劉爾越 陸宇

摘要：納米結(jié)構生物材料，特別是納米顆粒（nanoparticles， NPs），具有獨特的理化性質(zhì)，如超小且可控的尺寸，高比表面積和可經(jīng)修飾功能化的結(jié)構等。這些特性有助于開發(fā)抗菌藥物新劑型，從而克服傳統(tǒng)抗菌藥物臨床治療中的一些局限性。近年來，使用納米顆粒系統(tǒng)裝載抗菌藥物已成為一種創(chuàng)新且有前途的策略，可提高治療效果并最大限度地減少藥物的不良副作用。本文綜述了常用納米顆粒在抗菌藥物開發(fā)中的研究進展。

關鍵詞：納米顆粒；安全性；抗細菌藥；抗真菌藥

中圖分類號：R9文獻標志碼：A

Research progress of nanoparticles in the development

of antimicrobial agent dosage forms

Liu Eryue and Lu Yu

（Beijing Key Laboratory of Drug Resistance Tuberculosis Research， Beijing Chest Hospital， Capital Medical University， Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute， Beijing 101149）

Abstract Nanostructured biomaterials， particularly nanoparticles， which have unique physicochemical properties， such as ultra-small and controllable size， high specific surface area， and structures that can be functionalized by modification. These properties facilitate the administration of antimicrobial drugs， thereby overcoming some of the limitations of traditional antimicrobial therapy. In recent years， encapsulation of antimicrobial drugs in nanoparticle systems have emerged as an innovative and promising alternative to improve therapeutic efficacy and minimize adverse drug side effects. In this paper， the research progress of commonly used nanoparticles in the development of antimicrobial drugs is reviewed.

Key words Nanoparticle; Safety; Antibacterial drugs; Antifungal drugs

近年來，感染性疾病對人類健康構成嚴重的威脅，已引起全世界廣泛關注。由于近些年來過度使用和濫用抗生素，導致病原菌耐藥性的發(fā)展，使得抗生素的有效性隨著時間的推移而降低。由耐藥菌引起的“抗生素抗藥性危機”每年導致高達數(shù)十億美元的額外醫(yī)療費用[1]。隨著耐藥菌的出現(xiàn)，開發(fā)避免產(chǎn)生耐藥性的有效抗菌策略迫在眉睫。然而，抗菌新藥研發(fā)周期長，成本高，因此，近年來，逐漸將研究目光轉(zhuǎn)移到藥物的新劑型。

在各類新劑型中，納米制劑在提高藥物的生物利用度及療效方面顯出極大優(yōu)勢。納米顆粒作為藥物載體具有如下優(yōu)勢：納米顆粒的結(jié)構尺寸在10～1000 nm范圍內(nèi)，具有較小的分子結(jié)構，具有比微粒系統(tǒng)更高的比表面積，可以顯著增加其細胞接觸，增強藥物吸收，增強藥物溶解度和穩(wěn)定性，改善其生物相容性和生物利用度；易于合成；通過對基質(zhì)成分進行選擇，可以對藥物的釋放進行調(diào)節(jié)，改善顆粒降解特性；通過對其表面進行功能化修飾，使其具有主動或被動靶向性。納米顆粒不僅可以作為載體，用于裝載抗菌藥物，提高抗生素的生物利用度和抗菌活性，部分納米顆粒自身也可以作為抗菌劑使用。但納米顆粒的小尺寸和大表面積會導致顆粒聚集，使得對液體和干燥形式的納米顆粒難以進行物理處理。此外，納米顆粒的小粒徑和大表面積使得其負載的藥物較為有限，也容易導致藥物突釋[2]。

本文將系統(tǒng)闡述幾種抗菌藥物常用的納米顆粒以及其在各類抗菌藥物中的具體應用，為新型抗菌藥物納米顆粒的研究提供參考。

1 抗菌藥物常用納米顆粒

目前無機金屬、金屬-有機骨架納米顆粒、高分子聚合物納米顆粒、膠束、脂質(zhì)體和二氧化硅納米顆粒是抗菌藥物的幾種常用納米遞送系統(tǒng)。

1.1 無機金屬納米顆粒

部分金屬納米顆粒尤其是貴金屬納米顆粒，自身即可作為抗菌劑使用。如銀納米顆粒（AgNPs）可以附著并錨定在微生物細胞表面，使該細胞的結(jié)構發(fā)生變化及損傷，明顯干擾其重要的細胞功能，如細胞膜的通透性，導致凹坑和間隙，抑制呼吸鏈酶的活性，最后導致該細胞死亡[3-4]。AgNPs可抑制酵母菌、大腸埃希菌生長并且對不同的念珠菌種具有抗真菌活性。銀納米顆粒的粒徑大小是影響其抗菌活性的重要因素[5]。

金納米顆粒（AuNPs）是通過Au（I）或Au（III）還原成Au（0）而制備的納米尺寸顆粒，與AgNPs比較，其本身雖不具備抗菌活性，但其表面易于修飾，可將多種藥物分子，重組蛋白，疫苗或核苷酸遞送到其靶標中，并可以通過生物刺激（內(nèi)部）或光激活（外部）控制藥物釋放。AuNPs由于其良好的生物相容性、多價性和滲透性近些年在制藥領域引起了廣泛關注[6]。

抗生素或其他藥物分子能夠通過離子或共價鍵或通過物理吸收直接與AuNPs偶聯(lián)，從而增強藥物對細胞內(nèi)病原體的療效。因AuNPs的光電特性依賴其大小和形狀，它們具有向靶細胞或組織傳遞siRNA的能力[7]。

1.2 金屬-有機框架納米顆粒（nMOFs）

納米金屬有機骨架材料（nano metal-organic frameworks， nMOFs）是由過渡金屬離子或金屬簇與有機配體自組裝形成的一類具有多孔結(jié)構的納米結(jié)晶材料，兼具無機材料的剛性和有機材料的柔性特征，表現(xiàn)出高比表面積、高孔隙率、可調(diào)控的孔徑、高的熱化學穩(wěn)定性和多金屬位點等諸多優(yōu)點，還可通過引入不同基團的功能特性對nMOFs進行性能調(diào)控。nMOFs可以以抗菌劑和抗菌劑的載體兩種形式進行應用[8]。

nMOFs作為抗菌劑的載體，目前已有研究表明，將表面正電荷的萬古霉素（vancomycin， Van）裝載于帶負電的[MOF-53（Fe）]上，以通過靜電相互作用實現(xiàn)萬古霉素的持續(xù)釋放，Van-load MOF-53（Fe）——該系統(tǒng)在酸性條件下（pH 7.4、6.5和5.5）表現(xiàn)出優(yōu)異的化學穩(wěn)定性和更高的藥物負載能力，對金黃色葡萄球菌也展現(xiàn)了持久的抗菌效果和99.3%的高抗菌效率[9]。

1.3 聚合物納米顆粒

可生物降解的聚合物主要分為合成聚合物和天然聚合物，天然聚合物大多免疫原性低于合成聚合物。在合成聚合物中，聚乳酸-羥基乙酸共聚物 [poly （lactic-co-glycolic acid）， PLGA]最為常用，且由于其良好的性能，例如生物降解性，生物相容性，可控的藥物釋放曲線以及用靶向劑改變表面以進行診斷和治療的能力，已有數(shù)種 PLGA 給藥系統(tǒng)被美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration， FDA） 批準。而在天然聚合物中，殼聚糖納米顆粒最為常用，因為它具有黏附性和抗菌性，且易于進行化學改性[10-11]。

有研究采用單乳液溶劑蒸發(fā)法制備姜黃素負載PLGA納米顆粒應用于幽門螺桿菌，并與姜黃素原藥物對比，其抗菌活性和生物利用度均顯著提高。從而證明了PLGA納米姜黃素用于治療胃部幽門螺桿菌的潛在可行性[12]。

1.4 膠束

聚合物膠束是嵌段共聚物與聚（甲基丙烯酸丁酯）、聚苯乙烯、聚（乳酸）或聚（環(huán)氧乙烷）-聚（環(huán)氧丙烷）等聚合物的膠體結(jié)構。當超出臨界膠束濃度和臨界膠束化溫度時，聚合物即自發(fā)形成膠束結(jié)構。疏水性部分形成球形內(nèi)核，親水性部分形成外殼[13]。與其他NPs相比的優(yōu)勢在于其尺寸控制取決于聚合物的化學結(jié)構，且不依賴于制備過程，其粒徑通常在5～100 nm以內(nèi)[14-15]。由于其在單聚合物鏈中分解，這些聚合物鏈無毒且易于排泄。與脂質(zhì)體和聚合物NPs相比，聚合物膠束具有更高的穩(wěn)定性和生物相容性，并且制備成本更低。因此，它們主要用于改善抗菌藥物的水溶性、腸道通透性[14-18]。

Vinod等[19]使用硬脂酸和支鏈聚乙烯亞胺開發(fā)了兩親性脂聚合物體系，以此裝載利福平（rifampicin， RIF），制成噴霧干燥粉末肺部給藥制劑。不僅展現(xiàn)了膠束較好的生物相容性，也表現(xiàn)出這些納米膠束靶向肺泡巨噬細胞各種細胞室的潛力。

1.5 脂質(zhì)體（liposomes）

脂質(zhì)體主要由磷脂和膽固醇組成，尺寸通常在50至100 nm之間[20]。磷脂通過其親脂性尾部自組裝成球形脂質(zhì)雙層，可用于將藥物封裝到脂質(zhì)體中。由自組裝的兩親性磷脂組成的脂質(zhì)體被廣泛用作遞送各種藥物的載體，包括親水性，疏水性和兩親性藥物。由于脂質(zhì)體的結(jié)構類似于生物膜的囊泡，可直接進入細胞，也可吸附于靶細胞外層，從而保護封裝的藥物免受免疫系統(tǒng)的降解，同時其能夠被生物自身的分解酶代謝降解，因此脂質(zhì)體的不良反應少，具有很強的生物相容性和靶向性[21]。此外，脂質(zhì)體也可以延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間，實現(xiàn)小劑量藥物的可控釋放。

如Ambisome?，相較于常規(guī)的兩性霉素B （amphotericin B ， AmB），其腎毒性顯著降低，可安全的以較高劑量在體內(nèi)長時間給藥，組織內(nèi)的藥物濃度也保持在穩(wěn)定的狀態(tài)，在真菌感染的治療中具有顯著的優(yōu)勢[22]。此外，脂質(zhì)體也適合用于治療細菌性急性肺損傷，用于治療急性肺損傷的第一個商業(yè)脂質(zhì)體產(chǎn)品是用于嬰兒的純化牛肺表面活性劑（Alveofact?），目前還有另外兩種抗菌藥物的脂質(zhì)體制劑尚處于II期臨床試驗中，分別是環(huán)丙沙星（Lipoquin?）和阿米卡星（Arikace?）[13]。

1.6 二氧化硅納米顆粒（Silica NPs， Si NPs）

二氧化硅納米顆粒（Si NPs）具有高比表面積，多孔結(jié)構、多種大小和形狀。Si NPs是陶瓷納米顆粒中應用最廣泛的材料，其主要原因是Si NPs具有生物相容性，生物降解性，低毒性，刺激巨噬細胞的能力。它的最大優(yōu)勢在于其可以裝載大量藥物，且易于合成和改性[23-24]。

有研究表明，多孔干燥凝膠二氧化硅可用作控制沙門菌病的藥物遞送系統(tǒng)。通過使用干燥凝膠處理技術和室溫合成途徑摻入生物活性多孔二氧化硅中的慶大霉素，與相同劑量的游離藥物相比不僅表現(xiàn)出了更加顯著的抗菌活性，還證明了其靶向作用于沙門菌的可行性和有效性[23]。

2 納米顆粒在抗細菌、抗真菌等藥物中的應用

2.1 納米顆粒在抗細菌藥物中的應用

抗菌藥物徹底改變了細菌性疾病的治療，大大降低了與感染相關的發(fā)病率和死亡率。如今耐藥細菌的數(shù)量在逐漸增多，然而針對其有效的治療手段卻越來越少，因此迫切需要研發(fā)新的抗菌藥物[25-28]。但抗菌藥物的研發(fā)也在逐年走下坡路，幾個大型制藥公司接連叫停他們的抗菌藥物開發(fā)計劃[26，29-32]。在這種背景下，納米技術上取得的最新研究進展也為開發(fā)基于具有靈活抗菌性能的多種類型NPs的新型抗菌制劑提供了新的前景。

NPs可以通過多種機制發(fā)揮其抗細菌活性，例如：①與細菌細胞壁的直接相互作用；②抑制細菌生物膜的形成；③先天性和適應性宿主免疫反應的觸發(fā)；④活性氧（ROS）的產(chǎn)生；⑤誘導細胞內(nèi)效應（例如，與DNA或蛋白質(zhì)的相互作用）[33-43]。

Zhang等[44]研究發(fā)現(xiàn)通過在紫外線（365 nm）下照射水相懸浮液中未包被的AuNPs會引發(fā)活性氧（ROS）的產(chǎn)生和金屬離子的釋放，而這些顯著增強了其抗菌活性。Wu等[45]制備了載有頭孢噻肟（cefotaxime， CTX）的碲納米顆粒即Te-CTX NPs，從而使得β-內(nèi)酰胺類抗生素CTX恢復對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus， MRSA）的抗菌活性。實驗表明，Te-CTX NPs和發(fā)光二極管（light-emitting diode， LED） 照射能加速 MRSA 感染創(chuàng)面的愈合，提供高溫條件，加速谷胱甘肽的氧化，破壞細菌的胞內(nèi)保護系統(tǒng)，且同時具有生物安全性。

阿米卡星脂質(zhì)體-Mikasomes?，與普通的阿米卡星相比，可減少腎臟清除率并延長藥物停留時間。其對細胞內(nèi)病原體有效，因為它們可以與外層細菌生物膜融合，將高劑量的氨基糖苷類藥物輸送到細菌細胞中，此外，脂質(zhì)體還通過為抗菌劑提供對細菌酶和外排途徑的保護來抑制感染性生物體的耐藥性[46]。

除細菌耐藥性外，由于廣譜氨基糖苷類抗生素的耳、腎毒性等不良反應，其廣泛使用在各種臨床應用中都受到限制。Elfaky等[47]將慶大霉素（gentamicin， Gent）在含有α-生育酚表面活性劑的納米結(jié)構脂質(zhì)載體（nanostructured lipid carriers， NLC）上負載，以防止慶大霉素誘導的腎毒性。對3組兔進行10 d的體內(nèi)研究顯示，對照組與Gent-NLC材料之間的血漿肌酐、尿素、鈉、鉀和鈣的差異顯著低于慶大霉素組，證實了對腎功能的保護作用。

2.2 納米顆粒在抗結(jié)核藥物中的應用

目前抗結(jié)核藥物研發(fā)面臨很多問題，主要在于：其一，治愈結(jié)核病比任何其他細菌性肺部感染所需的時間都要長得多。其二，頻繁暴露于亞致死濃度的抗生素被認為是結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis， MTB）產(chǎn)生耐藥性的主要機制。其三，大多數(shù)抗結(jié)核藥物的藥代動力學性質(zhì)較差，因此采用給藥頻率較高的治療方案。隨之而來該給藥方案所造成的毒性，以及嚴重的不良反應，也是導致患者依從性低、治療失敗和多重耐藥菌株發(fā)展的部分原因[48-49]。而納米劑型的開發(fā)，不僅可以幫助抗生素定位到MTB感染的巨噬細胞，同時也可以改善原抗結(jié)核藥物的藥動學性質(zhì)，降低其不良反應，大大提升原給藥方案的給藥效率和安全性。

貝達喹啉作為近40年來FDA批準的第一個抗結(jié)核新藥，是一種非常有效的藥物，但它具有嚴重的副作用，包括誘導危及生命的心律失常。有研究探索將貝達喹啉用離子凝膠法裝封裝于殼聚糖納米顆粒制成吸入制劑，以減少口服BDQ制劑的劑量與相關副作用。該實驗的體外和體內(nèi)毒性研究揭示了與傳統(tǒng)干粉吸入制劑和口服溶液相比，NPs的安全性更好[50]。

以一線抗結(jié)核藥物利福平（RIF）為例，F(xiàn)eng等[51]通過將RIF封裝成甘露糖修飾的納米顆粒即RIF@FAM NPs，證明了RIF@FAM NPs上的甘露糖單位引導初始巨噬細胞特異性攝取和細胞內(nèi)積累。巨噬細胞攝取后，甘露糖通過希夫堿基裂解，在酸性吞噬溶酶體中脫離暴露出d-氨基阿來氨酸部分，隨后引導NPs從溶酶體中逸出并通過肽聚糖特異性結(jié)合靶向細胞內(nèi)細菌。其顯示出優(yōu)于游離RIF的抗菌活性和體內(nèi)靶向性。

納米顆?？梢酝瑫r封裝多種藥物到達靶部位，以協(xié)同作用于MTB。例如，Rossi等[52]從裝有RIF和異煙肼（isoniazid， INH）的低分子量透明質(zhì)酸亞微米顆粒以及外排泵抑制劑維拉帕米中開發(fā)了噴霧干燥的可吸入微粒。微粒使多重耐藥結(jié)核桿菌的易感和耐藥菌株中的活細菌數(shù)量減少了80%以上。維拉帕米的存在進一步有助于提高RIF和INH對MTB的殺菌效率。從而減少給藥劑量，降低不良反應。此外，Sa等[53]設計將兩種抗結(jié)核藥物阿米卡星和莫西沙星封裝到海藻酸鈉修飾的PLGA納米顆粒中，相較于阿米卡星和莫西沙星二者各自的單藥PLGA納米顆粒，前者對MTB的療效顯著高于后者，雙藥納米顆粒制劑也為巨噬細胞攝取和控制釋放這些雙藥系列抗結(jié)核藥物提供了一個高效的平臺。

納米顆粒也可以經(jīng)過表面修飾，使其裝載的藥物突破血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。使用兩種表面活性劑（油酸聚乙二醇甘油酯和聚山梨醇酯-80）通過納米沉淀法制備了加替沙星PLGA納米顆粒，在雄性Wistar大鼠中進行了體內(nèi)血腦屏障轉(zhuǎn)運的評估。從大腦皮層和海馬體獲得的結(jié)果表明，該載藥納米顆粒的表面修飾顯著增加了藥物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的通道。因而納米顆粒也被視為治療腦結(jié)核的有前途的藥物遞送系統(tǒng)[54]。

2.3 納米顆粒在抗真菌藥物中的應用

由于近些年來免疫功能低下人口的逐年增加，侵襲性真菌感染（invasive fungal infections， IFI）對人類的發(fā)病率和死亡率有重大影響[55]。目前的抗真菌藥物包括4類：多烯類、唑類、棘白菌素類和氟胞嘧啶類[56]。但這幾類藥物在活性范圍、藥物相互作用、藥代動力學和藥效學、耐藥機制以及化合物本身的毒性上都具有一定缺陷。此外，這幾類化合物在臨床療效和效率方面也存在一些局限性，如高毒性低療效，主要是因為它們的物理化學性質(zhì)，水溶性低，以及由真菌和人類細胞之間的相似性引起的選擇性問題[57-58]。因此，開發(fā)新的生物治療系統(tǒng)，特別是納米顆粒載體，是提高傳統(tǒng)抗真菌藥的治療效果、安全性和依從性的一個很好的策略[59]。

氟康唑是用于局部和全身真菌感染的抗真菌藥物。雖然它在世界范圍內(nèi)廣泛使用，但是由于它的高溶解度和低滲透性，導致其滲透率很低。制備用于氟康唑局部給藥的乙醇體凝膠，使用該新劑型載藥已被證明是克服氟康唑原藥物的生物利用度，降解，穩(wěn)定性和副作用相關缺點的有效方法[60]。

AmB殼聚糖納米粒是為了避免藥物在胃腸道的降解，提高藥物在肺、肝和脾等靶器官的穩(wěn)定性和生物利用度，同時減少腎臟的暴露而開發(fā)的。研究人員確定，當通過口服途徑給藥時，這些納米粒子對治療內(nèi)臟利什曼病、曲霉病和念珠菌病表現(xiàn)出與注射用Ambisome?制劑相當?shù)寞熜В蟠筇岣吡嘶颊叩囊缽男訹61]。

Moreno-Rodriguez等[62]研發(fā)AmB和表面活性劑脫氧膽酸鈉（deoxycholate， NaDC）的膠束系統(tǒng)，作為治療腦真菌感染的新劑型。研究結(jié)果顯示新型AmB： NaDC 1： 1.5納米膠束系統(tǒng)是一種前景廣闊的制劑，通過生物膜提高藥物的溶解度和滲透性，克服了AmB治療念珠菌腦膜腦炎中的高毒性和低效率等缺陷。

3 展望

抗菌藥物可通過各種不同類型的納米顆粒進行裝載輸送，針對病原體所藏匿的特定和難以到達的位點，為各種病菌感染提供了有希望的治療方法。納米顆粒增強了藥物的抗菌活性，甚至在耐藥菌株存在的情況下也是如此。同時，其優(yōu)化了藥物的理化特性，使抗生素通過更加簡便的途徑給藥。但某些合成材料如PLGA和nMOFs進入體內(nèi)容易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（reticuloendothelial system， RES）識別清除，使用細胞膜包覆在上述納米顆粒表面，即制成細胞膜包被納米顆粒（cell membrane-coated nanoparticles， CMCNPs）可以解決上述問題。CMCNPs具有良好的仿生特性從而避免被免疫系統(tǒng)識別，增加抗生素在血液內(nèi)循環(huán)的時間，且通過對細胞膜種類的選擇，由于同型/異型相互作用，存在于細胞膜上的蛋白質(zhì)與具有相同膜的細胞結(jié)合，從而取得精準的靶向效果[63]。

目前納米顆粒的研究只有極少一部分被成功應用于臨床。且相較于抗腫瘤藥物，應用于包括抗結(jié)核藥物在內(nèi)的抗菌藥物納米顆粒研究仍處于起步階段。納米顆粒載藥系統(tǒng)進行臨床轉(zhuǎn)化面臨的問題和解決辦法如下：

第一個問題是納米顆粒的低負荷載藥。大多數(shù)納米藥物的載藥量較低（一般低于10%），因此需要較高的顆粒濃度才能達到藥物的治療窗口，但這會增加產(chǎn)生藥物不良反應的概率，也會增加患者排泄載體材料的負擔。而現(xiàn)今對于高載藥量納米藥物的研究大多集中在納米藥物的設計上，因此應當對其內(nèi)化機制、胞內(nèi)釋放和亞細胞水平作用進行進一步研究[64]。

第二個問題是納米顆粒的安全性。納米顆粒較大的比表面積和較強的化學反應能力使其產(chǎn)生能夠穿透細胞和組織的活性氧類，可能會導致不可逆轉(zhuǎn)的氧化應激、細胞器損傷、哮喘和癌癥[65]。尤其針對于某些金屬納米顆粒而言，如AgNPs，來自體外和體內(nèi)實驗研究的大量證據(jù)明確地證實了這樣一個事實，即較小的納米顆粒更容易穿透血腦屏障進入大腦，而與腦細胞成分產(chǎn)生相互作用，并誘導神經(jīng)毒性[66]。因此對于納米顆粒進行系統(tǒng)性研究具有重要意義，對各類納米顆粒的不良反應進行定性定量評估，對結(jié)構進行修飾優(yōu)化，來建立臨床療效，可負擔性，可及性和接受度俱佳的新型抗菌藥物納米制劑[67]。

第三個問題是納米顆粒的商業(yè)化所面臨的困境：納米材料本身成本較高，開發(fā)一種納米藥物不僅要求學者走出舒適區(qū)，同時還使企業(yè)承擔了相當大的財務風險。此外，對于患者而言，尤其是需要長期用藥的結(jié)核病患者，納米藥物高額的成本也會使其望而卻步。納米新藥的開發(fā)以及上市需要學術界各領域的學者合作互助，也需要經(jīng)過各監(jiān)管部門，政府機構的層層審批[68]。因此，為了激勵抗菌納米藥物的創(chuàng)新研究，應當在國家和國際兩級采取多部門和多學科的辦法。而前期有效的臨床前研究和足夠的財政支持對于實現(xiàn)這一目標是必要的[69]。

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