盛 霞,秦建民

盛霞,復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院病理科 上海市 201100

秦建民,海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院普外科 上海市 201805

核心提要 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌是一種源于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的原發(fā)性腺癌,腫瘤無包膜,腫瘤早期沿膽管周圍淋巴管、血管、神經(jīng)周圍間隙及疏松纖維結(jié)締組織等發(fā)生多途徑浸潤轉(zhuǎn)移,以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為特征.由于早期無特征性臨床表現(xiàn),缺乏早期診斷特異分子標(biāo)志物,手術(shù)切除率低,術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高,放化療、分子靶向藥物和免疫治療療效低,預(yù)后差.通過分子病理學(xué)、基因功能、影像技術(shù)深入研究,闡明肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌發(fā)生、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機(jī)制,提高早期診斷率和精準(zhǔn)臨床分期,針對腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素采用個(gè)體化的精準(zhǔn)治療方案和預(yù)防措施,是降低肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移率,改善患者預(yù)后的關(guān)鍵.

0 引言

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocellular carcinoma,ICC)是一種源于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的原發(fā)性腺癌,占肝臟原發(fā)惡性腫瘤的5%-20%,發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞癌,位居第2位,與肝內(nèi)膽管結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎、寄生蟲感染、病毒性肝炎等因素密切相關(guān),其中與肝膽管結(jié)石的關(guān)系最為密切.ICC腫瘤無包膜,腫瘤早期沿膽管周圍淋巴管、血管、神經(jīng)周圍間隙及疏松纖維結(jié)締組織等發(fā)生多途徑浸潤轉(zhuǎn)移,以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為特征,腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的惡性程度高于肝細(xì)胞癌[1,2].ICC術(shù)后61.1%出現(xiàn)復(fù)發(fā),其中64.6%患者術(shù)后12 mo內(nèi)復(fù)發(fā),21.7%患者術(shù)后12 mo-24 mo復(fù)發(fā),8.4%患者術(shù)后24 mo-36 mo復(fù)發(fā),5.3%患者術(shù)后36 mo復(fù)發(fā)[3].即使獲得R0切除,ICC術(shù)后5年復(fù)發(fā)率仍高達(dá)53.5%-73.4%,在術(shù)后復(fù)發(fā)ICC患者中,23.9%為手術(shù)切緣復(fù)發(fā),29.3%為肝內(nèi)復(fù)發(fā),14.8%為肝外復(fù)發(fā),32%為肝內(nèi)和肝外同時(shí)復(fù)發(fā);肝外復(fù)發(fā)部位主要包括肺、淋巴結(jié)、腹膜、骨和腎上腺,手術(shù)切緣復(fù)發(fā)和肝內(nèi)復(fù)發(fā)多見于術(shù)后6 mo內(nèi),肝外復(fù)發(fā)于術(shù)后2年內(nèi)發(fā)生[4-6].早期和晚期ICC腫瘤復(fù)發(fā)的臨界值為24 mo,Zhang等[5]分析發(fā)現(xiàn)ICC術(shù)后早期復(fù)發(fā)為78.8%,晚期復(fù)發(fā)為21.2%,早期肝外復(fù)發(fā)高于肝內(nèi)復(fù)發(fā)(44.1%vs28.3%),晚期肝內(nèi)復(fù)發(fā)高于肝外復(fù)發(fā)(55.9%vs71.7%).ICC患者術(shù)后1、3、5年腫瘤復(fù)發(fā)率分別為60.4%、79.6%、89.3%,血清HBsAg陽性患者術(shù)后1、3、5年腫瘤復(fù)發(fā)率分別為36.7%、56%、75.0%,腫瘤大于5 cm患者術(shù)后1、3、5年腫瘤復(fù)發(fā)率分別為73.8%、87.5%、94.3%,Child-Pugh評分B級患者術(shù)后1年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率為83.3%,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者術(shù)后1、3、5年腫瘤復(fù)發(fā)率分別為81.3%、97.8%、100%[7].

ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管、神經(jīng)周圍、膽管侵犯發(fā)生率分別為34%、38%、29%、29%,年齡較大、腫瘤較大、多中心腫瘤及衛(wèi)星病灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管及神經(jīng)周圍侵犯、手術(shù)切緣陽性、大范圍肝切除、肝外膽管切除、肝硬化、慢性乙肝、多次輸血、腫瘤分化差與ICC術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率高密切相關(guān)[8].ICC肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率為54.5%,根治性切除術(shù)后5 年生存率為20%-40%,局部消融治療5年生存率為24%,ICC對放化療、分子靶向藥物和免疫治療療效低,總有效率為19%-36%[9-11].ICC手術(shù)切緣組織學(xué)陽性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān),復(fù)發(fā)后患者中位生存期為11.1 mo,復(fù)發(fā)后再次接受腫瘤切除的患者中位生存期為26.7 mo[10].由于ICC早期無特征性臨床表現(xiàn),缺乏早期診斷特異分子標(biāo)志物,就診時(shí)多為中晚期,手術(shù)切除率低,即使手術(shù)切除,術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高,放化療、分子靶向藥物和免疫治療療效低,患者預(yù)后差.如何提高ICC早期診斷率和R0切除率,降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移,是目前ICC亟待解決的關(guān)鍵問題,本文結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn),探討ICC術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素、機(jī)制與臨床防治策略.

1 腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移相關(guān)危險(xiǎn)因素

與腫瘤＜5 cm相比,腫瘤≥5 cm ICC術(shù)后復(fù)發(fā)中位時(shí)間更短(5 movs11 mo),有微血管癌栓者術(shù)后復(fù)發(fā)中位時(shí)間短于無癌栓者(6 movs54 mo),有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者術(shù)后復(fù)發(fā)中位時(shí)間短于無轉(zhuǎn)移者(5 movs8 mo),糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)≥100 U/mL術(shù)后復(fù)發(fā)中位時(shí)間短于＜100 U/mL(9 movs27 mo),腫瘤≥5 cm、微血管癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、CA19-9≥100 U/mL是影響ICC術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)[12].手術(shù)切緣陽性的ICC患者術(shù)后復(fù)發(fā)率為60.29%,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為42.65%,顯著高于切緣陰性術(shù)后復(fù)發(fā)率為22.06%,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為27.94%[13].有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1)的ICC患者術(shù)后腫瘤中位復(fù)發(fā)時(shí)間短于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N0)的患者(7 movs22 mo)[14].等待肝移植時(shí)間＞100 d的ICC患者肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率是等待時(shí)間＜100 d患者的4倍[15].周圍神經(jīng)侵犯的ICC患者83%術(shù)后發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)[16].多發(fā)性腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase,ALT)升高、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyltransferase,GGT)升高、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)升高、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶與血小板比值(glutamyltransferase to platelet ratio,GPR)升高、白蛋白與堿性磷酸酶比值(albumin to alkaline phosphatase ratio,AAPR)下降、白蛋白與谷氨酰轉(zhuǎn)移酶比值(albumin to glutamyltransferase ratio,AGR)下降、腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(tumor node metastasis,TNM)分期晚期是ICC術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[17].與MVI(-)的寬切緣(≥1 cm) ICC患者相比,MVI(+)的寬切緣術(shù)后ICC患者腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加約1.5倍,切緣和MVI是影響HBV相關(guān)ICC患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18].CA19-9升高、多發(fā)腫瘤、微血管侵襲、大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和R1切除與ICC術(shù)后早期復(fù)發(fā)密切相關(guān)[19,20].腫瘤內(nèi)血管包裹腫瘤簇的存在和PD-L1表達(dá)升高具有侵襲性腫瘤特征,腫瘤內(nèi)血管包裹腫瘤簇和低淋巴細(xì)胞-單核細(xì)胞比率(lymphocyte-monocyte ratio,LMR)與ICC術(shù)后早期腫瘤復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[21,22].大血管侵犯、微血管侵犯比無血管侵犯的ICC患者更容易發(fā)生肝外復(fù)發(fā)(P＜0.05)[23].肝內(nèi)膽管結(jié)石合并ICC患者比不合并肝內(nèi)膽管結(jié)石的ICC患者發(fā)生周圍神經(jīng)侵犯與脈管癌栓的概率高,術(shù)后易發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[24].

不同的炎性反應(yīng)細(xì)胞抗腫瘤和促腫瘤作用不同,中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)能夠反映免疫平衡狀態(tài),NLR升高提示中性粒細(xì)胞相對升高和淋巴細(xì)胞相對降低,高NLR表明患者免疫狀態(tài)失衡而處于促腫瘤狀態(tài)[25,26].NLR≥2.3的ICC患者,血CEA水平、多發(fā)腫瘤和淋巴轉(zhuǎn)移和血管侵犯比例高、腫瘤直徑較大,NLR≥2.3患者術(shù)后1、3、5年腫瘤復(fù)發(fā)率顯著高于NLR＜2.3患者(49%、70%、80%vs35%、57%、65%,P＜0.01);CEA＞10 μg/L、CA19-9＞39 u/L、NLR≥2.3、腫瘤直徑≥5 cm、腫瘤多發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管侵犯是ICC術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,NLR≥2.3的患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率更高[27].與低微淋巴管密度(microlymphatic vessel density,MLVD)相比,高M(jìn)LVD的ICC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更高,低MLVD更容易發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā),腫瘤相關(guān)淋巴管生成與ICC患者淋巴轉(zhuǎn)移增加、腫瘤復(fù)發(fā)顯著相關(guān)(P＜0.001),術(shù)中淋巴結(jié)活檢評估腫瘤相關(guān)淋巴管生成,不僅指導(dǎo)選擇淋巴結(jié)切除,而且為術(shù)后治療方案提供指導(dǎo)[28].HBV感染ICC患者術(shù)后1、3、5年腫瘤復(fù)發(fā)率分別為44.6%、65.4%、73.8%,非HBV感染患者分別為41.9%、66.2%、78.2%,HBV感染患者中,NLR低患者術(shù)后1、3、5年腫瘤復(fù)發(fā)率顯著低于NLR高的患者(34.6%、55.9%、62.7%vs51.2%、71.4%、80.2%,P＜0.001).NLR低無HBV感染ICC患者術(shù)后1、3、5年腫瘤復(fù)發(fā)率與NLR高無HBV感染患者無顯著性差異(35.9%、61.5%、73.3%vs44.6%、68.6%、81.0%,P＞0.05),表明NLR升高是乙肝病毒相關(guān)ICC患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29].ICC腫瘤周圍漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cells,pDCs)浸潤提示腫瘤周圍存在免疫耐受微環(huán)境,pDCs高的ICC患者術(shù)后1、3、5年累計(jì)復(fù)發(fā)率高于pDCs低的患者(41.0%、64.7%、69.5%vs29.0%、38.4%、48.2%,P＜0.05)[30].由于涉及ICC術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移因素較多,針對上述諸多因素進(jìn)行分析,采取個(gè)體化的防治措施,對降低ICC術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移具有十分重要意義.

2 腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機(jī)制

ICC腫瘤組織中CD90、DKK1、PRR11、MMP9、TGF-β1、EpCAM蛋白高表達(dá),導(dǎo)致膽管癌細(xì)胞增殖、侵襲能力增強(qiáng),極易侵犯血管、淋巴管,導(dǎo)致術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[31-35].ICC腫瘤組織中E-cadherin表達(dá)明顯低于癌旁組織(42%vs68%),Vimentin表達(dá)明顯高于癌旁組織(50%vs30%)(P＜0.05),腫瘤組織E-cadherin表達(dá)下降和Vimentin表達(dá)上升促進(jìn)膽管癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致血管癌栓、淋巴結(jié)和腫瘤轉(zhuǎn)移[36].Fascin蛋白是一種細(xì)胞骨架蛋白,在ICC腫瘤組織中高表達(dá)(55.2%),而正常肝內(nèi)膽管組織中不表達(dá),中低分化癌組織表達(dá)顯著高于高分化癌組織(74.3%vs26.1%,P＜0.05),Fascin-1與F-actin蛋白結(jié)合改變細(xì)胞膜結(jié)構(gòu),增加癌細(xì)胞遷移、轉(zhuǎn)移能力,參與腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移[37].轉(zhuǎn)移抑制因子(metastasis suppressor 1,MTSS1)是一種細(xì)胞骨架支架蛋白,調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白的相互作用,促進(jìn)細(xì)胞間連接,MTSS1表達(dá)缺失促進(jìn)膽管癌細(xì)胞遷移,導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[38].硒結(jié)合蛋白1(selenium-binding protein 1,SBP1)在ICC腫瘤組織中表達(dá)明顯下調(diào),SBP1表達(dá)降低與微血管侵犯、淋巴轉(zhuǎn)移、TNM分期密切相關(guān),SBP1低表達(dá)導(dǎo)致波形蛋白(vimentin)和蝸牛蛋白(snail)等間充質(zhì)標(biāo)志物上調(diào),E-cadherin下調(diào),增強(qiáng)膽管癌細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transformation,EMT)過程,SBP1減少可能通過激活EMT過程增強(qiáng)癌細(xì)胞遷移和侵襲,促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[39].52.6%陰性粘蛋白ICC患者腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD133,CD133+患者腫瘤細(xì)胞TGF-β1/p-Smad2表達(dá)升高及EMT樣改變(E-Cadherin表達(dá)缺失,Vimentin、S100A4表達(dá)升高),促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[40].三方基序蛋白44(tripartite motif-containing protein 44,TRIM44)通過下調(diào)E-cadherin表達(dá),上調(diào)vimentin、β-catenin和Snail表達(dá),誘導(dǎo)膽管癌細(xì)胞EMT和凋亡抵抗,促進(jìn)ICC腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[41].神經(jīng)纖毛蛋白1(neuropilin-1,NRP1)在ICC腫瘤組織高表達(dá),激活p-FAK/p-PI3K/p-AKT信號(hào)通路,促進(jìn)膽管癌細(xì)胞增殖和遷移[42].骨橋蛋白(osteopontin,OPN)在ICC腫瘤組織低表達(dá),OPN通過負(fù)調(diào)控ICC細(xì)胞MMP1、MMP10、CXCR4表達(dá)增強(qiáng)ICC細(xì)胞增殖、遷移和侵襲能力,循環(huán)OPN/體積低水平提示ICC患者腫瘤侵襲性強(qiáng),術(shù)后易復(fù)發(fā)[43].腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子4(tumor necrosis factor receptor-associated factor 4,TRAF4)通過激活A(yù)KT信號(hào)通路促進(jìn)膽管癌細(xì)胞遷移和侵襲,導(dǎo)致ICC術(shù)后累積復(fù)發(fā)率增加[44].S100A11調(diào)控細(xì)胞周期、分化,通過SMAD2/3信號(hào)通路促進(jìn)膽管癌細(xì)胞TGF-β1誘導(dǎo)的EMT,導(dǎo)致ICC腫瘤轉(zhuǎn)移[45].泛素樣PHD和無名指結(jié)構(gòu)域2(ubiquitin-like with PHD and ring finger domains 2,UHRF2)抑制膽管癌細(xì)胞E-cadherin表達(dá),參與ICC微血管侵犯及淋巴轉(zhuǎn)移[46].ICC腫瘤組織中B7-H4上調(diào)膽管癌細(xì)胞Vimentin和snail表達(dá),下調(diào)E-cadherin表達(dá),導(dǎo)致EMT,誘導(dǎo)膽管癌細(xì)胞高表達(dá)Bcl-2和低表達(dá)Bax和裂解的caspase-3,抑制癌細(xì)胞凋亡、激活ERK1/2信號(hào)等途徑促進(jìn)膽管癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移[47].腫瘤組織VEGFR-3陽性表達(dá)促進(jìn)術(shù)后腫瘤相關(guān)淋巴管生成、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,VEGFR-3陽性表達(dá)與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[48].早期復(fù)發(fā)的ICC患者CTLA-4的表達(dá)密度高于未早期復(fù)發(fā)ICC患者,CTLA-4在TILs中過表達(dá)促進(jìn)ICC的侵襲轉(zhuǎn)移[49].

I C C常見基因突變包括成纖維生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)1-3融合/突變和擴(kuò)增(11%-17%)、異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)IDH1/2突變(5%-36%)、MCL1放大(21%)、BAP1變異(13%)、RNF43突變(9%)、PIK3CA突變(3%-9%)、BRAF突變(3%-7%)、HER2擴(kuò)增/突變(7%)、MET擴(kuò)增(2%-7%)、MET突變(5%)、ARID1A突變(6.9%-36%)、CDKN2A/B缺失(5.6%-25.9%)、KRAS突變(8.6%-24.2%)、SMAD4突變(3.9%-16.7%)、MLL3突變(14.8%)、PTEN基因突變(0.6%-11%)、ARAF變異(11%)、ROBO2變異(9.3%)、ERBB3擴(kuò)增(7%)、NRAS突變(1.5%-7%)、CDK6突變(7%)、PEG3突變(5.6%)、XIRP突變(5.6%)、RB1突變(5%)、BRCA1/2突變(4%)、NF1突變(4%)、TSC1突變(4%)、RADIL突變(3.7%)、NDC80突變(3.7%)、PCDHA13突變(3.7%)、LAMA2突變(3.7%)、EGFR突變(1.5%-2%)、CTNNB1突變(0.6%),這些基因的異常擴(kuò)增或突變導(dǎo)致DNA修飾、表觀遺傳和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生異常,使膽管癌細(xì)胞增殖異常、侵襲遷移能力增強(qiáng)[50].IDH突變導(dǎo)致2-羥戊二酸(2-hydroxyglutarate,2-HG)水平上調(diào),促使肝細(xì)胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4α,HNF4α)活性增強(qiáng),DNA及組蛋白處于高甲基化狀態(tài),引起基因組高甲基化修飾的表觀遺傳改變和細(xì)胞的異常分化,而且IDH1突變誘發(fā)膽管炎性反應(yīng),促進(jìn)THP-1巨噬細(xì)胞系從M1向M2型極化,分泌白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-10、IL-12和轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor beta,TGF-β)等細(xì)胞因子,導(dǎo)致ICC發(fā)生發(fā)展[51-53].Wang等[54]研究發(fā)現(xiàn)IDH1/2突變的ICC患者術(shù)后1、4、7年腫瘤復(fù)發(fā)率顯著低于IDH野生型ICC患者(10.5%、45.3%、45.3%vs41.7%、71.5%、81.3%).29.5%復(fù)發(fā)ICC腫瘤發(fā)生SLIT2突變,SLIT2失活突變導(dǎo)致ICC細(xì)胞中PI3K-Akt信號(hào)通路激活,直接增強(qiáng)中性粒細(xì)胞趨化性,介導(dǎo)腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞浸潤,促進(jìn)膽管癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移[55].Lnc-LFAR1能夠降低膽管癌細(xì)胞E-cadherin水平,增強(qiáng)vimentin表達(dá),上調(diào)TGF-β1和Smad2、Smad4表達(dá),促進(jìn)膽管腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移[56].ICC腫瘤細(xì)胞上述蛋白分子表達(dá)異常、基因擴(kuò)增/突變引起細(xì)胞周期、凋亡或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常使膽管癌細(xì)胞異常增殖、侵襲和遷移能力增強(qiáng),導(dǎo)致ICC術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,利用分子生物學(xué)技術(shù)闡明參與膽管癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移密切相關(guān)分子和基因的確切機(jī)制,是防治ICC發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵.

3 治療

ICC腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中,44.8%腫瘤切除部位復(fù)發(fā)、24.1%淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、31%腫瘤切除部位復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,最常見的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位是腹主動(dòng)脈周圍淋巴結(jié),其次是腹腔動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈和肝十二指腸韌帶淋巴結(jié),高比例的復(fù)發(fā)僅發(fā)生在潛在的放療位勢區(qū)范圍內(nèi)[57].ICC腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移治療方法取決于腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移部位、數(shù)目、肝功能及全身狀況,再次手術(shù)切除仍然是治療ICC腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移最有效的治療方法,但僅少數(shù)患者有機(jī)會(huì)接受根治性手術(shù)治療,腫瘤局部治療、放化療、分子靶向藥物和免疫治療是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ICC更為重要的治療措施.

3.1 手術(shù) 對于初次接受R0切除、肝內(nèi)單發(fā)復(fù)發(fā)病灶、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)時(shí)間＞2年的復(fù)發(fā)性ICC,再次手術(shù)切除率為9.7%-28.5%[10,58].Yamashita等[59]研究發(fā)現(xiàn)17%術(shù)后復(fù)發(fā)ICC患者接受再次手術(shù)治療,術(shù)后2、5年生存率分別為87%、44%,與首次手術(shù)治療原發(fā)性ICC生存率相似,ICC復(fù)發(fā)再切除的遠(yuǎn)期預(yù)后優(yōu)于其它治療(5年生存率,48%vs44%).復(fù)發(fā)性ICC患者可從反復(fù)手術(shù)切除中獲益,與重復(fù)可切除性相關(guān)的因素是首次切除時(shí)的CA19-9、手術(shù)切除狀態(tài)(R0/R1/Rx)及中位復(fù)發(fā)時(shí)間[60].ICC復(fù)發(fā)再手術(shù)適應(yīng)證[58,61,62]: (1)單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤數(shù)量2-3個(gè),最大腫瘤直徑＜5 cm;(2)靛青綠留滯試驗(yàn)中15 min后滯留≤20%;(3)全身情況良好,肝功能Child-Pugh分級為A/B級;(4)無肝內(nèi)外同時(shí)存在多個(gè)轉(zhuǎn)移病灶;(5)初次手術(shù)時(shí)無明顯肝內(nèi)血管癌栓;(6)無可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的基礎(chǔ)疾病.再次手術(shù)前需要嚴(yán)格進(jìn)行術(shù)前評估確保剩余肝臟有足夠的肝臟儲(chǔ)備功能,術(shù)式依據(jù)腫瘤大小、位置和殘肝體積進(jìn)行選擇,若殘肝體積足夠且復(fù)發(fā)腫瘤為單發(fā),靛青綠留滯試驗(yàn)中15 min后滯留≤20%,剩余肝體積≥40%,可選擇規(guī)則性肝段或肝葉切除術(shù);若復(fù)發(fā)性腫瘤直徑＞5 cm,或靠近大血管、位于肝門部等特殊位置,宜選擇腫瘤局部切除[63,64].復(fù)發(fā)ICC患者接受二次切除手術(shù)后的中位生存時(shí)間明顯高于肝動(dòng)脈化療栓塞患者(26.1 movs9.6 mo)[10].復(fù)發(fā)ICC經(jīng)再次手術(shù)治療術(shù)后1、2、3年生存率分別為82.9%、53%、35.3%,術(shù)后1、2、3年復(fù)發(fā)率分別為53.2%、80.2%、92.6%,表明腫瘤再次切除使復(fù)發(fā)ICC患者可獲得較好的生存預(yù)后,但仍存在較高腫瘤復(fù)發(fā)率,肝硬化、腫瘤多發(fā)、腫瘤直徑＞3 cm、復(fù)發(fā)時(shí)間＜12 mo是影響復(fù)發(fā)腫瘤再切除的不良預(yù)后因素[65].與肝動(dòng)脈栓塞化療、全身化療相比,ICC復(fù)發(fā)腫瘤再切除可顯著延長患者中位生存(26.1 movs9.6 mo、16.8 mo),對于孤立的復(fù)發(fā)灶,再手術(shù)切除率為9%-30%,但50%以上再切除患者術(shù)后11.5 mo內(nèi)再次復(fù)發(fā)[10,58].ICC腫瘤復(fù)發(fā)患者再次手術(shù)是否需要淋巴結(jié)切除和預(yù)防性化療,Asaoka等[66]研究發(fā)現(xiàn)ICC淋巴轉(zhuǎn)移率為54.4%,其中肝十二指腸淋巴轉(zhuǎn)移率為54.8%,肝總動(dòng)脈旁淋巴結(jié)為35.4%;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC患者術(shù)后復(fù)發(fā)率為32%,術(shù)中淋巴結(jié)清掃只對CA19-9水平正常的ICC患者有效,對于沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移ICC患者,不常規(guī)行預(yù)防性淋巴結(jié)清掃;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC患者術(shù)后輔助化療顯著獲益,對腫瘤直徑＞5 cm且有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后應(yīng)進(jìn)行輔助化療;有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移ICC患者接受輔助化療、不接受輔助化療的患者5年總生存期(overall survival,OS)率分別為61.2%、18.3%,輔助化療顯著延長患者OS,但對于CA19-9升高的ICC患者,輔助化療無明顯獲益.淋巴結(jié)清掃沒有顯著提高淋巴結(jié)陰性ICC患者的生存率,淋巴結(jié)切除范圍對HBV相關(guān)ICC患者的生存無顯著影響,常規(guī)淋巴結(jié)清掃不推薦,如果術(shù)中淋巴結(jié)檢查提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性時(shí),應(yīng)進(jìn)行淋巴結(jié)切除[67].嚴(yán)格掌握再次手術(shù)指征,術(shù)中淋巴結(jié)清掃、術(shù)后輔助治療需要依據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、是否存在腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危因素.

3.2 肝移植 由于肝源短缺,目前肝移植主要用于良性終末期肝病的治療,而對于ICC而言,單發(fā)腫瘤、直徑≤2 cm的極早期ICC患者肝移植術(shù)后5 年生存率為65%,局部進(jìn)展期ICC(單發(fā)腫瘤直徑＞2 cm,或局限于肝臟多發(fā)腫瘤,無肝外、大血管或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)肝移植術(shù)后5 年生存率為45%,建議對單發(fā)腫瘤直徑≤2 cm,無法手術(shù)切除的ICC行肝移植治療[68,69].Facciuto等[70]研究發(fā)現(xiàn)符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的ICC肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率為10%,5年生存率為78%.而對于手術(shù)切除后腫瘤復(fù)發(fā)的ICC患者,如果復(fù)發(fā)腫瘤為單發(fā)、復(fù)發(fā)時(shí)間超過6 mo,行肝移植術(shù)后可獲長期生存(185 mo)[57].對于術(shù)前未接受抗腫瘤化療的ICC患者,接受肝移植治療術(shù)后3年生存率為50%-65%[71,72].Hong等[73]研究發(fā)現(xiàn)對于局部進(jìn)展期ICC(肝實(shí)質(zhì)浸潤、多發(fā)腫瘤、腫瘤直徑≥5 cm、病理分化不良、淋巴血管侵襲、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵襲等)患者,術(shù)前接受新輔助治療聯(lián)合術(shù)后輔助治療、術(shù)后輔助治療、術(shù)后無輔助治療接受肝移植術(shù)后5年生存率分別為47%、33%和20%(P＜0.05).ICC潛在的肝移植選擇標(biāo)準(zhǔn): (1)極早期腫瘤(單個(gè)腫瘤,腫瘤大小≤2 cm)伴肝硬化;(2)局部進(jìn)展期腫瘤聯(lián)合新輔助化療.依據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)選擇肝硬化和極早期ICC(單個(gè)腫瘤≤2 cm)患者肝移植1年、3年、5年OS分別為93%、84%、65%,局部進(jìn)展期腫瘤聯(lián)合新輔助化療的ICC患者肝移植術(shù)后1年、3年和5年OS分別為100%、83.3%、83.3%[74].早期ICC患者(包括單發(fā)、高分化、直徑≤2 cm)肝移植術(shù)后1年、3年、5年生存率分別為93%、84%、65%,高于晚期ICC患者(多發(fā)、中低分化、直徑＞2 cm)61%、47%、30%[75].因此借鑒早期和局部進(jìn)展期ICC肝移植治療經(jīng)驗(yàn),對于術(shù)后復(fù)發(fā)的ICC肝移植前新輔助治療聯(lián)合術(shù)后輔助治療是提高患者肝移植術(shù)后生存期非常重要措施,而且應(yīng)嚴(yán)格掌握肝移植治療指征,對于不適合再次手術(shù)切除且符合上述肝移植標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)發(fā)ICC患者,可以選擇合適的患者行肝移植.由于術(shù)后復(fù)發(fā)的ICC肝移植治療臨床研究較少,關(guān)于術(shù)后復(fù)發(fā)ICC行肝移植治療指征、時(shí)機(jī)、免疫抑制劑應(yīng)用、輔助治療等問題需要國內(nèi)外多中心、前瞻性的研究.

3.3 化療 ICC復(fù)發(fā)患者全身化療中位生存期為16.8 mo[10].Sui等[76]報(bào)告2例ICC術(shù)后復(fù)發(fā)患者采用派姆單抗聯(lián)合替加氟化療,其中1例化療3個(gè)周期后使用了15個(gè)周期派姆單抗,另一例化療5個(gè)周期后使用了6個(gè)周期派姆單抗,復(fù)查CT和磁共振顯示病灶均明顯縮小,腹腔內(nèi)腫大的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)均消失,疾病無進(jìn)展生存期分別為16 mo和13 mo,治療期間均未出現(xiàn)派姆單抗相關(guān)不良反應(yīng).Kitano等[77]采用吉西他濱聯(lián)合順鉑治療復(fù)發(fā)性ICC患者中位生存期為16.8 mo.IDH突變的ICC患者首選吉西他濱聯(lián)合順鉑化療方案,中位OS和中位無進(jìn)展生存期(median progression-free survival,mPFS) 分別為11.7 mo和8 mo[78].肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、腫瘤≥4.4 cm的ICC患者術(shù)后輔助化療能夠降低術(shù)后復(fù)發(fā)率,提高患者生存期[59].ICC術(shù)后復(fù)發(fā)行射頻消融聯(lián)合吉西他濱、順鉑方案治療客觀緩解率為79.2%,術(shù)后1 mo腫瘤完全消融率為86.7%,中位生存時(shí)間為28.6 mo,1、2、3年生存率分別為87.3%、69.3%、32.6%[79].對于具有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移高危的ICC患者,輔助化療能夠顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,已有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的ICC,但單一化療療效低,化療聯(lián)合手術(shù)或局部治療具有協(xié)同增效作用,顯著提高復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移ICC治療效果.

3.4 局部消融治療 消融治療ICC局部腫瘤控制率和患者遠(yuǎn)期生存率差于肝細(xì)胞癌,主要與ICC多無完整包膜,容易侵犯鄰近組織有關(guān),導(dǎo)致腫瘤消融不全復(fù)發(fā)率高,因此消融治療需同時(shí)毀損腫瘤及癌旁0.5 cm-1 cm范圍內(nèi)肝臟組織,才能達(dá)到足夠消融區(qū)域[10].ICC術(shù)后復(fù)發(fā)腫瘤直徑中位數(shù)為1.5 cm(0.7 cm-4.4cm),經(jīng)射頻消融治療后mPFS為39.8 mo,腫瘤＜1.5 cm患者PFS顯著高于≥1.5 cm者[80].復(fù)發(fā)性ICC患者接受二次手術(shù)及熱消融治療后中位生存期無顯著性差異(26.1 movs25.5 mo),顯著高于化療(9.1 mo)[10].微波消融結(jié)合肝動(dòng)脈栓塞化療治療ICC患者腫瘤完全消融率為92.3%,中位無進(jìn)展生存期(progressionfree survival,PFS)和OS分別為6.2 mo和19.5 mo[81].ICC術(shù)后復(fù)發(fā)經(jīng)微波消融治療后95%完全消融,無瘤生存期1.5 mo-34.2 mo(中位5.6 mo);6 mo、1年、2年、3年OS分別為94.6%、67.6%、40.5%、27.0%;復(fù)發(fā)腫瘤直徑是影響腫瘤局部消融術(shù)后累積生存率的主要危險(xiǎn)因素和預(yù)后的唯一獨(dú)立因素,復(fù)發(fā)腫瘤直徑＞3 cm和術(shù)后早期復(fù)發(fā)(≤1年)是影響腫瘤局部消融術(shù)后無瘤生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,對術(shù)后晚期復(fù)發(fā)、直徑≤3 cm的腫瘤療效更好[82].與外科切除相比,ICC術(shù)后復(fù)發(fā)腫瘤經(jīng)微波消融治療后5年OS(23.7%vs21.8%)和3年RFS(33.1%vs30.6%)相似,但外科切除術(shù)后并發(fā)癥高于微波消融(13.8%vs5.3%,P＜0.001);ICC術(shù)后局部腫瘤復(fù)發(fā)患者微波消融治療后中位OS為12.1 mo (5.9 mo-29.8 mo),1、3、5年OS分別為50%、21.5%、6.1%,中位RFS為8.2 mo (2 mo-27 mo),1、3、5年分別為41.1%、21.5%、6.1%,腫瘤分化不良、乙型肝炎病毒感染、膽石癥和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響微波消融術(shù)后預(yù)后的危險(xiǎn)因素[83].Xu等[84]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)ICC患者經(jīng)微波消融術(shù)后中位OS為31.3 mo,1、3、5年OS率分別為81.2%、42.5%、23.7%,1、3、5年RFS率分別為70.3%、33.1%、0%,再手術(shù)切除術(shù)后中位OS為29.4 mo,1、3、5年OS別為77.4%、36.4%、21.8%,RFS分別為76.7%、30.6%、0%,二者中位OS、OS、RFS無顯著性差異(P＞0.05),腫瘤數(shù)量、轉(zhuǎn)移和ALBI分級是影響OS危險(xiǎn)因素,微波消融可作為復(fù)發(fā)ICC安全有效治療方法,尤其肝功能為ALBI 2級的復(fù)發(fā)ICC患者,可以作為首選治療方法.對于復(fù)發(fā)腫瘤＞3 cm者,再切除術(shù)后中位OS高于熱消融治療(20.5 movs13.5 mo,P＜0.05),但術(shù)后1、2、3年OS與熱消融無顯著性差異(83.8%、38%、17.1%vs69.8%、37.3%、20.5%,P＞0.05)[85].對于復(fù)發(fā)ICC,應(yīng)選擇腫瘤≤3 cm進(jìn)行局部消融治療,而直徑＞3 cm,尤其超過5 cm復(fù)發(fā)性ICC,一次消融通常難于達(dá)到足夠的消融區(qū)域致腫瘤消融不全,導(dǎo)致腫瘤播散或多發(fā)轉(zhuǎn)移,應(yīng)慎重選擇消融治療,如果不能手術(shù)而選擇局部治療時(shí),消融聯(lián)合TACE、放化療等,不僅提高消融療效,而且減少腫瘤殘留和再復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移.

3.5 肝動(dòng)脈灌注或栓塞化療 72%-100%ICC患者血管造影顯示腫瘤部分或全部區(qū)域?yàn)楦哐?腫瘤表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子,為肝動(dòng)脈栓塞化療(transarterial chemoembolization,TACE)提供了理論基礎(chǔ)[85].TACE治療ICC適應(yīng)證: 適用于腫瘤局限在某一肝段或肝葉,肝功能Child A級,腫瘤＜8 cm高血供ICC,但對于腫瘤多發(fā)并伴衛(wèi)星灶,缺乏血供及肝功能Child B級的復(fù)發(fā)性ICC患者,TACE不能顯著延長患者生存期[86,87].Liu等[88]研究發(fā)現(xiàn)ICC行R0切除術(shù)后輔助TACE治療不能改善TNMⅠ期患者生存,TNM Ⅰ期ICC患者術(shù)后TACE治療的腫瘤復(fù)發(fā)率高于非TACE(P＜0.05),術(shù)后輔助TACE是無復(fù)發(fā)生存期(recurrence free survival,RFS)惡化的獨(dú)立預(yù)測因子,根治性術(shù)后輔助TACE不能延緩腫瘤復(fù)發(fā)和延長TNM Ⅰ期ICC患者OS,輔助TACE可能會(huì)增加TNM Ⅰ期ICC患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),不適合TNM Ⅰ期ICC患者.TACE治療ICC術(shù)后局部復(fù)發(fā)患者中位OS為26.9 mo(8.3 mo-44.4 mo),1、3、5年OS分別為69.6%、40.5%、21.7%,中位RFS為26.9 mo(4.3 mo-44.4 mo),1、3、5年RFS分別為62%、39.3%、21.7%,腫瘤＞5 cm、分化不良和大范圍肝切除是影響TACE治療療效的獨(dú)立預(yù)后因素[83].

肝動(dòng)脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC) 是將順鉑、5-FU等化療藥物直接注入患者腫瘤局部供血?jiǎng)用}中,減少血漿蛋白結(jié)合抗癌藥物,使腫瘤病灶局部的藥物濃度升高,有效殺滅腫瘤細(xì)胞,發(fā)揮顯著的抗腫瘤治療效果,HAIC治療使腫瘤部位藥物濃度相當(dāng)于全身經(jīng)靜脈化療的10-30倍,顯著提高殺滅腫瘤細(xì)胞療效,抑制新生血管形成,促進(jìn)腫瘤消退[89].陳朝等[90]應(yīng)用HAIC聯(lián)合吉西他濱治療進(jìn)展期ICC,有效率顯著高于靜脈化療(83.3%vs50%),顯著提高抗腫瘤效果.TACE或HAIC治療能夠顯著提高ICC腫瘤組織局部藥物濃度和殺滅腫瘤細(xì)胞作用,降低化療藥物毒副作用,尤其適用于腫瘤多發(fā)無法手術(shù)切除的復(fù)發(fā)ICC,但由于ICC腫瘤多為少血供腫瘤,影響TACE或HAIC療效,需要聯(lián)合放療、分子靶向藥物或免疫治療,以提高TACE或HAIC療效.

3.6 放療 ICC腫瘤具有少血供、纖維化、無包膜、低分化高度惡性等特點(diǎn),利用高能量、穿透力強(qiáng)的射線(X線、電子線、γ射線等),通過計(jì)算機(jī)模擬腫瘤適形,能精準(zhǔn)地保證腫瘤的照射劑量,降低對正常組織的損傷,破壞腫瘤細(xì)胞核中的DNA,使細(xì)胞失去增殖能力,從而殺死腫瘤細(xì)胞、控制腫瘤細(xì)胞生長[91].利用立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)治療無法手術(shù)的初發(fā)和復(fù)發(fā)ICC,術(shù)后1、2年OS分別為45%、20%[92].ICC術(shù)后復(fù)發(fā)接受90Y治療后患者3、5年OS優(yōu)于未接受放療者(78%、40%vs8%、8%,P＜0.05)[93].Kamphues等[94]經(jīng)導(dǎo)管腫瘤局部注入192銥治療復(fù)發(fā)ICC,1、5年生存率分別為77.1%和51.4%,遠(yuǎn)期預(yù)后與手術(shù)再切除相似.SBRT治療復(fù)發(fā)ICC中位OS為13.6 mo,1年局部控制率為78.6%[95],Smart等[96]應(yīng)用質(zhì)子放射治療復(fù)發(fā)ICC患者,中位OS為25 mo,2年局部控制率為84%.放射治療仍然是復(fù)發(fā)性ICC有效局部治療方法,腫瘤≥5 cm是復(fù)發(fā)患者中唯一與超過放療區(qū)域復(fù)發(fā)相關(guān)因素,17.2%患者在放療區(qū)復(fù)發(fā),尤其對于腫瘤≥5 cm患者,應(yīng)謹(jǐn)慎選擇輔助放療[97].對于腫瘤較大、乏血供、侵犯大血管無法手術(shù)切除的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移ICC,放療具有較好控制腫瘤生長作用,聯(lián)合化療、分子靶向藥物或免疫治療,是非手術(shù)治療的重要措施.

3.7 分子靶向藥物治療 分子靶向藥物是針對膽管細(xì)胞癌發(fā)生分子靶點(diǎn)(靶點(diǎn)基因、受體、抗原)的藥物在分子水平治療干預(yù),靶向藥物通過體液途徑到達(dá)腫瘤靶點(diǎn)區(qū)域,特異性結(jié)合相應(yīng)的致癌位點(diǎn),誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、壞死或被機(jī)體免疫細(xì)胞所吞噬,同時(shí)對腫瘤周圍正常組織無損害的一種治療藥物.分子靶向藥物治療的基礎(chǔ)是腫瘤分子存在異質(zhì)性改變,這些分子的異質(zhì)性被選擇性地定位,如培米替尼(pemigatinib)是一種高度選擇性FGFR 1-3小分子抑制劑,首個(gè)被美國FDA批準(zhǔn)用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌的分子靶向藥物,與FGFR2野生型ICC患者相比,培米替尼治療FGFR2融合/重排患者療效顯著提高(CR,3%vs0%;PR,33%vs0%;SD,47%vs40%;PD,15%vs35%),治療FGFR2基因融合/重排ICC患者,客觀緩解率(objective response rate,ORR)為35.5%,PR為32.7%,疾病控制率(disease control rate,DCR)為82%,中位緩解持續(xù)時(shí)間(duration of response,DOR)為7.5 mo,中位PFS和OS分別為6.9 mo和21.1 mo,表明FGFR融合/重排患者是對分子靶向藥物治療最敏感的類型,但由于膽管癌中FGFR2重排或融合突變的比例僅為6.14%,限制了其臨床應(yīng)用[98].針對FGFR2分子靶向藥物英菲格拉替尼(infigratinib)治療ICC的DCR高達(dá)83.3%[99].BRAF-V600E在ICC中突變率為3.3%,BRAF抑制劑達(dá)拉非尼治療ICC患者ORR為41%,54%患者緩解持續(xù)時(shí)間＞6 mo,中位PFS和OS分別為7.2 mo和11.3 mo[100,101].安羅替尼主要通過抑制VEGF/PI3K/AKT信號(hào)通路,從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,由ICC患者來源的異種移植腫瘤模型(patient-derived tumor xenograft,PDX)顯示安洛替尼治療顯著地抑制體內(nèi)腫瘤的生長(抑瘤率為95.2%),表明安羅替尼具有抗ICC腫瘤作用,可以作為治療ICC分子靶向藥物[102].艾伏尼布(ivosidenib)治療IDH1突變的膽管癌患者,DCR為53%,中位PFS為3.8 mo(3.6 mo-7.3 mo),6 mo PFS為40.1%,12 mo PFS為21.8%,中位OS為13.8 mo(11.1 mo-29.3 mo)[103,104].Lau等[105]應(yīng)用mTOR抑制劑依維莫司治療晚期膽管癌,治療12 wk時(shí)疾病控制率達(dá)52%,中位PFS為5.5 mo,中位OS為9.5 mo.但由于ICC腫瘤組織FGFR2、IDH1/2、BRAF-V600E等突變率較低,目前尚無針對這些分子靶點(diǎn)的廣譜分子靶向藥物用于ICC及其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療,其它針對VEGFR、EGFR、CD47等分子抑制劑治療ICC具有一定療效,仍需要多中心臨床驗(yàn)證以及深入研究ICC發(fā)生發(fā)展的確切分子機(jī)制,研發(fā)廣譜、高效的分子靶向藥物是延長術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移ICC患者生存期的重要措施.

3.8 免疫治療 免疫檢查點(diǎn)分子(programmed death 1,PD-1;cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)是腫瘤形免疫逃逸的關(guān)鍵機(jī)制,這些檢查點(diǎn)被其特定配體(PD-L1、CD152)分別激活,促進(jìn)外周血T細(xì)胞凋亡,免疫檢查點(diǎn)分子抑制劑能夠增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng),殺滅腫瘤細(xì)胞[106].僅5% ICC存在微衛(wèi)星不穩(wěn)定,對PD-1抗體治療敏感[107].PD-L1在17.7%-30.9% ICC中表達(dá),PD-L1上調(diào)可能促進(jìn)ICC細(xì)胞的侵襲和遷移,并對AKT信號(hào)有負(fù)反饋抑制作用,PD-L1細(xì)胞內(nèi)信號(hào)可以保護(hù)癌細(xì)胞免受干擾素的細(xì)胞毒性,加速腫瘤進(jìn)展[108,109].PD-L1分子在ICC腫瘤組織表達(dá)顯著高于癌旁組織(51.7%vs5%,P＜0.05),不同TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移PD-L1分子表達(dá)亦有差異,但患者性別、年齡、分化程度和腫瘤直徑與PD-L1表達(dá)無關(guān)[110].ICC腫瘤組織表達(dá)PD-L1表達(dá)與ICC患者總生存期降低60%密切相關(guān)[111].PD-1抗體派姆單抗治療其它治療失敗且具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性/錯(cuò)配修復(fù)缺陷膽管癌,ORR為40.9%[112].PD-1抑制劑Toripalimab聯(lián)合GEMOX(奧沙利鉑和吉西他濱)化療和Lenvatinib治療晚期ICC的ORR為80%,疾病控制率為93.3%[113].Xiong等[114]應(yīng)用奧拉帕尼和派姆單抗治療BRCA1突變和PD-L1陽性ICC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,患者口服奧拉帕尼聯(lián)合派姆單抗15次治療,復(fù)發(fā)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶完全消失,腫瘤標(biāo)記物正常,完全緩解9 mo,收到較好療效.王澤陽等[115]應(yīng)用PD-1抑制劑特瑞普利單抗治療ICC術(shù)后2年復(fù)發(fā)患者,一線應(yīng)用GC方案,PFS為6 mo,二線應(yīng)用替吉奧,PFS 為2 mo,由于患者耐受性差,三線應(yīng)用特瑞普利單抗免疫治療,6 mo后達(dá)到完全緩解,免疫治療為術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移ICC提供較好療效.

其它如嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法(CAR-T)、腫瘤疫苗、基因工程疫苗(P53)、過繼免疫療法(CTL細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、LAK細(xì)胞和TIL細(xì)胞)等均有一定抗腫瘤作用,但大多數(shù)仍處于臨床試驗(yàn)階段,需要針對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ICC,通過手術(shù)、局部消融、TACE、化療、放療、分子靶向藥物、免疫治療等多模式聯(lián)合治療手段,提高復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移ICC患者遠(yuǎn)期生存率.

4 預(yù)防

9.5 % HBV感染的ICC患者肝切除術(shù)后存在乙肝病毒再激活,而較高的HBV-DNA水平和病毒再激活導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā),術(shù)前抗乙肝病毒治療可降低HBV感染相關(guān)ICC患者術(shù)后病毒再激活發(fā)生率,圍手術(shù)期抗乙肝病毒治療降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā),使ICC患者生存受益[116].Li等[117]研究發(fā)現(xiàn)肝切除術(shù)后輔助TACE能夠延長TNM Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期ICC患者生存,但對于TNM I期患者不僅不能延長生存期,反而促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā),可能與TACE誘導(dǎo)局部血管生成因子促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的機(jī)制有關(guān).與未接受TACE相比,高危復(fù)發(fā)ICC患者(N1、T2/T3/T4期)術(shù)后接受輔助性TACE治療顯著提高患者術(shù)后無復(fù)發(fā)生存,1、3年無復(fù)發(fā)生存率(48%、27%vs27%、0%),1、3、5年總體生存率(71%、34%、14%vs41%、0%、0%)(P＜0.001);而低危復(fù)發(fā)ICC患者術(shù)后接受輔助性TACE治療不能提高患者術(shù)后無復(fù)發(fā)生存,1、3年無復(fù)發(fā)生存率(56%、34%vs74%、37%),1、3、5年總體生存率(68%、32%、21%vs73%、41%、27%)(P＞0.05)[118].與未行TACE相比,ICC術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)再次根治性切除患者術(shù)后行TACE預(yù)防性治療4個(gè)周期,顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)率(21.28%vs46.8%,P＜0.05),表明TACE能夠有效降低ICC再次術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率[119].多發(fā)性腫瘤、腫瘤位于肝門、血清癌胚抗原(CEA)濃度＞2.2 ng/mL的ICC患者,術(shù)前進(jìn)行化療顯著降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移[120].T3/T4腫瘤及N1期的ICC患者輔助性化療對于改善術(shù)后遠(yuǎn)期生存的作用最強(qiáng),術(shù)后輔助性化療適用于腫瘤分期較晚、病理類型為膽管浸潤型或腫塊+膽管浸潤型、存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ICC患者[121].對于具有復(fù)發(fā)高危因素(R1切除、血管侵犯、TNM分期Ⅲ期、CA19-9值高)的ICC患者,術(shù)后輔助雙藥聯(lián)合化療方案能顯著延長患者DFS[122].AFP、CEA、CA19-9聯(lián)合檢查預(yù)測ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為92.3%、96.3%、95%,優(yōu)于AFP+CEA(84.6%、81.5%、82.5%)、CEA+CA19-9(84.6%、85.2%、85%)、AFP+CA19-9(84.6%、88.9%、87.5%)、單一指標(biāo)AFP(76.9%、74.1%、75%)、CEA(61.5%、70.4%、67.5%)、CA9-9(69.2%、81.5%、77.5%)(P＜0.05),多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測有助于指導(dǎo)ICC臨床分期、淋巴結(jié)清掃和術(shù)后輔助治療[123].ICC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與T分期密切相關(guān),T1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為22%-24%(T1a: 24%,T1b: 22%),T2為42.9%-55.3%,T3為48%-51.4%,T4為39%-66%[5,124].依據(jù)不同T分期,對ICC患者術(shù)中采用個(gè)體化淋巴結(jié)清掃策略,T1a期淋巴結(jié)清掃數(shù)目不超過5個(gè),T1b+T2期為6-11個(gè),T3期為4-12個(gè),不建議對T4期行常規(guī)淋巴結(jié)清掃[125].ICC術(shù)前是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)中是否需要進(jìn)行淋巴結(jié)清掃及清掃范圍、術(shù)后是否需要輔助性TACE、化療或分子靶向藥物等治療？仍需要進(jìn)行多中心、前瞻性研究.

5 結(jié)論

由于ICC早期無特征性臨床表現(xiàn),缺乏早期診斷特異分子標(biāo)志物,就診時(shí)多為中晚期,手術(shù)切除率低.ICC生物學(xué)行為不同于肝細(xì)胞癌,惡性程度高,即使手術(shù)切除,術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高,放化療、分子靶向藥物和免疫治療療效低,患者預(yù)后差.相信隨著對ICC發(fā)生發(fā)展相關(guān)基因、分子病理、影像診斷技術(shù)研究深入,不僅能夠提高ICC早期診斷率和精確臨床分期,而且指導(dǎo)選擇個(gè)體化的精準(zhǔn)治療方案,是降低ICC術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移率,改善ICC患者預(yù)后的關(guān)鍵.