王 婷，何燕銘，傅曉東，范朝華，楊宏杰

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病（diabetes mellitus，DM）發(fā)展進(jìn)程中最主要也是最嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎病的重要原因，有較高的致死率和致殘率。據(jù)報道，全球約4.25 億人罹患成人DM，我國約占1.14億，高居全球首位。根據(jù)目前成人DM患者增長速度，預(yù)計至2045 年全球成人DM 患者將達(dá)到6.29 億，我國將達(dá)到1.98 億［1］。相關(guān)研究表明DM患者中DKD 的患病率約為20%～40%［2］。由于DKD起病隱匿，一些患者出現(xiàn)臨床癥狀時已至Ⅲ、Ⅳ期，而一旦進(jìn)入Ⅳ期，腎臟損害將不可逆轉(zhuǎn)。且DKD 的病因及發(fā)病機制極為復(fù)雜，影響因素眾多，尚未完全闡明，目前普遍認(rèn)為與多元醇通路的激活、晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）形成及蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的激活所導(dǎo)致的糖代謝紊亂，細(xì)胞因子、血管活性因子、生長因子等引起的低度炎癥狀態(tài)、脂代謝異常、氧化應(yīng)激反應(yīng)、血流動力學(xué)改變、足細(xì)胞損傷、細(xì)胞自噬及遺傳易感性等多種因素有關(guān)。目前西醫(yī)治療DKD 主要為降脂、調(diào)節(jié)血糖等對癥治療，雖然可以緩解臨床癥狀，但無法從根本上防止其發(fā)生及發(fā)展。

1 糖尿病腎病的中醫(yī)診治

中醫(yī)古籍中并無“糖尿病腎病”病名，通過參考中醫(yī)文獻(xiàn)及觀察其臨床癥狀，多將該病歸于“水腫”“膏淋”“尿濁”“消渴”“消癉”等范疇。近代方出現(xiàn)“消渴病腎病”病名。消渴病腎病病因病機錯綜復(fù)雜，先天稟賦不足、調(diào)治失宜、情志失調(diào)、飲食失節(jié)、久病體虛、勞倦過度等均可引起本病。古今醫(yī)家對于消渴病腎病的病機敘述各有不同，但總體認(rèn)為其基本病機當(dāng)屬本虛標(biāo)實，虛實夾雜。隋朝巢元方在《諸病源候論》中論述：“消渴病久，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛衰，氣化失常，開闔不利，水液聚于體內(nèi)而出現(xiàn)水腫?！碧拼鷮O思邈在《千金方》中闡述：“內(nèi)消之為病，當(dāng)由熱中之所致……令人虛極短氣。”現(xiàn)代醫(yī)家鄭新［3］教授認(rèn)為，糖尿病腎病以肺、脾、腎虧虛為本，痰濁血瘀為標(biāo)，證屬本虛標(biāo)實，并提出“其制在脾，其根在腎”之見。南征［4］教授認(rèn)為，本病病機屬于氣陰兩傷，陰損及陽，久而引起瘀毒內(nèi)生，腎絡(luò)損傷。故古往今來DKD 的中醫(yī)藥治療均以補虛扶正為主，活血化瘀、降濁、泄熱、行氣等為輔。目前，已有很多臨床研究發(fā)現(xiàn)，多種補虛類中藥可明顯改善DKD 患者臨床癥狀，改善腎功能，減慢疾病發(fā)生發(fā)展。其主要分為四大類，補氣藥、補陰藥、補陽藥及補血藥，其中補氣藥主要為人參、黃芪、西洋參、紅芪、山藥、絞股藍(lán)等；補陰藥主要為鐵皮楓斗、金釵石斛、黃精、枸杞子、女貞子等；補陽藥主要為淫羊藿、益智仁、冬蟲夏草等；補血藥主要為白芍、當(dāng)歸等。但其作用機制尚未明確。

2 補虛類中藥治療糖尿病腎病的藥理機制

2.1 人參人參是五加科植物人參的干燥根和根莖，味屬甘、微苦，性微溫，歸肺、脾、心、腎經(jīng)，功擅大補元氣，復(fù)脈固脫，補脾益肺，生津養(yǎng)血，安神益智。人參主要含人參皂苷、多糖、揮發(fā)油、氨基酸等化學(xué)成分。動物實驗發(fā)現(xiàn)人參中人參多糖可以通過抑制環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophos phate，cAMP）/蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）/cAMP 效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMPresponse element binding protein，CREB）信號通路的激活，降低α 平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）及纖維連接蛋白（fibronectin，F(xiàn)N）的表達(dá)，抑制腎纖維化［5］。人參皂苷Rg1 可以增強超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，減低脂質(zhì)過氧化物丙二醛（malondialdehyde，MDA）活性，提高谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）表達(dá)，提高抗氧化能力，減緩腎臟損傷速度［6］。人參皂苷Rg1 不僅可以上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）的表達(dá)，抑制Ⅳ型膠原（collage typeIV，Col Ⅳ）的集聚，改善腎組織病理變化［7］，還可以下調(diào)炎癥因子白細(xì)胞介素6（interleukin，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）表達(dá)，減輕足細(xì)胞的損傷，降低蛋白尿［8］。人參皂苷Rg3 可以下調(diào)Bcl-2 associated X 蛋白質(zhì)（Bax）表達(dá)，上調(diào)B 淋巴細(xì)胞瘤2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）表達(dá)，減少高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡［9］，還可以上調(diào)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2 的表達(dá)，加快血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）的降解，抑制其介導(dǎo)的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，延緩腎臟損傷［10］。同時人參皂苷Rg3 還可增強腺苷酸活化蛋白激酶的活性，抑制腎臟中羥甲基戊二酸單酰輔酶A 還原酶和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子2 的表達(dá)［11］，或通過抑制SREBP-1c（sterol-regulatory element binding protein-1c）及其靶點酶脂肪酸合酶和硬酯酰輔酶A去飽和酶1基因的表達(dá)，上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體α 表達(dá)，從而抑制脂質(zhì)合成，降低DKD 大鼠血清中低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）水平，減緩非脂肪細(xì)胞中脂肪在腎臟中的沉積［12］，從而達(dá)到保護(hù)腎臟的目的。

2.2 黃芪黃芪是豆科植物膜莢黃芪或蒙古黃芪的干燥根，味屬甘，性微溫，歸脾、肺經(jīng)，功擅補氣升陽，利水消腫，生津養(yǎng)血、益衛(wèi)固表，托毒排膿，行滯通痹，斂瘡生肌。黃芪主要含黃芪皂苷、黃酮、多糖、氨基酸等化學(xué)成分，可以通過抑制PKC 通路激活，下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）［13］。同時可以通過增強SOD 活性，上調(diào)GSH-Px 表達(dá)，下調(diào)MDA 活性［14］，抑制細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激產(chǎn)物生成，從而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，延緩腎臟纖維化進(jìn)程。黃芪注射液既可通過抑制78kD-葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白在腎小管-間質(zhì)中的表達(dá)，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平，下調(diào)細(xì)胞因子分泌，減輕氧化應(yīng)激損傷，保護(hù)腎小球超微結(jié)構(gòu)，減緩腎臟損傷速度［15］，也可通過抑制腎組織脂聯(lián)素蛋白及mRNA 表達(dá)，下調(diào)血清脂聯(lián)素，減輕炎癥反應(yīng)，減少DKD 大鼠尿蛋白排泄［16］。黃芪注射液、黃芪多糖［17-18］可能是通過刺激腎小球足細(xì)胞Nephrin 表達(dá)，從而激活腎素-血管緊張素-醛固酮（renin-angiotensin system，RAS）系統(tǒng)，改善腎小球高濾過，減輕DKD 大鼠腎足細(xì)胞損傷，抑制腎小球毛細(xì)血管壁損傷，降低蛋白尿。黃芪多糖可下調(diào)DKD 大鼠血清中TGF-β1表達(dá)，從而降低炎癥反應(yīng)引起的腎臟損傷［19］。黃芪甲苷可通過上調(diào)叉頭轉(zhuǎn)錄因子01，増強線粒體自噬，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，加速自由基清除，同時改善腎臟微循環(huán)，減輕腎臟缺血缺氧狀態(tài)，改善腎功能［20］。黃芪甲苷還可通過抑制TGF-β1/Smad信號通路活性，抑制α-SMA 表達(dá)，下調(diào)DKD 大鼠血清中TGF-β1表達(dá)，從而降低炎癥反應(yīng)引起的腎小管上皮細(xì)胞損傷［21］。黃 芪 總 黃 酮 可 上 調(diào) 微 小RNA378（mini ribonucleic acid，mi-378）表達(dá)［22］或抑制非活性的菱形蛋白2（inactive rhomboid-cike protein，iRhom2）/TNF-α-轉(zhuǎn)化酶信號通路［23］的激活，下調(diào)炎性因子如TNF-α、IL-6 等的表達(dá)，減輕腎臟損傷。異黃芪皂苷Ⅳ可通過抑制細(xì)胞還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4 的表達(dá)，降低ROS生成，抑制細(xì)胞增殖，提高抗氧化能力［24］。

2.3 紅芪紅芪是豆科植物多序巖黃芪的干燥根，味屬甘，性微溫，歸肺、脾經(jīng)，功能補氣升陽，利水消腫，生津養(yǎng)血、益衛(wèi)固表，托毒排膿，行滯通痹，斂瘡生肌。紅芪主要含皂苷、黃酮、多糖等化學(xué)成分，紅芪多糖通過抑制PKC 通路激活，不僅可以促進(jìn)金屬蛋白酶組織抑制劑1 mRNA 的表達(dá)［25］，還可抑制其下游血管內(nèi)皮生長因子（vascular endo thelial growth factor，VEGF）的表達(dá)［26］，改善腎小球濾過功能，減少蛋白尿。紅芪多糖可通過抑制早期腎臟組織中一氧化氮（nitric oxide，NO）、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）活性，降低血糖，保護(hù)胰島β細(xì)胞，阻止或減慢DKD 的發(fā)生發(fā)展［27］。此外，紅芪多糖還可通過抑制DKD 大鼠模型中腎小球系膜細(xì)胞上p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）和MMPs蛋白及mRNA的表達(dá)，降低炎性反應(yīng)，抑制腎臟纖維化［28］。

2.4 紅景天紅景天是景天科植物大花紅景天的干燥根和干燥根莖，味屬甘、苦，性平，歸脾、肺、心經(jīng)，功擅益氣活血、通脈平喘。紅景天主要含紅景天苷、黃酮類、多糖、有機酸類等化學(xué)成分，可通過抑制某些氧化應(yīng)激中間產(chǎn)物如缺氧誘導(dǎo)因子1α、硫氧還原蛋白（thioredoxin，Trx）、內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素等的表達(dá)，減輕腎組織細(xì)胞中氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)腎功能［29］。紅景天提取物紅景天苷不僅可通過激活TXNIP-NOD 樣受體蛋白3 炎癥小體途徑［30］或蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3信號通路［31］，下調(diào)MDA，上調(diào)SOD，還可通過激活核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2/抗氧化反應(yīng)元件信號通路，下調(diào)機體過PPAR-γ表達(dá)，上調(diào)谷氨酰半胱氨酸合成酶表達(dá)，降低血糖水平，增強抗氧化應(yīng)激能力［32］。同時可以通過上調(diào)抗氧化基因血紅素加氧酶1 表達(dá)，降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（cysteinasparate protease-3，Caspase-3）和Caspase-9的表達(dá)，減少促凋亡因子釋放，抑制高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞凋亡［33］。

2.5 絞股藍(lán)絞股藍(lán)是葫蘆科植物絞股藍(lán)的干燥地上部分，味甘、苦，性寒，歸脾、肺經(jīng)，功擅益氣健脾，清熱解毒、化痰止咳。絞股藍(lán)主要含皂苷、黃酮、多糖、無機元素、維生素、氨基酸等化學(xué)成分，既可通過下調(diào)腎臟組織中AngⅡ-1 型受體mRNA、內(nèi)皮素1（endothelin-1，ET-1）受體mRNA 表達(dá)，減少AngⅡ、ET-1 含量，抑制早期腎臟肥大，擴張微小動脈，降低腎血管內(nèi)壓力，改善腎小球濾過功能，減輕尿蛋白［34］，還可通過降低DKD 大鼠血清中TC、TG、LDL-C 水平，減緩非脂肪細(xì)胞中脂肪在腎臟中的沉積［35］，從而達(dá)到保護(hù)腎臟的目的。絞股藍(lán)皂苷可通過抑制腎組織中晚期AGEs 生成及AGEs 受體（AGEs receptor，RAGE）的表達(dá)，上調(diào)SOD 活性，下調(diào)MDA 含量和氧化應(yīng)激水平，改善腎臟微循環(huán)［36］。絞股藍(lán)皂苷通過抑制RAGE 的高表達(dá)［37］，激活Notch 信號通路促進(jìn)足細(xì)胞nephrin mRNA 表達(dá)，下調(diào)VEGF mRNA 表達(dá)［38］，減少DKD 大鼠血清中TGF-β1表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)（extracelluar matrix，ECM）蓄積，從而降低炎癥反應(yīng)引起的腎臟損傷。

2.6 淫羊藿淫羊藿是小檗科植物淫羊藿、柔毛淫羊藿、箭葉淫羊藿、朝鮮淫羊藿的干燥葉，味辛、甘，性溫，歸肝、腎經(jīng)，功擅補腎壯陽、祛風(fēng)濕、強筋骨。淫羊藿主要含黃酮、多糖等化學(xué)成分，通過上調(diào)GSH-Px 表達(dá)，增強SOD 活性，下調(diào)MDA 活性，減輕氧化應(yīng)激損傷［39］。淫羊藿苷54DKD 大鼠血清中可通過上調(diào)MMPs mRNA，抑制Col Ⅳ的表達(dá)，減少ECM 積聚，下調(diào)TGF-β1表達(dá)，從而降低炎癥反應(yīng)引起的腎臟損傷［40］。

2.7 冬蟲夏草冬蟲夏草是麥角菌科真菌冬蟲夏草菌寄生在蝙蝠蛾科昆蟲幼蟲上的子座和幼蟲尸體的干燥復(fù)合體，味屬甘，性平，歸肺、腎經(jīng)，功擅補肺益腎、止血化痰。冬蟲夏草主要含核苷類、甾醇類、蛋白質(zhì)、脂肪酸等化學(xué)成分，可抑制GRP78 蛋白在腎小管-間質(zhì)中的表達(dá)，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平，下調(diào)細(xì)胞因子分泌，減緩腎臟纖維化［41］。冬蟲夏草可通過上調(diào)叉頭轉(zhuǎn)錄因子01，増強線粒體自噬，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，加速自由基清除，同時改善腎臟微循環(huán)，減輕腎臟缺血缺氧狀態(tài)，從而改善腎功能［42］。冬蟲夏草不僅可通過抑制腎臟中的TGF-β1、Col IV、結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）及原癌基因C-myc 的表達(dá)［43］，上調(diào)ET-1、α-SMA 表達(dá)，減少E 鈣黏附蛋白（E-Cadherin）表達(dá)［44］，抑制腎臟纖維化進(jìn)程，還可通過上調(diào)系膜細(xì)胞中色素上皮衍生因子表達(dá)，抑制VEGF 生成［45］，下調(diào)炎癥因子IL-10、IL-6，上調(diào)sICAM-1 表達(dá)［46］，從而減緩細(xì)胞增殖速度，延緩腎臟損傷。同時冬蟲夏草還可通過調(diào)節(jié)線粒體凋亡途徑上調(diào)Bcl-2/Bax 比值，抑制Caspase-3/9 通路的激活，降低腎臟細(xì)胞凋亡［47］。冬蟲夏草可降低DKD 大鼠血清中TC、TG、LDL-C 水平，減緩非脂肪細(xì)胞中脂肪在腎臟中得的沉積，從而達(dá)到保護(hù)腎臟的目的［48］。

2.8 白芍白芍是毛莨科植物芍藥的干燥根，味苦、酸，性微寒，歸肝、脾經(jīng)，功擅養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、柔肝止痛、斂陰止汗、平抑肝陽。白芍主要含單萜類、甾醇類、鞣質(zhì)類、酚類等化學(xué)成分其有效成分白芍總苷可通過抑制酪氨酸激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白信號通路，抑制多元醇途徑，降低尿蛋白排泄率，抑制巨噬細(xì)胞增殖，從而達(dá)到保護(hù)腎臟的目的［49］。還可通過下調(diào)DKD 患者血清中降低血清TNF-α、TGF-β1、CTGF、細(xì)胞黏附分子1、核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear transcription factor，NF-κB）表達(dá)，或通過抑制DKD 大鼠中Toll 樣受體（toll-like receptors，TLR）信號通路下調(diào)TLR2、TLR4、髓分化因子88 和核轉(zhuǎn)錄因子p65 水平表達(dá)［50］，降低α-SMA 蛋白水平，增加E-Cadherin 的表達(dá)［51］，抑制多種炎癥與細(xì)胞因子形成，從而降低炎癥因子水平。同時其還可通過抑制p38 MAPK 通路，降低硫氧還蛋白結(jié)合蛋白、凋亡信號激酶1 表達(dá)，上調(diào)Trx 表達(dá)［52］，以及抑制GRP78 蛋白的表達(dá)，抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平，下調(diào)細(xì)胞因子分泌，減緩腎臟纖維化進(jìn)程［53］。

2.9 石斛石斛是蘭科植物金釵石斛、流蘇石斛、鼓槌石斛的栽培品及其同屬植物近似種的新鮮或干燥莖，味甘，性微寒，歸胃、腎經(jīng)，功擅滋陰清熱、益胃生津。石斛主要含生物堿類、菲類化學(xué)成分，金釵石斛可通過抑制腎組織中AGEs 生成及RAGE 的表達(dá)，上調(diào)SOD 活性，下調(diào)MDA 含量，還可通過抑制PKC 通路激活，下調(diào)TGF-β1，抑制細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激產(chǎn)物生成［54-55］，從而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，延緩腎臟纖維化進(jìn)程。鐵皮石斛還可以通過干擾P38 MAPK-CTGF 通路激活，降低HIF-1 表達(dá)，從而減少下游TGF-β、VEGF、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（glucose transporter-1，GLUT-1）、CTGF 表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)狀態(tài)［56］。

2.10 黃精黃精是百合科植物、黃精、滇黃精、多花黃精的干燥根莖，味屬甘，性平，歸脾、肺、腎經(jīng)，功擅補氣養(yǎng)陰，補肺健脾，益腎。黃精主要含多糖、皂苷、黃酮類等化學(xué)成分，黃精多糖不僅可通過下調(diào)DKD 大鼠血清中TGF-β1表達(dá)，降低炎癥反應(yīng)引起的腎臟損傷［57］，還可通過抑制RAGE mRNA的表達(dá)，抑制AGEs 生成，下調(diào)AngⅡ活性，從而下調(diào)腎小球濾過功能，降低尿蛋白，保護(hù)腎臟［58］。

2.11 枸杞子枸杞子是茄科植物寧夏枸杞的干燥成熟果實，味甘，性平，歸肝、腎經(jīng)，功擅滋補肝腎、益精明目。枸杞子主要含枸杞多糖、生物堿等化學(xué)成分，枸杞多糖可通過提高DKD 大鼠血清中SOD 活性，下調(diào)MDA 活性，上調(diào)GSH-Px 表達(dá)，提高抗氧化能力，保護(hù)腎小球超微結(jié)構(gòu)［59-60］。枸杞多糖可下調(diào)TGF-β1表達(dá)，降低炎癥反應(yīng)引起的腎臟損傷［61］。枸杞多糖可能是通過刺激腎小球足細(xì)胞Nephrin 表達(dá)，從而激活RAS 系統(tǒng)，改善腎小球高濾過，抑制足細(xì)胞損傷［62］。

2.12 其他藥物除上述幾種藥物外，西洋參、山藥、益智仁提取物、女貞子提取物等也對腎臟具有保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)，西洋參中的西洋參二醇皂苷可能通過抑制PKC通路激活，下調(diào)GLUT-1表達(dá)，減少活化己糖胺通路，抑制TGF-β1的表達(dá)，抑制炎癥因子的合成，從而達(dá)到腎臟保護(hù)的作用［63］。山藥中的山藥多糖可通過下調(diào)高糖激活的AR/p38 MAPK/CREB信號通路，抑制AR活性，從而抑制多元醇通路的激活，降低ECM 蓄積，延緩DKD 腎臟纖維化進(jìn)程［64］。益智仁提取物、女貞子提取物［65］可通過上調(diào)GSH-Px 表達(dá)，增強SOD 活性，下調(diào)MDA 活性，減輕氧化應(yīng)激損傷，減緩腎臟損傷速度，保護(hù)腎小球超微結(jié)構(gòu)。女貞子提取物還可降低DKD 大鼠血清中TC、TG、LDL-C水平，減緩非脂肪細(xì)胞中脂肪在腎臟中得的沉積，從而達(dá)到保護(hù)腎臟的目的。

3 小結(jié)

總之，補虛類中藥在治療DKD 中具有極大優(yōu)勢，目前醫(yī)學(xué)界已對部分補虛類中藥的有效成分及提取物對DKD 作用的藥理機制進(jìn)行了研究，但仍有絕大部分藥物的藥理機制尚待挖掘。同時，目前對于補虛類中藥的藥理作用的研究主要集中在抗氧化應(yīng)激、抗炎、代謝紊亂及腎臟血流動力學(xué)改變機制方面，對于天然免疫、自噬、非編碼RNA、晝夜節(jié)律和表觀遺傳修飾等方面還需加大研究力度，為補虛類中藥治療DKD提供更加科學(xué)的依據(jù)。