性結(jié)腸炎和艱難梭菌感染的發(fā)生。研究表明，多次而非單次輸注IFX 能更有效地實(shí)現(xiàn)內(nèi)鏡下黏膜完全緩解并可降低結(jié)腸切除率，部分患者即使長(zhǎng)期不使用激素，也可保持較長(zhǎng)時(shí)間的臨床緩解，因此可大幅降低激素難治性UC 的發(fā)生率[14]。

2.1.2 ADA ADA 是一種重組人TNF-α 特異性免疫球蛋白G1（IgG1）單克隆抗體，其對(duì)機(jī)體內(nèi)TNF-α 有極高的親和力，臨床一般通過皮下給藥。一項(xiàng)包括463 例UC 患者的開放性臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)ADA 治療第2、8 和26 周，患者臨床反應(yīng)率分別為74%、79%和67%，臨床緩解率分別為27%、49%和48%；此外，該研究結(jié)果還顯示患者體力逐步恢復(fù)，糞便隱血逐漸消失，生活質(zhì)量顯著提升，且簡(jiǎn)短炎癥性腸病問卷（SIBDQ）評(píng)分分別為11.1 分、15.4 分和17.4 分，患者總體病恥感減弱，依從性較ADA 治療前增高[15]。一項(xiàng)丹麥的研究將1 719 例UC 患者分為IFX 組（給予IFX 治療）和ADA 組（給予ADA 治療），結(jié)果發(fā)現(xiàn)ADA 組的住院風(fēng)險(xiǎn)顯著高于IFX 組，特別是對(duì)于同時(shí)接受免疫調(diào)節(jié)劑治療的患者；2 組的腹部手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但ADA 組的住院治療感染風(fēng)險(xiǎn)顯著高于IFX 組[16]。由此可見，臨床上ADA 可能起效慢于IFX 且住院感染風(fēng)險(xiǎn)較高，故ADA 多用于IFX 不耐受者，且在應(yīng)用前需進(jìn)行相關(guān)評(píng)估。

2.1.3 GLM GLM 是一種靶向TNF-α 的全人源單克隆抗體，其在親和力、中和性及構(gòu)象穩(wěn)定性方面均優(yōu)于IFX 和ADA[17]。一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，GLM 可使應(yīng)答者獲得持續(xù)臨床反應(yīng)至第54 周，并且在持續(xù)臨床應(yīng)答的UC 患者中每4 周接受50 mg 或100 mg GLM 治療的患者結(jié)腸黏膜愈合率分別為47.0%和49.7%，而安慰劑組為31.2%；接受50 mg 或100 mg GLM 治療的患者在第30 周和第54 周的臨床緩解率及結(jié)腸黏膜愈合率均顯著高于安慰劑組[17-18]。因此，F(xiàn)DA 建議將每4 周給予100 mg GLM 作為UC 患者的維持治療劑量。此外，建議患者在GLM 維持治療期間，每4 個(gè)月進(jìn)行1 次常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血清生物化學(xué)檢查及血液學(xué)檢查。若患者在GLM 治療前存在細(xì)菌感染、病毒感染或既往有感染史，應(yīng)優(yōu)先考慮抗病毒治療并接種相關(guān)疫苗。對(duì)于近5 年內(nèi)發(fā)生惡性腫瘤的患者，應(yīng)慎重考慮是否應(yīng)用GLM[19]。已有大量研究證實(shí)了GLM 在UC 治療中的有效性，當(dāng)應(yīng)用IFX 或ADA 治療UC 尤其是難治性中重度UC 的效果不佳或不耐受時(shí)，可考慮應(yīng)用GLM[11]。

2.2 抗整合素抗體

抗整合素抗體治療UC 的作用機(jī)制是通過阻止淋巴細(xì)胞從血管遷移至腸黏膜固有層，進(jìn)而調(diào)控炎癥反應(yīng)。應(yīng)用于UC 治療的抗整合素抗體有維得利珠單抗（VDZ）和依曲利組單抗（ETZ）等[3,20]。

VDZ 是一類靶向整合素α4β7 的重組人源化IgG 單克隆抗體，已被歐洲和美國(guó)相關(guān)部門批準(zhǔn)應(yīng)用于中重度UC 的治療。與其他生物制劑相比，VDZ 具有較好的腸道靶向性，可有效抑制機(jī)體腸道炎癥反應(yīng)，緩解肛周病變，減少新的腸外表現(xiàn)[21]。一項(xiàng)法國(guó)的回顧性研究納入了225 例UC 患者，其中IFX 組（給予IFX 治療）和VDZ 組（給予VDZ治療）均在第14 周時(shí)獲得臨床緩解，但I(xiàn)FX 組的緩解率低于VDZ 組；此外，IFX 組在持續(xù)用藥第1年和第3 年的生存率分別為50%和29%，而VDZ組為80%和55%[22]。與其他生物制劑相比，VDZ對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)的影響較小，因此更適用于老年患者及免疫力低下的患者[3,23]。

ETZ 是一種人源化的抗整合素IgG1 抗體，可選擇性地結(jié)合整合素α4β7 和αeβ7 的β7 亞基，阻止淋巴細(xì)胞從黏膜血管向腸道內(nèi)遷移，進(jìn)而調(diào)控炎癥反應(yīng)[24]。一項(xiàng)針對(duì)接受過TNF-α 抑制劑治療的中重度活動(dòng)性UC 患者的雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，ETZ 組（給予ETZ 治療）在第14 周的緩解率更高；但在第66 周出現(xiàn)臨床反應(yīng)的患者中，第14 周時(shí)2組的緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；此外，ETZ 組和安慰劑組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且其中最常見、最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是UC 復(fù)發(fā)[25]。

2.3 抗細(xì)胞因子抗體

細(xì)胞因子是一類具有生物活性的細(xì)胞調(diào)節(jié)蛋白，大多數(shù)屬于多肽類，如IL、干擾素（INF）、集落刺激因子（CSF）等。機(jī)體處于異常狀態(tài)時(shí)，細(xì)胞因子會(huì)進(jìn)行轉(zhuǎn)錄和翻譯，從而調(diào)控炎癥細(xì)胞反應(yīng)；然而，細(xì)胞因子大量聚集會(huì)引起全身或局部細(xì)胞的毒性反應(yīng)。IL-1 受體拮抗劑是一種天然的細(xì)胞因子受體拮抗劑，其可以特異性地與IL-1 受體結(jié)合，從而抑制IL-1α 和IL-1β 的生物活性[26]。

烏司奴單抗（UST）屬于抗細(xì)胞因子抗體，其不僅可被用于治療CD，而且在UC 治療中也有較好的臨床療效。UST 是世界上首個(gè)全人源“雙靶向”的IL 抑制劑，具體作用機(jī)制為：在適應(yīng)性免疫中抑制多種效應(yīng)T 細(xì)胞的分化，阻止疾病向不同表型轉(zhuǎn)變，進(jìn)而抑制相關(guān)炎癥因子產(chǎn)生，以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期維持療效的目的。一項(xiàng)針對(duì)961 例中重度UC 患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在第8 周時(shí)UST 組（接受UST 治療，劑量為130 mg 或6 mg/kg）的臨床緩解率高于安慰劑組，且組織病理學(xué)改善的患者占比也高于安慰劑組[27]。

3 生物制劑的安全性

生物制劑已被廣泛應(yīng)用于臨床，其安全性問題也日益受到人們關(guān)注。生物制劑的不良反應(yīng)主要包括感染、腫瘤、輸液反應(yīng)和自身免疫病等。TNF-α可對(duì)抗感染，維持機(jī)體免疫平衡，應(yīng)用TNF-α 抑制劑可能會(huì)干擾TNF-α 的作用機(jī)制，從而誘發(fā)感染，甚至并發(fā)腫瘤。研究表明，IFX 臨床常見的不良反應(yīng)為結(jié)核感染，因此建議在應(yīng)用IFX 之前進(jìn)行預(yù)防，包括注射結(jié)核疫苗等[1,9,28]。若應(yīng)用IFX 治療UC 時(shí)患者發(fā)生了感染，可改用VDZ 或UST。應(yīng)用VDZ 治療中重度UC 患者具有較低的不良反應(yīng)發(fā)生率和較好的靶向性；而應(yīng)用UST 治療UC 患者時(shí)，其給藥濃度與患者臨床不良反應(yīng)發(fā)生率無相關(guān)性。值得注意的是，在應(yīng)用VDZ 之前，應(yīng)排除有嚴(yán)重的巨細(xì)胞病毒感染相關(guān)性結(jié)腸炎的患者[29]。此外，雖然UC 患者在應(yīng)用TNF-α 抑制劑治療期間可能會(huì)新發(fā)腫瘤，但一項(xiàng)大樣本臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示TNF-α 抑制劑不會(huì)增高腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[30]。輸液反應(yīng)多發(fā)生于有抗IFX 抗體的患者，主要的臨床表現(xiàn)是輸液部位紅腫、燒灼感并伴有疼痛，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸短促、喘鳴等癥狀。研究表明，聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑可減少相關(guān)抗生物制劑抗體的形成[31]。此外，應(yīng)用生物制劑還存在其他安全性問題，如神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、血清病樣反應(yīng)等，今后仍需進(jìn)一步探究。已有研究證實(shí)了托伐菌素和糞便微生物群移植（FMT）在UC 治療中的有效性，其有望成為部分生物制劑的替代品[32]。

4 結(jié)語

綜上所述，生物制劑現(xiàn)已成為治療UC 尤其是中重度UC 有效且相對(duì)安全的藥物，在臨床應(yīng)用中應(yīng)優(yōu)化治療方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。對(duì)于高齡、妊娠、感染等患者，應(yīng)根據(jù)身體狀況和藥物耐受性來選擇合適的藥物[9,33]。在注重提高療效、減少不良反應(yīng)的同時(shí)，還要考慮患者和相關(guān)機(jī)構(gòu)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來生物仿制藥的引進(jìn)為UC 的治療帶來了曙光，生物仿制藥因其高效、廉價(jià)且在安全性方面與常規(guī)生物制劑無顯著差異等特點(diǎn)而備受關(guān)注，其有望成為IBD 患者的重要治療藥物[34-35]。此外，關(guān)于SARS-CoV-2、SARS-CoV-2 疫苗和UC 之間的相互作用機(jī)制需要進(jìn)一步明確，生物制劑的應(yīng)用是否會(huì)增高UC 患者感染SARS-CoV-2 的風(fēng)險(xiǎn)，感染SARS-CoV-2 后是否依然可以應(yīng)用生物制劑，以及SARS-CoV-2 疫苗的有效率是否與長(zhǎng)期應(yīng)用生物制劑有關(guān)等問題亟待解決[36]。