摘要：母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤（BPDCN）是一種極其罕見的侵襲性腫瘤，大多數(shù)預(yù)后差。BPDCN最常見的臨床表現(xiàn)是皮膚損傷、骨髓受累、腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散。它經(jīng)常容易被誤診為其他疾病，其確診常需要根據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、組織學(xué)特征及免疫表型。其中，免疫表型的檢測對BPDCN的診斷起主要作用。雖然BPDCN十分罕見，且目前尚無達(dá)成共識的一線治療方案，但隨著新藥的開發(fā)以及大家對BPDCN的認(rèn)識增加，有許多新藥及方案可以有效治療本病。本文總結(jié)了BPDCN的研究背景、母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞的起源及BPDCN的發(fā)病機(jī)制、診斷與鑒別診斷、治療、預(yù)后等最新研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤；診斷；治療

中圖分類號： R733" 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： A" 文章編號：1000-503X（2024）06-0949-09

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15946

基金項(xiàng)目：河北省中醫(yī)藥管理局科研計(jì)劃項(xiàng)目（2023004）

Research Progress in Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm

LUO Fuyi1，2，LI Yan2

1Graduate School，Hebei North University，Zhangjiakou，Hebei 075132，China

2Department of Hematology，Hebei General Hospital，Shijiazhuang 050051，China

Corresponding author：LI Yan" Tel：0311-85988736，E-mail：liyan98_win@163.com

ABSTRACT：Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm（BPDCN）is an extremely rare invasive tumor with poor prognosis.The common clinical manifestations of BPDCN include skin injury，bone marrow involvement，and tumor cell spread.BPDCN is often misdiagnosed as other diseases and its diagnosis often requires a combination of clinical manifestations，imaging，histology，and immunophenotyping.Among them，immunophenotyping is crucial for the diagnosis of BPDCN.Although BPDCN is rare and no consensus has been reached on first-line treatment option，new drugs and options for treating this disease have emerged with the development of new drugs and increased awareness of BPDCN.This article reviews the research background，the origin of blastic plasmacytoid dendritic cells，and the recent research progress in the pathogenesis，diagnosis and differential diagnosis，treatment，and prognosis of BPDCN.

Key words：blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm；diagnosis；treatment

Acta Acad Med Sin，2024，46（6）：949-957

母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞腫瘤（blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN）是一種由漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC）前體細(xì)胞的異常增殖引起的血液系統(tǒng)腫瘤。皮膚病變是BPDCN最常見的臨床表現(xiàn)，其他癥狀包括骨髓受累、中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤、淋巴結(jié)腫大、脾腫大以及不同程度的血細(xì)胞減少等。BPDCN于1995年首次被報(bào)道為急性無顆粒CD4+自然殺傷細(xì)胞白血?。?］。隨著研究的深入，它的命名也在不斷變化，曾被稱為無顆粒CD4+自然殺傷細(xì)胞白血病、CD4/CD56原始自然殺傷細(xì)胞腫瘤或血皮腫瘤［2］。2008年世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）確定了BPDCN的名稱，并將其歸類為急性髓性白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）和相關(guān)前體腫瘤，2016年WHO將BPDCN修訂為髓系腫瘤中的一個(gè)獨(dú)特實(shí)體［3-4］。2022年WHO第5版血淋巴樣腫瘤分類中，骨髓和組織細(xì)胞/樹突狀腫瘤的部分中，BPDCN被分類為樹突狀細(xì)胞和組織細(xì)胞腫瘤，以及與骨髓腫瘤相關(guān)的漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞增殖，被認(rèn)為是一種獨(dú)立的疾病實(shí)體［5］。BPDCN罕見且容易誤診，主要發(fā)生在70～80歲的老年患者中，男性患者居多（男女比例為3∶1～5∶1）［6-9］，有研究顯示BPDCN發(fā)病年齡呈雙峰型，在20歲以下和70歲以上的個(gè)體中發(fā)病率更高，其發(fā)病率為0.000 045%［10］。

1" 發(fā)病機(jī)制

隨著對pDC個(gè)體發(fā)育的深入了解，BPDCN的發(fā)病機(jī)制似乎越來越復(fù)雜，涉及多種致癌通路的失調(diào)，目前BPDCN的發(fā)病機(jī)制仍未被闡述清楚。Small等［11］通過分析BPDCN患者與正常人的外顯子組序列數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)BPDCN的發(fā)生可能與環(huán)境和內(nèi)源性遺傳變化有關(guān)，包括顯著的煙草暴露、紫外線暴露以及核苷酸切除修復(fù)缺陷、內(nèi)源性脫氨。Togami等［12］研究顯示BPDCN中男性發(fā)病占主導(dǎo)地位可能與ZRSR2（編碼剪接因子的X染色體基因）的功能喪失突變有關(guān)。ZRSR2突變可能引起RNA剪接異常，進(jìn)而損害樹突狀細(xì)胞炎癥信號傳導(dǎo)、干擾素產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡［12］。

1.1" 母細(xì)胞性pDC的起源

pDC是一種獨(dú)特的免疫細(xì)胞亞群，它不同于經(jīng)典的樹突狀細(xì)胞，主要是從骨髓中產(chǎn)生、發(fā)育而來。作為造血細(xì)胞，pDC是先天免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答之間的重要聯(lián)系，并在免疫反應(yīng)中發(fā)揮核心作用，pDC積累過多常與自身免疫性疾病或病毒感染有關(guān)［13］。當(dāng)pDC遇到病毒或細(xì)菌時(shí)，它能通過Toll樣受體7、9識別病毒或自身核酸，進(jìn)而生成 Ⅰ 型干擾素以及其他促炎細(xì)胞因子和趨化因子，如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6，IL-8，IL-12，腫瘤壞死因子CXC趨化因子配體8、10，CC趨化因子受體3、4［14］。這些物質(zhì)在先天性免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中對T細(xì)胞活化發(fā)揮關(guān)鍵作用。但也有研究顯示BPDCN與B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病存在相似之處，在某些情況下，BPDCN表現(xiàn)出pDC、B細(xì)胞特征、囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)、去泛素化途徑和受體酪氨酸激酶AXL 唾液酸結(jié)合性免疫球蛋白樣凝集素6-DC（AXL+SIGLEC6+DC，AS-DC）特征富集，暗示部分BPDCN可能起源于AS-DC［15］。但并非所有的BPDCN患者都是AS-DC起源，部分可能與白血病發(fā)生有關(guān)，如9p缺失導(dǎo)致編碼Ⅰ型干擾素的基因表達(dá)降低［15］?？傊?，BPDCN的細(xì)胞個(gè)體發(fā)生起源仍需進(jìn)一步探究。

1.2" 細(xì)胞遺傳學(xué)

約有60%的BPDCN患者存在復(fù)雜的染色體結(jié)果，其中5q、 6q、單體9、12p、13q和15q是最常見的6種染色體畸變，這些異常可能導(dǎo)致腫瘤抑制基因的丟失繼而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生［9］。其中，12號染色體的短臂，即含有ETV6基因的12p13位點(diǎn)在BPDCN中，12p13/ETV6的單等位基因和雙等位基因缺失相當(dāng)普遍，可能預(yù)示疾病的早期階段［16］。Sakamoto等［17］的研究顯示，在118例BPDCN 病例中有41例（38%）存在MYC重排和MYC蛋白過表達(dá)，并與免疫母細(xì)胞形態(tài)有關(guān)，且與沒有MYC重排或表達(dá)的患者相比，有MYC重排和表達(dá)的患者發(fā)病的年齡較大，預(yù)后更差，局部皮膚病變更常見。另外，有小樣本研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致MYC過表達(dá)的8q24/MYC重排位點(diǎn)最常見的是（6；8）（p21；24）易位，這種變異具有更強(qiáng)的侵襲性［18］。Kubota等［19］證實(shí)（6；8）易位導(dǎo)致pDC特異性RUNX2超級增強(qiáng)子與MYC的啟動子結(jié)合，從而引發(fā)MYC過表達(dá)，促進(jìn)BPDCN細(xì)胞的存活和增殖。此外，MYC和RUNX2共同激活超級增強(qiáng)子的功能，促進(jìn)BPDCN的發(fā)生和進(jìn)展［19］。值得注意的是，與MYC重排相互排斥的MYB、MYBL1重排與BPDCN也存在密切聯(lián)系［17］。Suzuki等［20］招募了14例BPDCN患者進(jìn)行RNA測序的轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)5例兒童（100%）及4例成人（44%）中均有復(fù)發(fā)性MYB基因重排，這表明MYB重排在兒童或者年輕患者中更常見。

1.3" 突變基因

在BPDCN發(fā)生發(fā)展的過程中，多種基因失調(diào)發(fā)揮重要的作用。其中，最具特征的是骨髓樣和淋巴樣突變基因。與骨髓腫瘤相似的突變基因包括表觀遺傳（TET2、ASXL1）、剪接因子（ZRSR2、SRSF2）、腫瘤抑制基因（TP53、ATM）、RAS通路（NRAS、KRAS）［21］。支持淋巴樣起源的基因包括IGLL1、LRMP、BCL11A、BCL2和參與淋巴增殖的基因（如BCL6、IKZF1、ETV6和MYC）的過表達(dá)［21］。此外，與BPDCN有關(guān)的基因突變還包括轉(zhuǎn)錄因子（IKZF2、IKZF3、ZEB2、SOX4、KMT2A）、細(xì)胞因子信號通路（JAK2、STAT3）、激酶信號（FLT3、KIT）、調(diào)控細(xì)胞周期的相關(guān)基因（RB1、CDKN1B、CDKN2B和CDKN2A）、涉及免疫應(yīng)答的相關(guān)基因，如6q23（IFNGR1、TNFAIP3）、9p21.3（IFNA基因簇）、 12p13.2-p13.1（CLEC2B、CLEC4C、CLEC4E、TNFRSF1A）和5號染色體上的5q23.3（HINT1）、5q31（NR3C1）［22］。其中，NR3C1單倍體功能不全見于糖皮質(zhì)激素受體不表達(dá)、總生存期極差的BPDCN患者，且NR3C1缺失會導(dǎo)致BPDCN患者的EZH2功能喪失及皮質(zhì)激素抵抗［23］。

1.4" 表觀遺傳學(xué)

表觀遺傳異常在BPDCN中也很常見。研究發(fā)現(xiàn)在BPDCN患者和BPDCN細(xì)胞系CAL-1中，參與調(diào)控表觀遺傳的基因經(jīng)常受到破壞，這些基因包括染色質(zhì)可及性（ARID1a、CHD8、SMARCA1）、DNA甲基化（TET2、IDH2）或組蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾［包括甲基化（ASXL1、SUZ12、MLL家族）、去甲基化（KDM4D）、乙?；‥P300、EP400）、泛素化（PHC1、PHC2）、去磷酸化（EYA2）和交換（SRCAP）］［24］，其中TET2或ASXL1最常突變［15］。此外，Sapienza等［24］通過全外顯子組測序及RNA和病理學(xué)組織染色質(zhì)免疫沉淀測序的分析證明表觀遺傳調(diào)控程序異常在BPDCN患者中最為突出，這為臨床醫(yī)生使用表觀遺傳藥物提供了指導(dǎo)。

1.5" 細(xì)胞信號通路異常

BPDCN有3個(gè)共同特征，首先是核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信號通路異常激活和B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl2）的過度表達(dá)，其次是高度依賴轉(zhuǎn)錄因子4（transcription factor 4，TCF4）和溴結(jié)構(gòu)域蛋白4轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)，第三是膽固醇代謝失調(diào)，特別是LXR靶基因的失活［15］。其中，lincRNA-3q的過表達(dá)也是BPDCN惡性細(xì)胞的共同特征，可以通過溴結(jié)構(gòu)域和末端外蛋白抑制劑消除［23］。Lorenzi等［25］研究表明惡性pDC通過E鈣黏蛋白表達(dá)和信號傳導(dǎo)弱化Ⅰ型干擾素信號傳導(dǎo)，從而建立免疫原性較差的腫瘤微環(huán)境。此外，BPDCN的轉(zhuǎn)錄程序由多種原始因子組成：Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2、轉(zhuǎn)錄因子MYB、干擾素途徑和神經(jīng)過程、膽固醇代謝、皮質(zhì)類固醇抵抗因子、原始致癌因子［22］。

2" 診斷與鑒別診斷

2.1" 診斷標(biāo)準(zhǔn)

BPDCN最常見的臨床表現(xiàn)是皮膚病變（89%），表現(xiàn)為褐色或紫紅色的皮疹、斑塊或結(jié)節(jié)。其他受累部位包括骨髓（62%）、淋巴結(jié)（39%）和外周血（15%），部分患者可能出現(xiàn)肝脾腫大及中樞神經(jīng)受累［26］。細(xì)胞遺傳學(xué)方面常出現(xiàn)基因突變。免疫表型檢測對BPDCN的診斷至關(guān)重要，根據(jù)2022年WHO明確了BPDCN陽性表達(dá)標(biāo)志物，包括CD123、TCF4、TCL1、CD303、CD304、CD4、CD56，不表達(dá)的標(biāo)志物有CD3、CD14、CD19、CD34、溶菌酶、髓過氧化物酶［5］。BPDCN的免疫表型診斷標(biāo)準(zhǔn)是除CD123和/或CD4外，CD56和另一種pDC標(biāo)志物的表達(dá)；或表達(dá)任意3個(gè)pDC標(biāo)志物，同時(shí)所有預(yù)期的陰性標(biāo)志物表達(dá)缺失［5］。此外，在2023年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南的急性髓系白血病篇也闡述了在惡性細(xì)胞上需要這6種抗原（CD123、CD4、CD56、TCL-1、CD2AP和CD303/BDCA-2）中至少有4種表達(dá)，且缺乏其他譜系特異性標(biāo)志物［27］。鈣黏蛋白也被證明是一種pDC標(biāo)志物，對BPDCN具有診斷價(jià)值［25］。一項(xiàng)研究表明新型免疫組織化學(xué)組合SOX4/CD123可將BPDCN（包括CD56陰性的BPDCN）與反應(yīng)性pDC和其他腫瘤區(qū)分開，且雙染色標(biāo)志物組合TCF4/CD123、TCF4/CD56和SOX4/CD123可用于區(qū)分BPDCN不同的譜系，同時(shí)可檢測組織標(biāo)本中的微小殘留病灶［28］。此外，2023年北美BPDCN聯(lián)盟建議BPDCN的診斷需要多學(xué)科合作，包括血液腫瘤學(xué)、造血干細(xì)胞移植、皮膚病學(xué)以及病理學(xué)專家或醫(yī)生的密切合作［29］。對于疑似BPDCN患者應(yīng)在就診時(shí)完善相關(guān)檢查，包括實(shí)驗(yàn)室檢查、流式細(xì)胞術(shù)、骨髓活檢、細(xì)胞遺傳學(xué)、二代測序及皮膚或淋巴結(jié)病變活檢等［27］。如果懷疑髓外浸潤，應(yīng)進(jìn)行 PET/CT 掃描。同時(shí)強(qiáng)烈建議進(jìn)行腰椎穿刺檢查以除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)被侵犯的可能［27］。

2.2" 鑒別診斷

即使CD4、CD56和CD123這3種常規(guī)標(biāo)志物都呈陽性，但仍然有12%的病例并非BPDCN，因此在沒有更特異性標(biāo)志物的情況下，診斷BPDCN存在一定的風(fēng)險(xiǎn)［30］。BPDCN常在髓外檢測到，且與其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤（如急性髓系白血?。┑拿庖弑硇椭丿B，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)難以分辨。據(jù)報(bào)道BPDCN不表達(dá)髓細(xì)胞核分化抗原（myeloid nuclear differentiation antigen，MNDA），而65%的髓外髓系白血病可表達(dá)MNDA，因此，MNDA有助于區(qū)分BPDCN和髓外髓系白血病。此外，髓系肉瘤（myeloid sarcoma，MS）在形態(tài)學(xué)上與BPDCN也難以區(qū)分，且MS可表達(dá)CD4、CD56，但大部分MS具有MNDA表達(dá)［31］。此外，MS中編碼轉(zhuǎn)錄因子ERG表達(dá)的頻率很高，ERG陽性可排除BPDCN［32］。BPDCN還需與髓系腫瘤相關(guān)的成熟漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞增殖相鑒別，成熟漿細(xì)胞樣樹突細(xì)胞增殖一般發(fā)生在慢性粒單核細(xì)胞白血病、AML等，但不表達(dá)CD56且pDC形態(tài)成熟［27］。BPDCN患者經(jīng)常出現(xiàn)瘀傷樣皮膚損傷，但缺乏特異性，且通常在數(shù)月后才出現(xiàn)進(jìn)行性血細(xì)胞減少，容易誤診為一些皮膚疾病或其他血液系統(tǒng)腫瘤相關(guān)的皮膚損傷。這一般可以通過觀察形態(tài)學(xué)進(jìn)一步鑒別，在一些皮膚受累的AML/MS病例中，即使在無纖維結(jié)締組織介入的區(qū)域，腫瘤細(xì)胞也以網(wǎng)狀模式排列，而BPDCN細(xì)胞通常表現(xiàn)為片狀模式，且無乙狀或蛇形、突出折疊、卷曲或切割以及明顯的嗜酸性細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞質(zhì)顆粒的細(xì)胞核［30］。此外，BPDCN和AML/MS為單核細(xì)胞分化，若觀察到多核細(xì)胞則可排除BPDCN［30］。干擾素調(diào)節(jié)因子8是一種單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞譜系的新標(biāo)志物，在McQuaid等［33］的研究中，15例BPDCN（100%）均強(qiáng)烈表達(dá)干擾素調(diào)節(jié)因子8，且偶爾比CD123更明確，這有助于鑒別結(jié)外造血腫瘤。離子鈣結(jié)合適配器分子1是一種新型、高靈敏度和特異性標(biāo)志物，可用于鑒別是否是樹突狀細(xì)胞或單核細(xì)胞/組織細(xì)胞來源的腫瘤［34］。Huang等［35］研究發(fā)現(xiàn)AML/骨髓增生異常綜合征-pDC患者可以表現(xiàn)出pDC分化，可分為3種成熟參與的階段，其免疫表型與BPDCN不同。此外，Beird等［36］通過轉(zhuǎn)錄組微陣列分析發(fā)現(xiàn)BPDCN的pDC的特異性基因（AMP5、CCDC50）的表達(dá)情況高于AML，且通過血清細(xì)胞因子譜分析發(fā)現(xiàn)與AML相比，BPDCN中的嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子和C-C基序趨化因子5的水平顯著升高?？傊?，檢測免疫表型對BPDCN的診斷不可或缺。

3" 治療

由于 BPDCN的罕見性，最初癥狀常表現(xiàn)為皮膚病變，不易發(fā)現(xiàn)且易誤診，以及病情進(jìn)展快速，具有高度的侵襲性。因此，目前BPDCN仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案，大多數(shù)關(guān)于BPDCN治療的臨床研究都來自于回顧性研究。

3.1" 造血干細(xì)胞移植

多項(xiàng)研究顯示一線治療后達(dá)到完全緩解（complete remission，CR）是長期生存的首要條件。在歐洲、北美和日本的臨床研究中，首次CR期間接受同種異基因造血干細(xì)胞移植的BPDCN患者，其生存期明顯長于在第2次CR或之后進(jìn)行移植的患者［37-38］。Bashir等［39］報(bào)道他們中心接受同種異體干細(xì)胞移植（stem cell transplantation，SCT）治療的17例BPDCN患者情況，有10例患者（59%）在首次移植中達(dá)到CR，5年無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）率達(dá)80%，其中5例患者（31%）出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級的急性移植物抗宿主病。而自體造血干細(xì)胞移植在BDPCN中的療效似乎有限。北美的多中心觀察性研究顯示，8例接受自體SCT的BPDCN患者中，5例（63%）在移植時(shí)處于首次緩解，但其1年P(guān)FS和OS率僅為11%，而接受異體SCT的1年P(guān)FS率達(dá)到了66%［40］。這些研究表明，在第1次緩解期間進(jìn)行的造血干細(xì)胞移植治療，尤其是異基因SCT，可以提供持久的疾病控制。此外，對于老年患者，由于其自身?xiàng)l件可能不適宜進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，需要采用其他療法。

3.2" 靶向治療

大多數(shù)BPDCN患者對各種化療方案有反應(yīng)，但是幾乎都會復(fù)發(fā)，且中位OS短。不同的化療方案對BPDCN患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間有影響。Garnache-Ottou等［37］將法國2000至2013年診斷為BPDCN的患者化療方案分為5組，發(fā)現(xiàn)接受AML樣、急性淋巴細(xì)胞白血病樣/高劑量甲氨蝶呤聯(lián)合天冬酰胺酶化療的患者的中位緩解持續(xù)時(shí)間比淋巴瘤（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松）樣及未另行特指組長。一些小樣本研究，如吉西他濱聯(lián)合多西他賽、阿扎胞苷、普拉曲沙、苯達(dá)莫司汀，結(jié)果顯示均有一定的療效，出現(xiàn)部分緩解或者CR，但OS仍然很差，復(fù)發(fā)率高［41-45］。目前小分子靶向藥物已被廣泛研究用于BPDCN。

3.2.1" NF-κB抑制劑

已有的研究表明，在原代BPDCN細(xì)胞中存在組成型NF-κB通路的激活，而硼替佐米是一種可以抑制NF-κB活化的蛋白酶體抑制劑。Poussard等［46］證實(shí)硼替佐米在體外和體內(nèi)有效地抑制NF-κB p65亞基在兩種BPDCN細(xì)胞系（CAL-1和GEN2.2）中的磷酸化，且硼替佐米在體內(nèi)有效延長原發(fā)性BPDCN異種移植模型的存活期，并與組蛋白脫乙酰酶抑制劑、伊達(dá)比星、辛伐他汀和5-氮雜胞苷在體外均有協(xié)同作用。國內(nèi)報(bào)道了1例復(fù)發(fā)/難治BPDCN患者接受硼替佐米聯(lián)合來那度胺治療2個(gè)周期后，流式細(xì)胞儀分析免疫表型顯示骨髓中無腫瘤細(xì)胞，且在后續(xù)治療中，該患者只有輕微的外周神經(jīng)損傷，無腫瘤溶解綜合征等不良反應(yīng)［47］。

3.2.2" Bcl-2抑制劑

BPDCN依賴抗凋亡蛋白Bcl-2，體內(nèi)的攜帶BPDCN患者來源的異種移植物的動物研究顯示對Bcl-2抑制劑維奈克拉敏感，國內(nèi)外均有系列病例報(bào)道維奈克拉單藥或聯(lián)合他藥治療BPDCN有較好的療效，但單藥治療反應(yīng)短暫，聯(lián)合用藥效果更佳［48-51］。其中維奈克拉和低甲基化藥物聯(lián)合治療顯示對BPDCN有較好的安全性和有效性。Gangat等［52］報(bào)道10例BPDCN患者使用維奈克拉聯(lián)合低甲基化藥物治療的病例系列中，有2例患者獲得部分緩解，8例患者獲得CR，反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間在2～36個(gè)月。

3.2.3" 去甲基化藥物

BPDCN中經(jīng)常涉及參與調(diào)控表觀遺傳的基因突變，包括調(diào)控DNA甲基化的TET2或IDH2。盡管已有的病例報(bào)道顯示，使用阿扎胞苷治療的BPDCN耐受性良好且反應(yīng)靈敏，但反應(yīng)持續(xù)時(shí)間短，難以實(shí)現(xiàn)長期疾病控制［43］。Togami等［53］研究顯示阿扎胞苷可以逆轉(zhuǎn)因DPH1表達(dá)降低而導(dǎo)致的Tagraxofusp治療BPDCN時(shí)的抗性，表明阿扎胞苷可以恢復(fù)DPH1的表達(dá)及白喉酰胺途徑，從而恢復(fù)對Tagraxofusp的敏感性。此外，通過患者來源的腫瘤異種移植物模型試驗(yàn)顯示阿扎胞苷與Tagraxofusp在體內(nèi)聯(lián)合使用有效［53］。盡管這些初步結(jié)果令人鼓舞，但未來仍需要進(jìn)一步的研究及臨床試驗(yàn)來全面評估阿扎胞苷聯(lián)合Tagraxofusp或其他藥物在治療BPDCN時(shí)的有效性及安全性。

3.2.4" 靶向CD123療法

CD123也被稱為IL-3受體α鏈，是多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤的標(biāo)志物，IL-3受體α鏈在正常造血干細(xì)胞上的表達(dá)微乎其微［54］，但在BPDCN中卻普遍存在［55］，且體外培養(yǎng)原代BPDCN細(xì)胞需要補(bǔ)充IL-3來促進(jìn)其生長和存活［56］，因此，CD123是治療BPDCN及其他表達(dá)CD123惡性腫瘤的一個(gè)可行的靶點(diǎn)［37］。

Tagraxofusp（SL-401）是一種CD123靶向藥物，由重組人IL-3與截短的白喉毒素融合而成。Tagraxofusp與細(xì)胞表面表達(dá)的CD123結(jié)合后，引起白喉毒素細(xì)胞內(nèi)化，從而阻斷蛋白質(zhì)合成并殺死靶細(xì)胞［57］。在體外實(shí)驗(yàn)中，Tagraxofusp對BPDCN細(xì)胞展現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒性，在動物實(shí)驗(yàn)中，它顯著延長BPDCN細(xì)胞系接種小鼠的生存期［58］。一項(xiàng)從2014至2017年的臨床研究報(bào)道了47例BPDCN成年患者接受Tagraxofusp治療的數(shù)據(jù)，其中32例患者接受Tagraxofusp作為一線治療；在29例初次治療的患者中，接受12 μg/kg的Tagraxofusp治療后，CR及臨床CR達(dá)到 72%，總體緩解率為 90%，其中 13例患者（45%）在接受治療后處于緩解期間進(jìn)行了干細(xì)胞移植（10例同種異體和3例自體），18、24 個(gè)月的OS分別為 59% 和 52%；在15 例復(fù)發(fā)/難治性 BPDCN 患者中，總體緩解率為 67%，OS為 8.5 個(gè)月；Tagraxofusp引起最常見的不良反應(yīng)是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（64%）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（60%）水平升高、低蛋白質(zhì)血癥（55%）、外周水腫（51%）和血小板減少（49%），其中最嚴(yán)重的不良事件是毛細(xì)血管滲漏綜合征（capillary leak syndrome，CLS）（19%）［59］。這些結(jié)果與BPDCN 的既往研究結(jié)果［60］相當(dāng)，該研究還表明CLS似乎與初始治療期間白蛋白減少有關(guān)，可以通過警惕檢測和早期干預(yù)預(yù)防或控制CLS的發(fā)生發(fā)展［59］。BPDCN的兒童患者極為罕見，Sun等［61］報(bào)道了首次使用Tagraxofusp的3例BPDCN兒童患者，且對該藥均耐受性好，其中1例復(fù)發(fā)/難治性兒童患者對Tagraxofusp無反應(yīng)，另外2例對Tagraxofusp有反應(yīng)，但都沒有達(dá)到CR，研究人員推測可能是兒童與成人之間存在潛在的生物學(xué)差異，并建議在兒童患者中使用Tagraxofusp時(shí)可考慮用于聯(lián)合治療?；谶@些臨床數(shù)據(jù)，2018年美國食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)Tagraxofusp作為成人及2歲以上兒童的BPDCN療法。目前關(guān)于Tagraxofusp聯(lián)合阿扎胞苷或維奈克拉、造血干細(xì)胞移植等療法的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（臨床試驗(yàn)注冊號：NCT04317781、NCT04216524、NCT03113643）。此外，關(guān)于表達(dá)CD123的復(fù)發(fā)或難治性血液惡性腫瘤（包括BPDCN）的兒童患者接受Tagraxofusp治療的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中（臨床試驗(yàn)注冊號：NCT05476770）。

目前還有其他針對CD123的新型藥物，包括IMGN632、XmAb14045。IMGN632是一種抗體偶聯(lián)藥物，將抗 CD123 單克隆抗體與 DNA 烷基化有效載荷偶聯(lián)。有研究顯示，BPDCN患者接受IMGN632作為一線治療有良好的耐受性（NCT03386513）［62］。其中，在4例未接受過治療的BPDCN患者中，有2例達(dá)到CR或臨床CR；在6例既往或伴隨其他血液惡性腫瘤的BPDCN患者中，有4例達(dá)到CR或臨床CR或CR伴部分血液學(xué)恢復(fù)，其最常見的不良事件是血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和血糖升高，無CLS，無藥物相關(guān)停藥和死亡［63］。XmAb14045是一種同時(shí)靶向 CD123 和 CD3 的雙特異性單克隆抗體，包括 BPDCN 在內(nèi)的表達(dá)CD123血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者接受XmAb14045治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，但因2例患者死亡可能與XmAb14045相關(guān)，目前XmAb14045的Ⅰ期研究的部分臨床試驗(yàn)被美國食品和藥品監(jiān)督管理局取消（臨床試驗(yàn)注冊號：NCT02730312）。

此外，還有針對CD123的嵌合抗原受體T細(xì)胞療法MB-102，正在評估其對 BPDCN及表達(dá)CD123的AML和骨髓增生異常綜合征患者的安全性和有效性（臨床試驗(yàn)注冊號：NCT04109482）。

3.2.5" 其他療法

其他療法包括來那度胺、硼替佐米、BET抑制劑、程序性死亡受體1單克隆抗體等藥物都被認(rèn)為是有前途的治療選擇，但他們有待在BPDCN的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行進(jìn)一步的探索。

4" 預(yù)后

BPDCN的預(yù)后情況一直很嚴(yán)峻，患者的OS短，中位OS 8～20個(gè)月［37，64］。BPDCN 生存期隨著年齡增長而下降，因此，年齡是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。Taylor等［65］研究表明年齡小于60歲、染色體核型正常和末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶陽性與BPDCN生存率呈正相關(guān)。

5" 總結(jié)與展望

BPDCN是一種來源于pDC且具有侵襲性的造血腫瘤，其預(yù)后較差，臨床醫(yī)生在診斷時(shí)容易發(fā)生誤診。因此，當(dāng)患者的首發(fā)癥狀為皮膚病變并伴隨血細(xì)胞減少時(shí)，應(yīng)高度懷疑BPDCN的可能。為避免發(fā)生誤診影響預(yù)后，臨床醫(yī)生需結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、免疫表型檢測等進(jìn)行診斷，雖然目前仍無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，但是隨著新藥物的不斷研究和對BPDCN的不斷認(rèn)識，未來將有更精準(zhǔn)和有效的治療，為患者帶來更好的治療前景和生存質(zhì)量。

利益沖突" 所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明" 羅福儀：負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集、分析，起草論文及論文修改；李燕：參與研究選題設(shè)計(jì)，對論文有關(guān)鍵性修訂及論文審閱和定稿

參" 考" 文" 獻(xiàn)

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（收稿日期：2023-11-20）