王迎春,李召水,池一凡,紀文巖

(1 山東中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院,山東 濟南 250000; 2 青島大學附屬青島市海慈醫(yī)院心內(nèi)科)

Kounis綜合征(KS)是急性冠狀動脈綜合征(ACS)和過敏反應同時并存的一組癥狀群,是非阻塞性冠狀動脈心肌梗死的另一個病因[1-2]。臨床表現(xiàn)為冠狀動脈痙攣、急性心肌梗死和支架內(nèi)血栓形成,臨床診治KS時發(fā)現(xiàn)它是一種泛動脈超敏相關疾病,不僅影響冠狀動脈,而且還影響腸系膜動脈[3]和腦動脈[4]。后者可以通過與冠狀動脈相同的機制,通過過敏介質(zhì)的作用而受到影響,這些過敏介質(zhì)可以誘導血管收縮、低灌注及血栓形成,嚴重時危及病人的生命。臨床醫(yī)生應該意識到這種疾病的各種表現(xiàn),以便采取及時和適當?shù)闹委煷胧?。本文擬從KS的發(fā)展史及流行病學特點、發(fā)病機制、臨床分型及特點、臨床診治現(xiàn)況等方面作一概述,為臨床醫(yī)生對KS病人診治提供參考。

1 KS發(fā)展史和流行病學特點

KS最早由KOUNIS和ZAVRAS在1991年提出,這種繼發(fā)于過敏反應的ACS被首次定義為KS,該病也稱為過敏性心絞痛綜合征。但其實早在70多年前就有文獻報道了過敏反應相關的心血管癥狀或體征。2004年,BURKE等[5]記錄了1例過敏性血管炎伴有極晚期支架血栓形成的病例。2020年,FROUNTZAS等[6]報道了第1例前哨淋巴結(jié)活檢(SLNB)時皮下注射專利藍Ⅴ染料引發(fā)KS的病例。有新的研究結(jié)果表明,2019新型冠狀病毒(COVID-19)誘發(fā)的心肌損傷歸因于冠狀動脈痙攣、斑塊破裂和微血栓形成、低氧損傷或細胞因子風暴引發(fā)的KS等3種臨床變異[7]。2021年,?ZDEMIR等[8]報道了第1例繼發(fā)于滅活冠狀病毒疫苗的過敏性心肌梗死。有研究發(fā)現(xiàn),COVID-19相關疫苗的輔料如聚山梨酯、聚乙二醇(PEG)和氨丁三醇是潛在的致敏物質(zhì)[7]。臨床研究發(fā)現(xiàn)KS有了新的表現(xiàn),2020年印度神經(jīng)病學學會年鑒報告了1例蜂蟄導致急性缺血性卒中的病例,推測其腦卒中的原因是過敏性低血壓和腦灌注減少,或是血栓素與磷脂酶誘導的血小板聚集和高凝狀態(tài),以及頸上神經(jīng)節(jié)逆行刺激引起的頸動脈痙攣[9]。

KS在臨床上較為罕見,因其不具有特征性表現(xiàn),臨床容易漏診誤診。目前,KS已在科學文獻中得到證實,并得到世界范圍內(nèi)越來越多臨床研究報告的支持[10]。一項隊列研究發(fā)現(xiàn),因過敏反應住院的病人中KS的總體患病率為1.1%,隨后的全因住院病死率為7.0%。其發(fā)病率具有地區(qū)差異性,南歐地區(qū)的發(fā)病率較高[11]。土耳其急診科對成年病人進行的前瞻性研究數(shù)據(jù)顯示,KS的發(fā)病率估計為19.4/10萬[12]。此外,希臘基于人群流行病學研究的數(shù)據(jù)評估KS的發(fā)病率為每年3.3/10萬[12]。據(jù)文獻報道,KS的發(fā)病在年齡和性別方面也存在差異,可在任何年齡發(fā)病,故認為該病是一個從兒科到老年病科的臨床實體,最脆弱的人群是40～70歲者(68.0%)[3]。然而,在20歲以下人群(9.1%)報告的病例很少。男性病人發(fā)病占比更高(74.3%),但值得注意的是,KOUNIS等[13]研究結(jié)果顯示,男性和女性的病死率相當(分別為3.0%和2.2%)。

2 KS的發(fā)病機制

肥大細胞在心臟組織中的表達良好,優(yōu)先定位于冠狀動脈內(nèi),在侵蝕或破裂時進一步浸潤冠狀動脈粥樣硬化斑塊。KS的病理過程主要是過敏反應觸發(fā)肥大細胞釋放各種細胞因子和趨化因子,尤其是組胺、類胰蛋白酶、糜蛋白酶、組織蛋白酶-D和花生四烯酸產(chǎn)物等。組胺通過H1冠狀動脈受體和凝乳酶與組織蛋白酶D一起將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ,這是一種主要的血管收縮物質(zhì),可以在動脈正常的個體中誘發(fā)動脈痙攣。此外,花生四烯酸產(chǎn)物包括血栓素可以誘導血小板活化,從而導致血管痙攣和血栓形成。研究發(fā)現(xiàn),編碼KIT蛋白 (干細胞因子受體) 的c-kit基因活化突變對于肥大細胞發(fā)育、增殖、存活、黏附及歸巢等發(fā)揮重要作用;其影響高反應性肥大細胞表型釋放肥大細胞類胰蛋白酶的強度,是KS發(fā)生的重要因素之一[14]。引發(fā)KS的誘因有食物、藥物、環(huán)境因素、各種疾病和冠狀動脈支架等。任何可能引起IgE抗體產(chǎn)生的物質(zhì)、疾病實體或環(huán)境暴露等均可作為KS的可能病因。潛在的營養(yǎng)誘因包括水果、蔬菜、魚類(如生魚膽)、貝類和蘑菇等[15-16]。藥物誘因包括鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、麻醉劑、抗病毒藥、抗真菌藥、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、抗高血壓藥、抗血小板藥、抗凝劑、溶栓劑、擬交感神經(jīng)藥、擴容劑、神經(jīng)肌肉阻滯劑、皮膚防腐劑、降糖藥、對比劑、抗腫瘤藥物(如白蛋白紫杉醇)和口服避孕藥等[17-20]。此外,環(huán)境因素如草、毒常春藤、金屬、乳膠、透析液、尼古丁以及膜翅目、黑寡婦蜘蛛、蛇、蝎子、蜜蜂或水母叮咬等也可以誘發(fā)KS[21-22]。KS還與多種其他疾病有關,如特發(fā)性過敏反應、運動性過敏反應、肥大細胞增多癥、血清病、Churg-Strauss綜合征、血管性水腫、哮喘、脊柱側(cè)凸綜合征或歪斜等[23]。甚至有研究發(fā)現(xiàn)尿布也可以引發(fā)KS[24]。

3 KS分型及臨床表現(xiàn)

KS主要分為3型:1型為冠狀動脈正常型,即在冠狀動脈正?；蛘邿o冠狀動脈疾病高危因素條件下由于過敏反應引發(fā)的心絞痛或急性心肌梗死;2型為冠狀動脈粥樣硬化型,即在有冠狀動脈粥樣硬化疾病基礎上由過敏反應導致的斑塊破裂、糜爛,誘發(fā)急性心肌梗死;3型為冠狀動脈支架內(nèi)血栓型,即由過敏反應導致的支架內(nèi)血栓形成。其中,1型最常見(72.6%),其次是2型和3型(分別為22.3%和5.1%)。KS臨床表現(xiàn)是心臟癥狀和體征與過敏反應共存,其臨床癥狀可能包括蒼白、四肢冰冷、出汗、心動過緩、心動過速、低血壓、嘔吐、暈厥甚至心肺停止或猝死等。心臟癥狀有胸部不適、急性胸痛、心悸、頭暈、頭痛、惡心和呼吸困難;過敏反應的臨床表現(xiàn)既有輕微的局部反應,也有危及生命的全身反應。因受累的系統(tǒng)和器官不同,該病的體征和癥狀可變,皮膚或黏膜表面如蕁麻疹、血管性水腫、瘙癢等;呼吸系統(tǒng),如喘息、呼吸困難、喘鳴等;心血管系統(tǒng),如低血壓;神經(jīng)系統(tǒng),如嗜睡、暈厥等;胃腸系統(tǒng),如腹痛、腹瀉、嘔吐等。其中胸痛是KS最常見的心臟表現(xiàn),占86.8%[25],其次是過敏性癥狀,占53.0%[24]。在某些嚴重病例中,可出現(xiàn)急性肺水腫。

4 KS的臨床診斷

隨著現(xiàn)代醫(yī)療水平的提高,對KS的認知有了很大的提升,但其臨床診斷率較低,容易漏診誤診。所以對KS的充分了解以及臨床疑診可能性的增加是其診斷的基礎,詳細詢問病史及細致的檢查是可疑病人KS診斷的關鍵。其診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和各項檢查。病人臨床主要表現(xiàn)為:①接觸過敏原,或既往有過敏病史,再次接觸復發(fā);②明確診斷的ACS。從接觸過敏原到開始出現(xiàn)臨床癥狀的時間間隔不到1 h(80%),但KS也可在6 h后發(fā)生(9.2%)[25]。

4.1 輔助檢查

4.1.1心電圖 可表現(xiàn)為ST段壓低或抬高、T波倒置或低平、心臟傳導阻滯、心房顫動、竇性心動過緩或心動過速、室性異位搏動或心室顫動,也可能出現(xiàn)QRS波群或QT間期延長[26]。但ST段抬高是最常見的心電圖改變(76.0%),尤其是在下導聯(lián)(占ST段抬高的66.9%)[3]。類似洋地黃中毒的心電圖改變也可歸因于KS。

4.1.2超聲心動圖/血管造影 超聲心動圖有助于評估心臟收縮力,提示與特定冠狀動脈區(qū)域相對應的可能的局部室壁運動異常,以及任何心腔擴張。血管造影可以對冠狀動脈痙攣、動脈粥樣硬化狹窄或血栓形成進行評估,必要時行介入治療。值得注意的是血管造影可能誘發(fā)過敏反應,加重冠狀動脈痙攣。

4.1.3心臟磁共振成像 心臟磁共振成像已成為區(qū)分缺血性和非缺血性心臟病的普遍標準[27]。通過評估各種有價值的參數(shù),如心肌灌注缺陷、心肌對比增強模式、心肌梗死等,對KS的診斷發(fā)揮著重要作用。動態(tài)對比增強磁共振成像(CE-MRI)在檢測1型KS的心臟受累方面已被證明是有價值的,在早期對比期突出顯示心內(nèi)膜下釓缺陷的病變,在T2加權(quán)掃描中顯示強信號,在延遲對比期則顯示有規(guī)律的清除[28]。心肌SPECT、201鉈(Tl)和125I-15-(對碘苯基)-3-(R,S)-甲基十五烷酸(BMIPP)SPECT對1型KS的診斷有顯著貢獻,可在血管造影結(jié)果為陰性的情況下,顯示進一步的心肌缺血[29]。

4.1.4其他成像技術 在嚴重的情況下,胸部X線平片可以顯示心臟增大。

4.1.5實驗室檢查 KS與心肌損傷標志物陽性相關,如心肌酶、肌酸激酶或肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白T等。過敏性標志物如類胰蛋白酶在KS發(fā)生時可能有變化[3,14]。在1型KS中,由于內(nèi)皮功能障礙導致的冠狀動脈痙攣而不存在心肌損傷,心肌損傷標記物可能為陰性。類胰蛋白酶陽性可作為過敏反應的生物標志物,但類胰蛋白酶陰性并不能排除過敏反應和KS。

4.1.6過敏原篩查 進一步篩查過敏原比如斑貼試驗以及皮膚活檢有助于指導臨床治療,避免再次接觸過敏原,可減少疾病的復發(fā)率。

4.2 鑒別診斷

臨床應與風濕性冠狀動脈炎、梅毒性冠狀動脈病變、川崎病所致抑或是單純動脈粥樣硬化,以及心肌氣球樣變(Takotsubo綜合征)或應激性心肌病、過敏性心肌炎相鑒別。

5 KS的治療

KS的治療具有挑戰(zhàn)性,因為它需要對過敏反應和心肌梗死進行緊急處理。困難在于兩個相關實體中任何一個的治療可能會加重另一個損傷。腎上腺素治療急性過敏反應,一方面,可引起冠狀動脈收縮,減少冠狀動脈血流量,增加心肌氧需求,加重心肌缺血;另一方面,冠狀動脈擴張治療ACS,可加重過敏反應病人的低血壓。所以平衡兩者的治療尤為重要。

1型KS主要是抗過敏治療,抗過敏治療后1型KS即可得到緩解。過敏反應治療可選擇H1或H2受體拮抗劑,大劑量給藥會降低血壓和影響冠狀動脈灌注,所以推薦靜脈緩慢滴注。糖皮質(zhì)激素類也可用于過敏反應治療,有文獻報道皮質(zhì)類固醇可能損害傷口愈合,導致心肌壁變薄和心室壁瘤,但在KS中使用皮質(zhì)類固醇可能是安全和適當?shù)腫30]。糖皮質(zhì)激素可以抑制花生四烯酸釋放,抑制類花生酸合成(通過抑制磷脂酶A2),誘導細胞凋亡,上調(diào)凋亡受體CD95及其配體CD95L水平,從而下調(diào)炎癥反應;還可以誘導膜聯(lián)蛋白的合成,膜聯(lián)蛋白可以調(diào)節(jié)炎癥細胞活性及黏附分子表達、遷移和吞噬作用[31-32]。腎上腺素是緩解危及生命的過敏癥狀的首選藥物,靜脈給藥可以加重KS心肌缺血,引起冠狀動脈痙攣和心律失常。因此,在癥狀消失或腎上腺素副作用出現(xiàn)之前,肌肉注射的劑量最好為5～10 min 給予0.2～0.5 mg[32-33]。除此之外,鈣通道阻滯劑及硝酸酯類等血管擴張藥物可以緩解過敏誘發(fā)的血管痙攣。

2型KS中ACS的治療遵循最新指南[34],過敏反應的治療與1型KS相同,重點是治療潛在危險的心臟效應。在接受β受體拮抗劑治療的冠心病病人,β受體拮抗劑可能導致一種非對抗性的α-腎上腺素能受體加重冠狀動脈痙攣,并可能抑制腎上腺素的一些有益作用[28],可考慮靜脈給予胰高血糖素20～30 μg/kg(不超過1 mg), 5 min內(nèi)靜脈注射,然后以5～15 μg/min維持。嗎啡等阿片類藥物是治療ACS疼痛的關鍵藥物,但在KS病人中必須謹慎使用,因為它們與肥大細胞活化和過敏反應的進一步惡化有關[33,35]。

3型KS治療應按照急性心肌梗死最新指南,立即行支架內(nèi)血栓抽吸,并對血栓進行組織學檢查,對肥大細胞和嗜酸性粒細胞進行染色檢查[36]。同時,采用抗組胺藥物聯(lián)合皮質(zhì)類固醇和肥大細胞穩(wěn)定劑減輕過敏反應,必要時可以取出支架[37]。

6 問題與展望

KS是一個涉及兒科到老年醫(yī)學的臨床實體,需要快速診斷、適當?shù)臎Q策和及時的治療[38]。一個平衡的方法需要優(yōu)化管理過敏反應和心臟癥狀,但在臨床仍有難度,可能與臨床文獻報道較少有關,建立基于證據(jù)的標準管理方法需要更多的研究數(shù)據(jù),這就需要更多的臨床研究去支持。其次,對于KS來說,深化其潛在生理病理機制的研究以及提出新的特異性診斷試驗顯得尤為重要。關于KS病人的過敏性檢查的數(shù)據(jù)是稀缺的,應該在未來擴大。此外,為了優(yōu)化對KS病人的管理,并推動該領域的研究進程,促進心臟科專家和過敏反應科專家的合作顯得尤為重要。