周旻昀，張 輝，方 寒，余彥寒

(浙江省環(huán)境科技有限公司，杭州 311121)

引 言

合同定制研發(fā)生產(chǎn)機構(CDMO，Contract Design &Manufacture Organization)模式從臨床前研究、臨床試驗到商業(yè)化生產(chǎn)階段，與企業(yè)的供應鏈體系深度對接，為企業(yè)提供創(chuàng)新性工藝研發(fā)及規(guī)?；a(chǎn)服務，以附加值較高的技術輸出取代單純的產(chǎn)能輸出[1]。在全球可持續(xù)發(fā)展和生態(tài)保護的背景下，環(huán)境影響評價被引入到環(huán)境管理中，用于分析和評估人類活動對環(huán)境的潛在影響，是防止項目對環(huán)境產(chǎn)生負面影響的主要工具[2-3]。CDMO模式在不斷發(fā)展的同時也應積極做好環(huán)境影響評價。

由于CDMO項目生產(chǎn)工況不確定性較高，所需原輔材料的種類多[4]，CDMO項目的污染源強估算、環(huán)保處理措施以及對環(huán)境的影響與其他項目有所區(qū)別，目前CDMO類項目環(huán)評較少，且缺少相關總結。本文以某醫(yī)藥企業(yè)CDMO項目建設為例，對此類項目環(huán)評內(nèi)容、環(huán)境影響進行分析，并提出針對性的環(huán)境保護措施，以期為CDMO項目規(guī)劃、設計、施工和決策提供指導，以及為CDMO類項目環(huán)評寫作和生態(tài)環(huán)境主管部門對此類項目的環(huán)評審批提供參考。

1 醫(yī)藥CDMO項目環(huán)評內(nèi)容

1.1 項目概況

某醫(yī)藥企業(yè)為滿足國內(nèi)外市場和企業(yè)發(fā)展需要，擬建設兩個CDMO專用研發(fā)車間，總研發(fā)能力200t/a，用于血液系統(tǒng)、解熱鎮(zhèn)痛、抗變態(tài)反應、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、診斷試劑、抗腫瘤、抗感染、神經(jīng)系統(tǒng)、激素及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、循環(huán)系統(tǒng)及其他類等領域創(chuàng)新藥研發(fā)，滿足創(chuàng)新藥臨床前研究、臨床I～Ⅲ期及新藥申請各階段要求。可以看出，CDMO車間具有研發(fā)領域涉及范圍廣，產(chǎn)品變化性強的特點，這就為環(huán)境影響評價的污染源強分析、項目的環(huán)境影響以及提出針對性的環(huán)境保護措施等帶來了較高的不確定性和難度。

1.2 污染源強分析

CDMO研發(fā)車間以總研發(fā)能力、污染物總量作為環(huán)保審批監(jiān)管的重要依據(jù)。一般醫(yī)藥企業(yè)建設項目環(huán)評的污染源強分析往往通過固定產(chǎn)品或生產(chǎn)流程進行核算，而CDMO研發(fā)程序包含研發(fā)項目評估、研發(fā)服務合同約定、小試、中試和工藝驗證等。因此，CDMO項目建設環(huán)評的污染源強應包含小試、中試和工藝驗證各研發(fā)階段污染源強總和。

CDMO項目小試階段污染源強應根據(jù)實驗室原輔材料消耗、三廢治理措施及同類型項目進行核算。中試和工藝驗證在CDMO專用研發(fā)車間進行，其中，CDMO中試階段污染源強分析應通過列舉中試典型案例，根據(jù)物料衡算法核算每個典型案例污染源強，結合典型案例和同類型項目的原輔材料消耗和污染源強分析，總結中試研發(fā)規(guī)律，確定中試階段污染源強。在工藝驗證階段，應根據(jù)中試和工藝驗證階段研發(fā)特點，推出工藝驗證階段污染源強。

對于CDMO項目廢氣、廢水及固廢三類污染源強核算，根據(jù)《污染源源強核算技術指南 制藥工業(yè)》[5]和典型案例分析，方法總結如下：

(1)廢水染源強核算：CDMO研發(fā)實驗室廢水根據(jù)企業(yè)提供資料估算；根據(jù)CDMO項目中試研發(fā)及工藝驗證產(chǎn)污規(guī)律，確定中試研發(fā)及工藝驗證過程產(chǎn)生的工藝廢水產(chǎn)生量占物料總投加量的比例；CDMO設備清洗廢水量根據(jù)企業(yè)提供的清洗頻次進行核算；廢氣處理裝置噴淋廢水、設備清洗廢水、膜清洗廢水、純水制備濃水等公用工程廢水量類比同類型項目進行核算，廢水污染因子種類及濃度參考各典型案例所涉及的污染物進行核算。

(2)廢氣染源強核算：CDMO研發(fā)實驗室廢氣按照企業(yè)提供的主要原輔材料消耗情況進行估算；根據(jù)CDMO項目中試研發(fā)及工藝驗證產(chǎn)污規(guī)律，確定中試及工藝驗證研發(fā)過程廢氣總產(chǎn)生量為投加總物料量的比例；因CDMO研發(fā)項目不確定性，廢氣因子選取應該全面考慮各典型案例及同類型研發(fā)項目可能涉及的敏感物料，各廢氣產(chǎn)生量根據(jù)企業(yè)提供的物料使用量及理化性質(zhì)進行估算、排放量根據(jù)相應廢氣處理措施處理效率進行核算、排放速率類比典型案例計算。

(3)固廢染源強核算：根據(jù)CDMO項目危險廢物產(chǎn)生量類比各典型案例物料衡算結果，固廢主要包括研發(fā)過程中產(chǎn)生的蒸餾及反應殘余物、廢母液、反應基廢物、廢脫色過濾介質(zhì)、不合格樣品、廢催化劑等。

2 醫(yī)藥CDMO項目環(huán)境影響分析

2.1 大氣環(huán)境影響分析

根據(jù)CDMO項目工程分析結果并結合污染物的受關注程度，采用《環(huán)境影響評價技術導則 大氣環(huán)境》[6]推薦的估算模型 AERSCREEN，對大氣環(huán)境進行模擬計算。本次CDMO項目污染物最大地面濃度占標率超過10%，因此大氣環(huán)境影響評價等級為一級。綜合考慮物質(zhì)有毒有害、危險性及占標率等因素，篩選占標率高于1%的污染物作為進一步預測因子。本次CDMO項目的預測因子包括：乙酸乙酯、異丙醇、甲苯、吡啶四種污染物。

CDMO項目大氣預測設置3種情景，包括：①正常排放條件下，新增污染物對預測范圍的環(huán)境影響；②正常排放條件下，新增污染源-“以新帶老”污染源+其他在建、擬建污染源-區(qū)域削減源對預測范圍的環(huán)境影響；③非正常排放條件下，新增污染物對預測范圍的環(huán)境影響。預測結果見下表。

表 項目污染物環(huán)境影響(部分)預測結果Tab. Prediction results of the environmental impact of pollutants in the project (partial)

根據(jù)預測結果，CDMO項目實施后，正常排放情況下，大氣環(huán)境影響可接受；非正常排放情況下，污染物貢獻值較正常排放情況時有較大幅度提高。因此，企業(yè)必須加強CDMO項目廢氣處理系統(tǒng)的運行維護和管理，保證其正常運行，杜絕非正常工況的發(fā)生。

2.2 地表水環(huán)境影響分析

CDMO項目地表水環(huán)境影響評價等級按照影響類型、排放方式、排放量或影響情況、受納水體環(huán)境質(zhì)量現(xiàn)狀、水環(huán)境保護目標等綜合確定[7]。一般來說，CDMO項目建設地點位于化工園區(qū)內(nèi)，園區(qū)應配備污水處理廠等基礎設施，本次CDMO項目廢水經(jīng)企業(yè)污水站預處理后納入園區(qū)污水處理廠，因此地表水評價工作等級確定為三級B。

根據(jù)當?shù)氐沫h(huán)保要求，結合CDMO項目特點，建議企業(yè)實行雨污分流制，CDMO項目廢水必須經(jīng)廠內(nèi)污水處理站處理達標后，方可納入園區(qū)污水處理廠處理排放。在充分評估廠內(nèi)污水處理站處理能力后，CDMO項目廢水經(jīng)處理后可達到園區(qū)污水處理廠的納管要求。此外，CDMO項目也應綜合評估園區(qū)污水處理廠的處理能力。本項目廢水經(jīng)廠內(nèi)污水處理站處理后，不會給下游園區(qū)污水處理廠運行帶來較大沖擊，對最終排入地表水環(huán)境帶來的影響不大。

2.3 地下水環(huán)境影響分析

CDMO項目使用到較多敏感物料，為降低地下水環(huán)境影響風險，建議CDMO項目地下水環(huán)境影響評級項目類別從嚴參照I類[8]。

CDMO項目設置2種預測情景，包括正常工況下和非正常工況下地下水影響分析。在正常工況下，由于構筑物的滲透性能極弱，地下水的水質(zhì)基本不受本項目的影響。在非正常情況下，例如污水運輸及處理環(huán)節(jié)的環(huán)保措施因系統(tǒng)老化、腐蝕等原因不能正常運行或保護措施達不到設計要求時，可能會發(fā)生污水泄漏事故，造成地下水環(huán)境污染。因此，CDMO項目應當做好日常地下水防護工作，環(huán)保設施應定時進行檢修維護，并在項目所在地上下游布設若干地下水長期監(jiān)測井，一旦發(fā)現(xiàn)污染物泄漏、水質(zhì)異常等情況，應立即采取應急響應，及時排查并截斷污染源，分析污染事故的發(fā)展趨勢，提出防治措施，使污染擴散得到有效抑制，最大限度地保護地下水水質(zhì)安全，將污染物對土壤和地下水的環(huán)境影響降到最低程度。

2.4 土壤環(huán)境影響分析

CDMO項目使用到較多敏感物料，為降低土壤環(huán)境影響風險，項目從嚴參照I類項目[9]。

CDMO項目的土壤環(huán)境影響主要為污染影響型，營運期對土壤環(huán)境可能造成影響的污染源主要為CDMO研發(fā)車間、污水預處理設施、綜合廢水處理設施以及危險廢物和?；返葏^(qū)域。CDMO項目設置2種預測情景，包括污染物地面漫流、垂直入滲以及大氣沉降。CDMO項目正常研發(fā)狀況下落實各項防滲措施，一般不會發(fā)生地面漫流、垂直入滲。大氣沉降方面，根據(jù)預測，在正常狀況下，本次CDMO項目周邊居民區(qū)土壤45項基本污染物及特征因子指標均可達到《建設用地土壤污染風險管控標準》中第一類用地篩選值標準[10]。因此，CDMO項目必須要落實好廢水的收集、輸送以及各類固體廢物的貯存工作，做好防腐、防滲措施。

2.5 固廢環(huán)境影響分析

CDMO項目使用到較多敏感物料，固廢量和固廢種類也具有不確定性，故本項目根據(jù)相關標準提出嚴格要求。CDMO項目產(chǎn)生的危廢應分區(qū)堆放，及時利用廠區(qū)內(nèi)固廢焚燒爐焚燒處置或委托有資質(zhì)處置單位無害化處理，做到危廢減量化、資源化、無害化。

2.6 環(huán)境風險影響分析

CDMO項目使用到較多敏感物料，典型案例涉及風險物質(zhì)實際貯存量與臨界量比值大于100，且由于CDMO研發(fā)項目涉及物質(zhì)具有不確定性，建議CDMO項目按Q≥100計。同時，CDMO研發(fā)項目工藝也具有不確定性，不局限于典型案例列舉的工藝，故CDMO項目的M值建議以M1表示。因此CDMO項目的危險物質(zhì)及工藝系統(tǒng)危險性的等級一般為P1級別，結合大氣、地表水、地下水環(huán)境敏感性，CDMO項目的環(huán)境風險潛勢一般為IV+、IV級，即綜合環(huán)境風險評價等級為一級。本次CDMO項目的環(huán)境風險評價等級即為一級。

本次CDMO項目對突發(fā)事故有毒有害物質(zhì)泄露造成大氣污染的情況進行了預測，在最不利和最常見氣象條件下，預測結果均未超過大氣毒性終點濃度-2的限值，表明暴露1h一般不會對人體造成不可逆的傷害，或出現(xiàn)的癥狀一般不會損傷該個體采取有效防護措施的能力。地表水環(huán)境風險方面，CDMO項目事故廢水若直接進入周邊水體中，將造成影響較大，因此，企業(yè)要建設CDMO項目事故廢水收集暫存系統(tǒng)，避免事故廢水直接排入水體。地下水環(huán)境風險方面，CDMO項目廢水一旦泄漏至地下水中，地下水自然恢復時間較長。

3 醫(yī)藥CDMO項目環(huán)境保護措施

3.1 廢氣治理措施

CDMO小試階段的實驗室廢氣具有多點位、運行不連續(xù)等特點，故CDMO項目實驗室設計應采用通風柜進行廢氣收集，藥劑存儲、實驗操作都在通風柜內(nèi)進行，通風系統(tǒng)需實驗開始前開啟，結束后關閉，所有通風柜收集的實驗廢氣經(jīng)實驗室專用廢氣管道，引至樓頂經(jīng)“活性炭吸附+水噴淋”裝置凈化處理后排放。

CDMO中試研發(fā)和工藝驗證階段主要在研發(fā)車間完成，研發(fā)車間設計均應配備含鹵素及不含鹵素廢氣收集管路，滿足不同研發(fā)項目之間切換時廢氣分質(zhì)分類的收集要求。CDMO研發(fā)項目的中試及工藝驗證存在不確定性，廢氣產(chǎn)生會有一定波動，為確保廢氣穩(wěn)定達標排放，應進一步考慮一定穩(wěn)壓措施。

3.2 廢水治理措施

CDMO項目的廢水產(chǎn)生量不大，但由于研發(fā)過程中包含大量種類較多的有機物反應，因此廢水水質(zhì)較復雜。此外，CDMO項目由于需要頻繁切換工藝路線，產(chǎn)生設備清洗廢水、廢氣處理裝置噴淋廢水等，該部分廢水產(chǎn)生量較大，廢水間歇性排放，水質(zhì)波動較大。

針對CDMO項目廢水水質(zhì)特點，工藝廢水的脫溶、脫鹽等預處理工作應均在研發(fā)線內(nèi)完成，需預處理的廢水單獨收集，管道轉移至車間反應釜進行原位預處理。針對高COD、高氨氮、高鹽、高磷、高毒害(包括重金屬、氟化物、氯化物、溴化物、氰化物、醛類物質(zhì))等難生化處理廢水均配套車間的預處理措施，嚴格控制車間工藝廢水特征因子排出濃度，確?；旌蠌U水水質(zhì)滿足綜合廢水處理設施設計進水水質(zhì)要求，確保污水站穩(wěn)定運行。

考慮到CDMO項目廢水水質(zhì)波動較大，在進入綜合廢水處理設施前，需要將廢水充分混合，均勻水量和水質(zhì)。CDMO項目還需要分析綜合廢水處理設施的處理規(guī)模、水質(zhì)達標和廢水納管的可行性，保證處理系統(tǒng)設計規(guī)模滿足企業(yè)建設項目投產(chǎn)后的處理需求，廢水經(jīng)過處理后達到納管標準，納管后不會給下游污水處理廠運行帶來大的沖擊。CDMO項目廠區(qū)內(nèi)要做好雨污分流、污污分流，嚴禁廢水直接排入總排放口。CDMO項目車間配備應急處理用反應釜及應急專用貯罐，避免或減少反應發(fā)生異常情況及設備破損時對環(huán)境造成的污染。

3.3 地下水和土壤污染防治措施

CDMO項目地下水和土壤污染防治措施堅持“源頭控制、末端防治、污染監(jiān)控、應急響應相結合”的原則。CDMO項目應從原料和樣品儲存、生產(chǎn)、污染處理等全過程控制各種材料、樣品的泄漏，同時對可能發(fā)生泄漏的區(qū)域采取防滲措施，阻止其滲入土壤和地下水中。

做好源頭控制，包括CDMO項目廢水收集和處理構筑物、運輸管道的防滲防漏，進行雨污分流。做好CDMO項目研發(fā)車間及配套公用工程等分區(qū)防滲，合理劃分重點防滲區(qū)、一般防滲區(qū)和簡單防滲區(qū)，對可能發(fā)生泄漏的地面進行防滲處理，及時處理泄漏、滲漏的污染物。做好污染監(jiān)控，對CDMO項目重點區(qū)域地下水、土壤實施監(jiān)控，建立完善的監(jiān)測制度，配備先進的檢測儀器和設備，科學、合理設置地下水污染監(jiān)控井，及時發(fā)現(xiàn)污染、及時控制。做好CDMO項目應急預案，設置地下水污染應急預案專章，明確污染狀況下應采取的控制污染源、切斷污途徑等措施。

3.4 固體廢物污染防治措施

CDMO項目固廢處置時，盡可能采用減量化、資源化利用措施。各固廢在外運處置前，須在廠內(nèi)安全暫存，轉移過程應做好相應防護，避免二次污染。

CDMO項目研發(fā)過程中產(chǎn)生的危險廢物主要有蒸餾殘液(渣)、濾液(渣)、廢催化劑、干燥冷凝液等，?；窂U包裝材料、設備維護過程產(chǎn)生的廢礦物油、廢氣處理過程產(chǎn)生的廢樹脂。危廢處置依托廠內(nèi)固廢焚燒爐焚燒或委托有資質(zhì)單位處置，可根據(jù)物料性質(zhì)、焚燒爐運行情況、處置經(jīng)濟型和便利性等綜合因素進行選擇處置去向。CDMO項目研發(fā)過程中產(chǎn)生的一般固廢主要有一般廢包裝材料，出售給回收公司綜合利用。

3.5 環(huán)境風險防治措施

CDMO項目采取的環(huán)境風險防范措施應與社會經(jīng)濟技術發(fā)展水平相適應，運用科學的技術手段和管理方法，對環(huán)境風險進行有效的預防、監(jiān)控、響應。

首先應建立環(huán)境風險防范體系，強化風險意識、加強安全管理；其次，CDMO項目涉及的原輔材料較復雜，應從包裝、裝卸等運輸環(huán)節(jié)做好全方位防范措施，根據(jù)物料性質(zhì)進行分質(zhì)分類貯存，并完善好相應貯存設施；再次，生產(chǎn)過程事故風險防范是安全生產(chǎn)的核心，CDMO項目涉及的工藝較多，需針對不同工藝做好相應風險防范措施；最后，CDMO項目需重視末端處置過程風險防范，維護好廢氣、廢水等末端治理措施，確保其日常運行。

4 結 論

醫(yī)藥CDMO項目具有產(chǎn)品品種多、更換頻繁，生產(chǎn)規(guī)律多變等特點，應加強醫(yī)藥CDMO項目入園評估，明確研發(fā)內(nèi)容，論證環(huán)保措施可行性，并以園區(qū)的整體性和韌性，減緩此類項目不確定性的“沖擊”。在建設項目環(huán)境影響評價過程中，應充分做好污染源調(diào)查、工程分析，CDMO項目污染源強應充分結合項目小試、中試和工藝驗證等各研發(fā)階段的特點進行分析，合理分析大氣、地表水、地下水、土壤、固廢和風險的環(huán)境影響，并做好具有針對性的環(huán)境保護措施，確保CDMO項目對環(huán)境的影響降到最低。本文可以為CDMO企業(yè)的規(guī)劃、設計、施工和決策提供指導，對CDMO類項目環(huán)評具有重要的借鑒意義，同時為生態(tài)環(huán)境主管部門對此類項目環(huán)評審批提供較高的參考價值。