簡麗?吳綺楠?趙啟全?呂欣璐

【摘要】目的 提高臨床醫(yī)師對自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征2型（APS-2）患者出現(xiàn)危重癥并發(fā)癥的診治水平，減少漏診和誤診。方法 報道1例出現(xiàn)多種內(nèi)分泌腺危象的46歲APS-2女性患者，并以 “自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征”“糖尿病急性并發(fā)癥”“甲狀腺功能亢進(jìn)危象（甲亢危象）”（包括中英文）為檢索詞，對以下數(shù)據(jù)庫的相關(guān)論文進(jìn)行檢索：PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、CNKI、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫。收集并分析檢索到的APS患者中合并糖尿病急性并發(fā)癥、甲亢危象者的資料。結(jié)果 該例患者反復(fù)多尿、多飲18年，以惡心、嘔吐半日為主要表現(xiàn)入院。完善相關(guān)檢查后提示患者存在糖尿病酮癥酸中毒合并乳酸性酸中毒、甲亢危象，最終診斷為APS-2。文獻(xiàn)僅檢索到APS-3同時合并糖尿病急性并發(fā)癥及甲亢危象的2例病例，未檢索到APS-2或其他APS分型的同類病例。結(jié)論 APS-2同時并發(fā)糖尿病急性并發(fā)癥及甲亢危象者罕見，易被漏診而延誤病情，臨床醫(yī)師應(yīng)提高診治水平，及早治療有助于患者獲得良好轉(zhuǎn)歸。

【關(guān)鍵詞】自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征2型；糖尿病急性并發(fā)癥；甲亢危象

Autoimmune polyendocrine syndrome type 2 complicated with hyperthyroidism crisis and diabetic acute complications： a case report and literature review Jian Li△， Wu Qinan， Zhao Qiquan， LYU Xinlu.△Department of Endocrinology， the Peoples Hospital of Dazu District， Chongqing 402360， China

Corresponding author， LYU Xinlu， E-mail： antebellumlsy@163.com

【Abstract】Objective To enhance clinicians diagnosis and treatment capability for autoimmune polyendocrine syndrome type 2 （APS-2），and reduce missed diagnosis and misdiagnosis. Methods A 46-year-old female APS-2 patient with polyendocrine crisis was reported. Using the key words of “autoimmune polyendocrine syndrome” “diabetic acute complications” and? “hyperthyroidism crisis” ，relevant literatures were searched from PubMed，SinoMed，CNKI，Wanfang Data and China Science and Technology Journal Database. Data of APS patients complicated with diabetic acute complications and hyperthyroidism crisis were collected and analyzed. Results The main manifestations of this patient were repeated polyuria and polydipsia for 18 years. She was admitted due to nausea and vomiting for half a day. Relevant examinations suggested the signs of diabetic ketoacidosis complicated with lactic acidosis and hyperthyroidism crisis，and the diagnosis of APS-2 was confirmed. Only 2 cases of APS-3 combined with acute diabetic complications and hyperthyroidism crisis were found in the literature，no APS-2 or other APS types patient complicated with diabetic acute complications and hyperthyroidism crisis was searched. Conclusions APS-2 patients complicated with diabetic acute complications and hyperthyroidism crisis are rare，which is likely to miss diagnosis and delay the diagnosis and treatment. Clinicians should improve relevant diagnosis and treatment capability. Prompt treatment contributes to favorable prognosis.

【Key words】Autoimmune polyendocrine syndrome type 2；Diabetic acute complication；Hyperthyroidism crisis

自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征2型（APS-2）是由于免疫耐受喪失導(dǎo)致多個內(nèi)分泌腺功能受損的臨床綜合征，為多基因病，致病基因位于6號染色體短臂上，遺傳易感性可能與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 （CTLA-4）和人類白細(xì)胞抗原（HLA）相關(guān)［1］。APS-2患者至少有以下3種內(nèi)分泌疾病中的2種：1型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病和原發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（Addison?。?］。乳酸性酸中毒是由于乳酸生成過多、利用減少或排除障礙導(dǎo)致的大量乳酸在體內(nèi)堆積引起的一種代謝性酸中毒，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為血乳酸>

5 mmol/L，pH≤7.35。APS-2患者出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒合并乳酸性酸中毒、甲狀腺功能亢進(jìn)危象（甲亢危象）較為罕見。本文報道1例APS-2型患者出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒合并乳酸性酸中毒、甲亢危象、MODS病例，以提高臨床醫(yī)師對同類患者的診治水平。

對象與方法

一、1例出現(xiàn)多種內(nèi)分泌腺危象的APS-2患者臨床資料的收集

我科于2019年4月診治1例以糖尿病急性并發(fā)癥、甲亢危象為主要表現(xiàn)的出現(xiàn)多種內(nèi)分泌腺危象的46歲女性患者，收集并分析其病史、體格檢查、實驗室及輔助檢查、治療等資料。

二、文獻(xiàn)檢索

以“自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征”“糖尿病急性并發(fā)癥”“甲亢危象”（包括中英文）為檢索詞，對以下數(shù)據(jù)庫截至2023年1月收錄的相關(guān)論文進(jìn)行檢索：PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、CNKI、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫。收集并分析檢索到的病例中以糖尿病急性并發(fā)癥、甲亢危象為臨床表現(xiàn)的APS患者資料。

結(jié)果

一、1例出現(xiàn)多種內(nèi)分泌腺危象的APS患者臨床資料

1.入院主訴及檢查

患者女，46歲，因“反復(fù)多尿、多飲18年，惡心、嘔吐半日”于 2019年4月20日入院。18年前，患者無明顯誘因出現(xiàn)“三多一少”癥狀，院外檢查空腹靜脈血糖高達(dá)20 mmol/L，查糖尿病相關(guān)抗體陰性，空腹C肽0.5 ng/dL，診斷為“1型糖尿病”，長期接受“三餐前門冬胰島素8 U+睡前甘精胰島素13 U”皮下注射降血糖，血糖波動大。近10年來患者反復(fù)出現(xiàn)惡心、嘔吐，反復(fù)住院，均被診斷為“糖尿病酮癥酸中毒”，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)出院。本次入院前半日，患者再次出現(xiàn)惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，伴口干、多飲、多尿，無胸悶、胸痛，無視物模糊、四肢麻木，無間歇性跛行，急診以“糖尿病酮癥酸中毒”收住入院。

其他既往史：入院前1年被診斷為Graves病，長期接受規(guī)律抗甲亢治療，目前服用甲巰咪唑

5 mg/d治療?；橛罚阂鸦?，育有3女1子。家族史：父母已去世，死因不詳，子女均身體健康。

2.體格檢查、實驗室及輔助檢查

體格檢查：體溫38.6℃，心率128次/分，呼吸22次/分，血壓86/46 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），

血氧飽和度98%，BMI 21.75 kg/m2。嗜睡狀態(tài)，脫水貌，無四肢冰涼、大理石花斑紋，眼球突出，甲狀腺Ⅰ°腫大，質(zhì)軟，表面光滑，心、肺、腹無明顯異常，雙下肢無水腫。

實驗室及輔助檢查：血紅蛋白85 g/L，紅細(xì)胞2.8×109/L，白細(xì)胞24.9×1012/L，中性粒細(xì)胞0.93，紅細(xì)胞壓積26.5%。尿葡萄糖（++）。血糖51.1 mmol/L，降鈣素原6.6 ng/mL。鉀5.8 mmol/L，鈉132.0 mmol/L，氯94.0 mmol/L，F(xiàn)T3 4.9 pmol/L，F(xiàn)T4 31.2 pmol/L，TSH 0.1 mIU/L，促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）23.0 IU/L。血氣分析、肝功能、凝血功能、血小板、腎功能、肌鈣蛋白Ⅰ、氨基

端-B型利鈉肽等見圖1～2。血培養(yǎng)示少見嗜銅菌，對氨曲南、頭孢唑啉、美洛培南耐藥，對頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、頭孢呋辛敏感。戊肝抗體呈弱陽性。尿培養(yǎng)呈陰性。CRP、ESR、血淀粉酶、脂肪酶、凝血功能、術(shù)前感染四項（乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒和獲得性免疫缺陷綜合征）、心肌酶譜、糞常規(guī)、皮質(zhì)醇、抗胰島細(xì)胞抗體（ICA）、抗GAD56、抗胰島素抗體（IAA）、自身免疫性肝病抗體未見明顯異常。心電圖示竇性心動過速（120次/分），T波改變。入院第4日查血氨

241 μmol/L。心臟彩色多普勒超聲檢查（彩超）示三尖瓣重度反流，二尖瓣、肺動脈瓣輕度反流，肺動脈高壓（輕度），左心室舒張功能減低。頭部+胸腹部CT示頭顱平掃未見明顯異常（必要時行MRI檢查）；雙肺下葉間質(zhì)性炎癥；雙側(cè)胸腔積液（少至中量），鄰近肺組織外壓性不張；上腔靜脈內(nèi)見導(dǎo)管影；心影增大，心包少量積液；脂肪肝，肝包膜下少量積液；胃竇壁增厚，走形僵直。

完善各項檢查后，患者被診斷為：①MODS（急性肝衰竭、急性心功能不全、急性腎損傷、呼吸衰竭）；②感染性休克；③少見嗜銅菌性敗血癥；④肝性腦??；⑤APS-2型（1型糖尿病、Graves?。?；⑥糖尿病酮癥酸中毒合并乳酸性酸中毒；⑦甲亢；⑧肺部感染；⑨瓣膜性心臟病，三尖瓣重度反流。

3.治療過程

對患者行深靜脈穿刺置管術(shù)，檢測中心靜脈壓為11 mmHg，超聲檢查示下腔靜脈最大徑約

2.1 cm，予補液以維持水電解質(zhì)平衡、碳酸氫鈉糾正酸中毒、靜脈胰島素泵降血糖、美羅培南抗感染、去甲腎上腺素維持血壓、甲巰咪唑5 mg/d抗甲亢。入院第3日上午患者出現(xiàn)昏睡，心電圖示竇性心動過速，心率波動于160～170次/分，考慮存在甲亢危象可能，遂停用甲巰咪唑，調(diào)整為予丙基硫氧嘧啶100 mg、3次/日，減少甲狀腺激素的釋放及合成，氫化可的松100 mg、1次/8 h改善腎上腺皮質(zhì)功能相對不足，普萘洛爾10 mg、

4次/日控制心律，予去甲腎上腺素維持血壓，多巴酚丁胺強心，并行持續(xù)性動靜脈血液濾過治療，患者心率控制在90～110次/分。入院第3日晚上患者出現(xiàn)神志恍惚、煩躁不安，查肝功能示急性肝衰竭、肝性腦病，見圖2，遂停用丙基硫氧嘧啶，調(diào)整為予甲巰咪唑10 mg/d抗甲亢，維生素K輔助改善凝血功能，行血漿置換1次，每日輸注血漿、冷沉淀，行連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT），予前列地爾改善循環(huán)、右美托米定鎮(zhèn)靜，多烯磷脂膽堿、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、促肝細(xì)胞生長因子保肝，門冬氨酸鳥氨酸、支鏈氨基酸、精氨酸等治療肝性腦病；調(diào)整抗生素為替加環(huán)素及頭孢哌酮舒巴坦。入院第19日患者病情穩(wěn)定，轉(zhuǎn)至感染科繼續(xù)接受保肝治療，入院第27日患者情況好轉(zhuǎn)、各項指標(biāo)改善，見圖2，遂予出院。

二、以糖尿病急性并發(fā)癥、甲亢危象為臨床表現(xiàn)的自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征的相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果

收集到以糖尿病急性并發(fā)癥、甲亢危象為臨床表現(xiàn)的APS-3型病例2例，沒有APS-2型或APS其他型的相關(guān)病例。見表1。

討論

一、APS-2型出現(xiàn)多內(nèi)分泌腺危象的機(jī)制探討

APS-2患者除了出現(xiàn)內(nèi)分泌疾病之外，還可能會出現(xiàn)其他非內(nèi)分泌器官的自身免疫性疾病，且出現(xiàn)的先后順序不一，包括自身免疫性胃炎、乳糜瀉、脫發(fā)、白癜風(fēng)、原發(fā)性卵巢功能不全和惡性貧血病［4］。APS-2發(fā)病率為1∶20 000，女性多見，男女比例為1∶3，可于青春期或成年后發(fā)?。?］。本例患者存在1型糖尿病合并自身免疫性甲狀腺疾病，腎上腺功能正常，考慮為APS-2，且出現(xiàn)多種內(nèi)分泌腺危象，可能的機(jī)制為多個內(nèi)分泌腺功能受損，各內(nèi)分泌腺受損又相互影響。由于自身免疫耐受性喪失，胰島功能損壞嚴(yán)重，APS-2患者的胰島功能較普通糖尿病患者差，更容易出現(xiàn)糖尿病急性并發(fā)癥。APS-2患者合并非內(nèi)分泌器官的自身免疫性疾病，如自身免疫性胃炎、乳糜瀉，容易出現(xiàn)脫水，更容易出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒。APS-2患者體內(nèi)存在多種自身抗體，可能更容易激活或銜接T淋巴細(xì)胞和（或）其他免疫效應(yīng)細(xì)胞而引起超生理反應(yīng)［6］。

二、糖尿病乳酸性酸中毒原因

在無氧糖酵解的代謝過程中，當(dāng)缺氧時大量丙酮就會轉(zhuǎn)化為乳酸［7］。乳酸生成過多、利用和排泄減少都可能導(dǎo)致乳酸性酸中毒［7］。血乳酸濃度高低可以預(yù)測糖尿病患者的死亡風(fēng)險。

二甲雙胍是治療糖尿病的一線藥物，過量服用二甲雙胍可導(dǎo)致乳酸性酸中毒，糖尿病患者出現(xiàn)乳酸性酸中毒首先需排除雙胍相關(guān)乳酸性酸中毒［8］。Satici等 ［9］報道了1例因服用30 g二甲雙胍片后出現(xiàn)乳酸性酸中毒致死的33歲女性病例。本例患者使用胰島素降糖，未使用雙胍類藥物，因此不考慮雙胍相關(guān)乳酸性酸中毒。

線粒體DNA（m.3243A>G）中3243位核苷酸的A-G轉(zhuǎn)換突變可導(dǎo)致線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作綜合征（MELAS），核心癥狀是累及大腦皮層為主的卒中樣發(fā)作以及癡呆、癲癇、乳酸性酸中毒、肌病、頭痛、聽力下降、糖尿病和身材矮小等［10］。MELAS發(fā)病的機(jī)制仍存在爭議，一種機(jī)制是線粒體細(xì)胞病，另外一種機(jī)制是由于血漿L-精氨酸、一氧化氮（NO）和環(huán)磷酸鳥苷降低引起內(nèi)皮功能障礙從而導(dǎo)致血管擴(kuò)張障礙［11-12］。本例患者不能排除MELAS，可完善mtDNA3243基因檢測，如陰性則可完善線粒體基因組測序 （NGS），但患者經(jīng)濟(jì)條件差未同意實施檢查。

三、糖尿病酮癥酸中毒合并乳酸性酸中毒機(jī)制

Kristin等（2012年）的研究提示在酮癥酸中毒中，乳酸性酸中毒比傳統(tǒng)認(rèn)識的更常見，糖尿病酮癥酸中毒患者中有68%的乳酸水平>2.5 mmol/L，

40%乳酸水平>4 mmol/L。酮癥酸中毒患者的乳酸水平有時候極高，Lu等［13］報道乳酸水平在酮癥酸中毒患者中可能高達(dá)10 mmol/L，會加重中毒和使陰離子間隙升高。酮癥酸中毒并發(fā)乳酸性酸中毒可能與以下機(jī)制有關(guān)：首先，低灌注和低氧合（由于血管內(nèi)體積縮小，大血管疾病和微血管病的存在，糖化血紅蛋白含量增加，以及血小板功能異常而加重）導(dǎo)致乳酸生成過多［14］。其次，酮癥酸中毒患者體內(nèi)的代謝紊亂會促使乳酸水平升高，這種情況下，乳酸水平對糖尿病酮癥酸中毒預(yù)后的判斷，比基于實際乳酸水平對預(yù)后的判斷更有利［15］。Cully等［16］的研究表明，乳酸性酸中毒是急診科兒科酮癥酸中毒患者的常見癥狀，單獨使用血清乳酸不能作為兒童酮癥酸中毒預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。

四、治 療

本例患者在血糖控制差合并感染情況下出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒、乳酸性酸中毒，迅速出現(xiàn)微循環(huán)障礙、細(xì)胞因子風(fēng)暴，進(jìn)一步出現(xiàn)MOSD，加重了乳酸性酸中毒。在予以積極補液、維持水電解質(zhì)平衡、抗炎、抑制甲狀腺激素分泌、應(yīng)用敏感抗菌藥物，根據(jù)情況應(yīng)用碳酸氫鈉糾正酸中毒等支持對癥治療后情況好轉(zhuǎn)。在血液動力學(xué)受損的患者中，恢復(fù)組織灌注至關(guān)重要，應(yīng)根據(jù)需要給予血管升壓藥和正性肌力藥，但高乳酸血癥會減弱機(jī)體對兒茶酚胺的反應(yīng)，因此需要增加劑量［17］。高劑量兒茶酚胺可通過減少組織灌注或過度刺激β2腎上腺素受體而加重高乳酸血癥，因此應(yīng)仔細(xì)調(diào)整藥物劑量［7］。本例患者有甲亢，有使用腎上腺素、異丙腎上腺素禁忌證，故選用了去甲腎上腺素加多巴酚丁胺改善組織灌注。同時應(yīng)用CRRT，這對糾正糖尿病乳酸性酸中毒有一定療效，可從根源上阻斷惡性循環(huán)［18］?；颊叱霈F(xiàn)一種自身免疫性疾病極可能只是疾病的“冰山一角”，隨著病程進(jìn)展很可能相繼出現(xiàn)其他自身免疫性疾病，早期的自身免疫相關(guān)抗體篩查對疾病的風(fēng)險評估具有重要意義［18］。

五、總 結(jié)

綜上所述，APS-2型并發(fā)糖尿病酮癥酸中毒及乳酸性酸中毒，出現(xiàn)MOSD會危及患者生命。治療的關(guān)鍵是阻斷乳酸性酸中毒的惡性循環(huán)，抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴。在疾病早期積極篩查自身免疫相關(guān)抗體有助于臨床醫(yī)師對疾病進(jìn)展和預(yù)后的把控。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-05-21）

（本文編輯：洪悅民）