【摘 要】神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中常伴隨著異常的神經(jīng)元程序性細(xì)胞死亡。針刺作為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的常用防治手段，其調(diào)控失衡的神經(jīng)元程序性細(xì)胞死亡的作用值得深入探討。針刺主要可通過調(diào)控神經(jīng)元凋亡、焦亡、自噬、鐵死亡來治療腦缺血、腦出血、顱腦外傷、脊髓損傷、阿爾茨海默病等疾病。故本文就針刺之于神經(jīng)元程序性細(xì)胞死亡的作用機(jī)制進(jìn)行綜述，以期挖掘針刺在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療過程中的共同生物學(xué)機(jī)制，為深入開展相關(guān)研究提供新思路。

【關(guān)鍵詞】針刺；神經(jīng)元；程序性細(xì)胞死亡；綜述

【中圖分類號(hào)】R77 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【收稿日期】2023-06-18

神經(jīng)元細(xì)胞是神經(jīng)系統(tǒng)最基本的結(jié)構(gòu)和功能單位，其正常死亡是維持生物體內(nèi)的發(fā)展和組織穩(wěn)態(tài)的必要條件。死亡方式主要分為程序性細(xì)胞死亡（programmed cell death，PCD）和非程序性細(xì)胞死亡。前者具有可調(diào)控性并且能夠消除受損細(xì)胞或有害物質(zhì)，在病理狀況下常被作為防治相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)[1-3]，如凋亡、焦亡、自噬、鐵死亡等（表1）。針刺作為中醫(yī)臨床常用的特色治療方法之一，已廣泛應(yīng)用于腦出血[4]、腦梗死[5]、脊髓損傷[6]、腦卒中后抑郁[7]等神經(jīng)系統(tǒng)損傷疾病的治療。同時(shí)，有研究表明，針刺可以通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平[8]、影響炎性小體、自噬小體和自噬溶酶體的形成[9-10]等調(diào)控神經(jīng)元的PCD，進(jìn)而改善神經(jīng)損傷癥狀。因此，本文歸納總結(jié)了針刺調(diào)控神經(jīng)元PCD相關(guān)機(jī)制研究，為針灸臨床提供有力的證據(jù)支持，也為“腦科學(xué)計(jì)劃”的深入推進(jìn)和創(chuàng)新提供新的角度。

1 針刺調(diào)控神經(jīng)元PCD

1.1 凋亡

細(xì)胞凋亡根據(jù)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)的觸發(fā)途徑不同分為內(nèi)源性（線粒體）信號(hào)和外源性（死亡受體）信號(hào)兩種[1，10-11]。其中，內(nèi)源性途徑是針刺調(diào)節(jié)神經(jīng)元凋亡的主要機(jī)制，主要是由抗凋亡蛋白（Bcl-2等）和促凋亡蛋白（BAX等）共同調(diào)節(jié)。在應(yīng)激刺激下，細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵啟動(dòng)因子BH3-only 蛋白（Bim等）表達(dá)上調(diào)，與抗凋亡Bcl-2蛋白高親和力結(jié)合，引起促凋亡蛋白的釋放并形成寡聚體，從而誘導(dǎo)線粒體外膜通透化，并且釋放凋亡因子（Cyt C等）進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，隨后產(chǎn)生凋亡小體并由此誘導(dǎo)下游Caspase 級(jí)聯(lián)反應(yīng)（Caspase3/6/7/8/9）的發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞核碎裂和細(xì)胞固縮，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[12-13]。

神經(jīng)元凋亡在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中扮演著重要角色，如腦卒中等腦血管疾病、阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病以及坐骨神經(jīng)損傷等周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變。如表2所示，利用手針、電針、眼針刺激病灶局部和遠(yuǎn)端的腧穴可以有效抑制神經(jīng)元凋亡改善上述疾病。從機(jī)制上看，針刺對(duì)內(nèi)源性凋亡途徑不同階段的關(guān)鍵蛋白均具有調(diào)控作用，如：①在大腦中動(dòng)脈閉塞再灌注大鼠模型中，電針“足三里”“曲池”穴可逆轉(zhuǎn)Bim蛋白的上調(diào)，抑制神經(jīng)元凋亡進(jìn)而減少腦梗死面積[14]。②針刺刺激“足三里”等穴位可促進(jìn)Bcl-2、抑制BAX的蛋白表達(dá)抑制神經(jīng)元的凋亡，進(jìn)而增強(qiáng)帕金森病大鼠黑質(zhì)合成多巴胺的功能[15]。③在創(chuàng)傷性顱腦損傷大鼠中，電針“百會(huì)”“水溝”等穴減少線粒體內(nèi)Cyt-C蛋白的釋放，抑制Caspase-9蛋白相關(guān)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，從而改善創(chuàng)傷性顱腦損傷大鼠腦神經(jīng)元的凋亡情況[16]。

1.2 焦亡

相對(duì)于以染色質(zhì)濃縮、核碎裂為主要特征的細(xì)胞凋亡，細(xì)胞焦亡常表現(xiàn)為Caspase-1（經(jīng)典途徑）介導(dǎo)的細(xì)胞腫脹、質(zhì)膜破裂[1，11，17]?；钚訡aspase-1由在炎癥小體內(nèi)的Caspase-1前體裂解產(chǎn)生。其中，炎癥小體是一種胞質(zhì)蛋白復(fù)合物，通常在炎癥刺激下由傳感器蛋白（NLRP1/3/4、AIM2等）依次與病原體相關(guān)分子模式、ASC、Caspase-1前體結(jié)合形成?；罨腃aspase-1一方面切割炎性細(xì)胞因子（IL-1β、IL-18等）原蛋白為其活性形式，另一方面裂解Gasdermin 蛋白家族（如GSDMD）形成活性N端結(jié)構(gòu)域并在質(zhì)膜上成孔，隨后促使成熟的IL-1β和IL-18釋放，導(dǎo)致細(xì)胞腫脹和焦亡[1，11，18-19]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如腦缺血等腦血管疾病和脊髓損傷等外傷病癥）的病理變化過程與神經(jīng)元焦亡密切相關(guān)（表2），而電針、眼針以及頭針的干預(yù)可以通過抑制此機(jī)制起到治療作用。研究發(fā)現(xiàn)，在腦缺血再灌注大鼠模型中，眼針或電針可通過抑制炎癥小體相關(guān)蛋白（NLRP3、ASC、Caspase-1前體）的表達(dá)，下調(diào)Caspase-1蛋白或mRNA水平，從而抑制腦組織中的細(xì)胞焦亡，進(jìn)而增加神經(jīng)功能評(píng)分或減少腦梗死面積[10，20]；在急性脊髓損傷模型大鼠中，夾脊電針干預(yù)能夠使大鼠脊髓組織NLRP3、ASC、Cleaved Caspase-1表達(dá)下降，減緩細(xì)胞焦亡，改善脊髓繼發(fā)性炎性損傷，最終增強(qiáng)了大鼠肢體的活動(dòng)能力[21]。

1.3 自噬

細(xì)胞自噬根據(jù)細(xì)胞內(nèi)底物運(yùn)送到溶酶體內(nèi)的途徑不同可分為巨自噬、微自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬[22]。其中巨自噬在針刺研究中最受關(guān)注，其轉(zhuǎn)運(yùn)途徑經(jīng)歷了自噬啟動(dòng)、囊泡成核、吞噬體延伸和自噬小體形成、自噬溶酶體融合、底物降解5個(gè)階段，并且可由mTOR、自噬標(biāo)記蛋白Beclin1、LC3、p62等多種自噬相關(guān)蛋白來調(diào)控[23-25]。在自噬起始階段，細(xì)胞在缺血、缺氧等刺激下，因體內(nèi)負(fù)性調(diào)控自噬的mTOR活性被抑制導(dǎo)致自噬被迅速激活[26]；而Beclin1是自噬過程中最重要的正性調(diào)節(jié)因子之一，可強(qiáng)烈誘導(dǎo)自噬并參與了后續(xù)囊泡成核等過程，其高表達(dá)代表了自噬發(fā)生[27-30]。在延伸至融合階段，LC3可被加工為LC3-Ⅰ，隨后與吞噬體膜磷脂酰乙醇胺連接形成LC3-Ⅱ，LC3、LC3-Ⅱ/Ⅰ的表達(dá)升高代表自噬活性增強(qiáng)[31-32]；在底物降解階段，P62作為自噬貨物受體可結(jié)合泛素化底物并在自噬溶酶體中一起被降解，該過程可用以評(píng)估自噬通量，而且P62會(huì)因自噬活性受到抑制而積累增多[33-35]。

利用電針刺激局部腧穴可以通過調(diào)控腦、脊髓以及腸道的神經(jīng)元自噬，改善血管性癡呆、抑郁、創(chuàng)傷性顱腦損傷、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、神經(jīng)根型頸椎病以及功能性便秘等多系統(tǒng)疾病（表2）。在機(jī)制研究中，針刺可調(diào)節(jié)自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)水平產(chǎn)生促進(jìn)良性自噬或抑制過度自噬的作用，該作用可能與疾病的不同有關(guān)，如：電針“百會(huì)”等穴在創(chuàng)傷性顱腦損傷和抑郁大鼠模型中可下調(diào)LC3以及LC3-Ⅱ/Ⅰ比值，上調(diào)p-mTOR以及p-mTOR/mTOR比值以抑制自噬，發(fā)揮腦保護(hù)作用和抗抑郁效果[9，36]；而電針“百會(huì)”“頸夾脊”等穴也可上調(diào)出血性腦中風(fēng)大鼠、神經(jīng)根型頸椎病模型大鼠腦組織或脊髓神經(jīng)元內(nèi)LC3-Ⅱ、LC3 mRNA、LC3-Ⅱ/Ⅰ比值、Beclin1，和下調(diào)P62的表達(dá)以促進(jìn)自噬，以改善大鼠神經(jīng)功能缺損和緩解疼痛[31，37]。此外，針刺促進(jìn)或抑制自噬的作用還與針刺干預(yù)介入的不同時(shí)期相關(guān)。在腦缺血再灌注大鼠模型中，電針“百會(huì)”“曲池”“足三里”穴位預(yù)處理可下調(diào)模型大鼠體內(nèi)自噬小體數(shù)量，LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值，上調(diào)p62的表達(dá)以促進(jìn)自噬，發(fā)揮保護(hù)作用[38]；而在急性期損傷時(shí)通過電針“百會(huì)”“人中”進(jìn)行干預(yù)，可以上調(diào)LC3-Ⅱ、Beclin1的表達(dá)，促進(jìn)自噬的發(fā)生，發(fā)揮減小腦梗死體積和改善神經(jīng)功能缺損的作用[39]。

1.4 鐵死亡

鐵死亡是游離鐵或含鐵脂氧合酶誘導(dǎo)細(xì)胞膜磷脂過氧化產(chǎn)生ROS，而不斷積累的ROS破壞細(xì)胞膜上的多不飽和脂肪酸導(dǎo)致膜破裂[1，40]。此外，Gpx4在防止脂質(zhì)過氧化方面起著關(guān)鍵作用，當(dāng)其受到抑制時(shí)也可觸發(fā)鐵死亡[1]。腦出血發(fā)生后，大量血紅蛋白被分解出游離鐵，其在胞吞作用下進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)引起胞內(nèi)鐵超載，進(jìn)而導(dǎo)致鐵死亡[41]。

神經(jīng)元鐵死亡在腦出血和腦缺血后的病理生理損害中具有重要作用[42-43]，而頭針干預(yù)（表2）可減輕脂質(zhì)過氧化，抑制鐵死亡，從而達(dá)到治療目的：①在腦出血大鼠模型中，采用“百會(huì)透曲鬢”的頭針療法可通過上調(diào)儲(chǔ)存多余游離鐵的FTH1和GPX4的表達(dá)，以降低脂質(zhì)過氧化水平抑制鐵死亡，從而減輕模型大鼠腦組織神經(jīng)元脂質(zhì)過氧化損傷和神經(jīng)行為缺陷[8，43]。②在腦缺血大鼠模型中，針刺百會(huì)穴及左右旁開2 mm處，可以下調(diào)ROS和游離鐵，上調(diào)GPX4表達(dá)水平，以抑制脂質(zhì)過氧化從而抑制鐵死亡，達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用[44]。

2 討論

2.1 針刺調(diào)控神經(jīng)元PCD的理論探討

在針刺調(diào)控神經(jīng)元的PCD研究中，主要采用了手針、電針、頭針和眼針等進(jìn)行干預(yù)。其中，電針作為結(jié)合傳統(tǒng)穴位和微量脈沖電流刺激的一種療法，具有神經(jīng)保護(hù)的特殊作用，在調(diào)控神經(jīng)元PCD中應(yīng)用最廣[59]。在經(jīng)絡(luò)學(xué)說中，臟腑、經(jīng)絡(luò)之氣血匯聚于頭部，頭部是調(diào)節(jié)全身氣血的關(guān)鍵部位，頭針和眼針調(diào)控腦組織神經(jīng)元PCD時(shí)應(yīng)用廣泛。常用腧穴為“百會(huì)”“水溝”“足三里”“曲池”“曲鬢”等[10，20，43，60]。而“百會(huì)”“足三里”使用更頻繁，也涉及到多種PCD途徑。根據(jù)中醫(yī)及針灸經(jīng)絡(luò)理論，“百會(huì)”位于巔頂，屬督脈，為諸陽之會(huì)，可貫穿全身，通達(dá)陰陽。“陰陽者，生殺之本始”，調(diào)和陰陽是調(diào)節(jié)機(jī)體生長和死亡的根本。“足三里”位于下肢，屬多氣多血之足陽明胃經(jīng)的下合穴，具有補(bǔ)益氣血之功?！叭酥姓?，血與氣耳”，氣血乃生命之本，也與經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)密不可分。由此可見，對(duì)于神經(jīng)元PCD的調(diào)控，針刺治療主要從氣血陰陽調(diào)和的角度進(jìn)行辨證選穴。

2.2 針刺調(diào)控神經(jīng)元PCD的研究特點(diǎn)

對(duì)于神經(jīng)元的PCD方式，目前研究主要集中在凋亡、焦亡、自噬和鐵死亡。存在以下特點(diǎn)：①單一性：研究多以單一的神經(jīng)元PCD方式為研究目的。②多靶點(diǎn)：對(duì)于同一疾病模型，針刺可調(diào)控多種神經(jīng)元PCD途徑。如針刺可調(diào)節(jié)腦神經(jīng)元的自噬、凋亡、鐵死亡治療腦出血[43，60-61]；調(diào)控中樞系統(tǒng)神經(jīng)元的自噬、凋亡、焦亡治療腦缺血或脊髓損傷[10，14，19，62]。③分子研究為主：研究多以檢測神經(jīng)元PCD相關(guān)蛋白或mRNA為主，缺乏對(duì)PCD形態(tài)學(xué)特征的觀察。研究表明，PCD 發(fā)生過程間的蛋白存在重疊、串?dāng)_[1]。如促凋亡蛋白Bcl-2 磷酸化后可以誘導(dǎo)自噬的發(fā)生[63]；激活焦亡的炎性半胱氨酸蛋白酶可以誘導(dǎo)凋亡，而凋亡相關(guān)因子Caspase-3具有激活焦亡的可能性[64]。以上蛋白分子均為已知的針灸調(diào)節(jié)神經(jīng)元PCD的作用靶點(diǎn)，因此未來進(jìn)一步探究針刺如何平衡神經(jīng)元的不同PCD途徑以達(dá)到同一疾病治療目的可能是研究的新方向。

2.3 針刺調(diào)控神經(jīng)元PCD的疾病拓展

上述研究以中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)元PCD 途徑為主，如腦缺血再灌注、腦出血、帕金森病等。某些非中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如坐骨神經(jīng)損傷[47，65]、神經(jīng)根型頸椎病[66]和功能性便秘[53]等也有涉及，但研究范圍局限且不夠深入。最新研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元PCD途徑也廣泛存在于多種非中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中[67-68]，如發(fā)生感音神經(jīng)性耳聾時(shí)，激活內(nèi)耳神經(jīng)元自噬有著保護(hù)神經(jīng)減少損傷的作用[69]；腸神經(jīng)系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)，超重和肥胖等胃腸動(dòng)力障礙患者的結(jié)腸肌間神經(jīng)元的細(xì)胞焦亡增加，特別是氮能神經(jīng)元[70]；在糖尿病大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)抑制糖尿病大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)元凋亡，可以有效保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和光感受細(xì)胞[71]。所以，從神經(jīng)元PCD的角度探索針刺治療非中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病值得進(jìn)一步拓展。

2.4 不足與展望

當(dāng)前對(duì)于針刺與神經(jīng)元程序性細(xì)胞死亡的相關(guān)研究還存在些許不足，本研究可從以下幾點(diǎn)進(jìn)行完善：①研究數(shù)量較少的焦亡、鐵死亡，以及尚未涉及的PCD方式（如：壞死性凋亡、溶酶體細(xì)胞死亡、副凋亡等）需要擴(kuò)大范圍探索；②針刺結(jié)合PCD多種通路的研究比較表淺，目前研究僅證明針刺調(diào)控作用可能與某些通路（如ERK-JNK-p38、PI3K-AktmTOR、p62-Keap1-Nrf2等）有所關(guān)聯(lián)，但要梳理出完整清晰的通路機(jī)制還需要利用通路抑制、基因敲除、離體實(shí)驗(yàn)等技術(shù)進(jìn)一步探究[8，36，72]；③大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)針刺調(diào)控PCD可改善神經(jīng)元受損后引起的病理變化與相關(guān)癥狀，但要將其運(yùn)用于臨床，還需要高質(zhì)量的RCT研究。綜上所述，針刺在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中通過凋亡、焦亡、自噬、鐵死亡途徑發(fā)揮調(diào)控神經(jīng)元PCD的作用，可起到減少損傷、增強(qiáng)修復(fù)、保護(hù)神經(jīng)等治療效果。然而，針刺與神經(jīng)元PCD之間的機(jī)制研究還需要從PCD途徑間的交互、精確的檢測手段、貼近患者的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步探索。

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（責(zé)任編輯：曾 玲）

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：82274652、82074554）。