田杰,張怡琳,萬嗣寶,游春蘋*

1(光明乳業(yè)股份有限公司乳業(yè)研究院,上海乳業(yè)生物工程技術(shù)研究中心,乳業(yè)生物技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海,200436)2(上海大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院,上海,200444)

晝夜節(jié)律是大多數(shù)生物為了與太陽日同步產(chǎn)生的以24 h左右為周期的生命活動(dòng)的變動(dòng)[1]。節(jié)律系統(tǒng)對(duì)于維持內(nèi)部生理、行為和外部環(huán)境線索(如陽光)之間的同步至關(guān)重要,當(dāng)這種同步性喪失時(shí)(例如由于輪班工作或長期睡眠剝奪),就會(huì)發(fā)生晝夜節(jié)律失調(diào)?，F(xiàn)代人忙碌的生活方式包括夜間暴露在電燈、電腦屏幕、手機(jī)屏幕等人造光下,輪班工作以及白天在陽光下的時(shí)間減少,都可能會(huì)導(dǎo)致晝夜節(jié)律紊亂,從而引起代謝、心血管以及精神健康等多方面的疾病[2]。研究發(fā)現(xiàn),與非輪班工作者相比,輪班工作者由于晝夜節(jié)律紊亂更容易出現(xiàn)失眠癥,其抑郁和焦慮的傾向也更為嚴(yán)重[3-4]。人體晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)功能會(huì)隨著年齡的增長而減弱,這可部分歸因于視交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)的退化[5]。這種退化導(dǎo)致睡眠障礙在老年人中十分常見,老年人的睡眠-覺醒節(jié)律紊亂與認(rèn)知功能障礙的惡化相關(guān),包括記憶力、信息處理速度與執(zhí)行功能等多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域[6]。HAHN等[7]經(jīng)過9年的隨訪發(fā)現(xiàn),睡眠減少不僅與75%的全因癡呆癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),還可能增加1倍的阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease,AD)患病風(fēng)險(xiǎn)。因此,晝夜節(jié)律紊亂同樣也影響著許多老年人的精神健康。

腸道菌群是人體中最大的微生物庫,包含約100萬億個(gè)細(xì)菌,以擬桿菌門和厚壁菌門為主,與宿主共生至少1 000種物種,被認(rèn)為是人體最大、最直接的外環(huán)境[8]。腸道微生物具有影響代謝和營養(yǎng)、抵抗病原體、調(diào)節(jié)免疫、調(diào)節(jié)大腦發(fā)育并促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育等功能。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),節(jié)律紊亂或者患有精神相關(guān)疾病的患者腸道微生物的組成和功能都與正常人不同。失眠患者糞便中微生物的α多樣性下降,整體的微生物組成也發(fā)生了改變[9]。輪班工人夜間工作時(shí),擬桿菌門的相對(duì)豐度降低,放線菌門和厚壁菌門的相對(duì)豐度增加[10]。神經(jīng)退行性疾病患者的腸道微生物群與正常人相比也有所不同,比如阿爾茨海默癥患者腸道中厚壁菌門和擬桿菌門發(fā)生了顯著的變化[11-12]。腸道與大腦之間有著復(fù)雜的雙相調(diào)節(jié)通路,被稱為“腦-腸軸”,腸道微生物在其中扮演了重要角色,因此“腦-腸軸”也被稱為“微生物-腦-腸軸”?！拔⑸?腦-腸軸”主要包括自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)(下丘腦-垂體-腎上腺軸),并且以神經(jīng)遞質(zhì)(血清素、γ-氨基丁酸等)、細(xì)胞因子、激素(皮質(zhì)醇等)和微生物代謝產(chǎn)物(短鏈脂肪酸、細(xì)菌脂多糖等)作為信號(hào)分子進(jìn)行雙向“交流”[13]。

本文探討了晝夜節(jié)律和腸道微生物對(duì)特殊職業(yè)人群及老年人的精神健康的影響和作用機(jī)制,以及通過飲食干預(yù)調(diào)節(jié)腸道微生物并改善節(jié)律紊亂和精神健康的可能性。

1 晝夜節(jié)律與精神健康

1.1 晝夜節(jié)律

晝夜節(jié)律是大多數(shù)生物體生理過程中以24 h左右為周期的循環(huán),行為標(biāo)志包括睡眠-覺醒周期和休息-活動(dòng)節(jié)律,生物標(biāo)志包括褪黑激素、皮質(zhì)醇以及核心體溫[14]。晝夜節(jié)律由生物鐘控制,哺乳動(dòng)物中央生物鐘定位于下丘腦中的SCN,外周時(shí)鐘位于體內(nèi)幾乎所有的組織和器官系統(tǒng)中[15-16]。SCN可以從視網(wǎng)膜接收光信號(hào)調(diào)整中央生物鐘的晝夜振蕩節(jié)律,然后通過內(nèi)分泌和代謝信號(hào)將此節(jié)律傳遞給外周時(shí)鐘,使內(nèi)部時(shí)鐘與太陽同步[15]。在單個(gè)細(xì)胞中,晝夜節(jié)律振蕩是由一組形成轉(zhuǎn)錄自動(dòng)調(diào)節(jié)反饋環(huán)的基因產(chǎn)生的。BMAL1和CLOCK形成的異源二聚體可以與時(shí)鐘基因啟動(dòng)子區(qū)的E-box元件結(jié)合,激活抑制因子Per和Cry的轉(zhuǎn)錄基因以及其他時(shí)鐘基因[17],而當(dāng)PER和CRY蛋白在細(xì)胞質(zhì)中含量上升,逐漸異二聚化并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核與CLOCK∶BMAL1相互作用,從而抑制轉(zhuǎn)錄激活[18],隨著PER和CRY蛋白通過泛素依賴性途徑降解,抑制得到緩解,又開始新的循環(huán)[19]。而PER∶CRY復(fù)合物降解或進(jìn)入細(xì)胞核的速率由主要的PER激酶(CK1δ、CK1ε)和主要的PER磷酸酶(PP1、PP5)控制[20-21]。核受體REV-ERB系列和ROR系列作為調(diào)節(jié)因子也參與了這個(gè)循環(huán),它們與一個(gè)共同的反應(yīng)元件 (RORE) 結(jié)合可以抑制和激活BMAL1的轉(zhuǎn)錄[21]。敲除Rev-erbα和Rev-erbβ基因可以極大地破壞核心生物鐘和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)基因網(wǎng)絡(luò)的晝夜節(jié)律表達(dá)[22]。這樣一個(gè)轉(zhuǎn)錄自動(dòng)調(diào)節(jié)反饋循環(huán)大約是24 h,被視作為一個(gè)分子振蕩器,控制著數(shù)千個(gè)時(shí)鐘控制基因的周期性表達(dá),進(jìn)而調(diào)節(jié)多種代謝過程,包括葡萄糖代謝、脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)和產(chǎn)熱等。生物鐘可以感知外部信息并將其傳輸?shù)酱x和生理過程,同時(shí)也會(huì)收到內(nèi)部的信息反饋,一些時(shí)鐘控制基因通過細(xì)胞營養(yǎng)傳感器響應(yīng)營養(yǎng)狀態(tài)的變化來調(diào)節(jié)時(shí)鐘,產(chǎn)生一個(gè)復(fù)雜的反饋回路網(wǎng)絡(luò)。SCN的神經(jīng)元之間的高度細(xì)胞間耦合形成了一個(gè)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò),該網(wǎng)絡(luò)能夠抵抗來自內(nèi)部信號(hào)的相位擾動(dòng),而外圍時(shí)鐘的相位容易通過激素和其他代謝信號(hào)進(jìn)行調(diào)整[23]。

1.2 晝夜節(jié)律與精神健康的關(guān)系

人體中的許多生命活動(dòng)包括大腦的功能都受生物鐘的調(diào)節(jié),晝夜節(jié)律系統(tǒng)控制著調(diào)節(jié)情感、認(rèn)知和代謝功能的重要大腦系統(tǒng)。研究發(fā)現(xiàn)包括抑郁癥、焦慮癥、認(rèn)知障礙和睡眠障礙等在內(nèi)的精神疾病與晝夜節(jié)律紊亂之間存在雙向關(guān)系,晝夜節(jié)律紊亂可以增加多種精神疾病的患病率,而精神疾病也會(huì)加重晝夜節(jié)律的紊亂[24]。

輪班工作者許多疾病的患病率都會(huì)顯著增加,其中包括與情緒、認(rèn)知相關(guān)的精神疾病。一項(xiàng)針對(duì)韓國14 114名電子產(chǎn)品制造工廠的工作人員的調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)精神疾病的增加和晝夜節(jié)律的紊亂有著密切的關(guān)聯(lián)。與在白天工作的人員相比,輪班工作人員失眠、抑郁和自殺的幾率顯著增加[25]。KARATSOREOS 等[26]將小鼠在與內(nèi)源節(jié)律不一致的20 h的光/暗周期中飼養(yǎng)后發(fā)現(xiàn),小鼠血漿胰島素和瘦素水平升高;在大腦中,內(nèi)側(cè)前額葉皮層神經(jīng)元的復(fù)雜性降低,前邊緣皮層樹突長度減少;在行為上,表現(xiàn)為學(xué)習(xí)能力降低和情緒的顯著變化。內(nèi)側(cè)前額葉皮層與認(rèn)知、記憶、社交、情緒相關(guān),有研究表明慢性壓力會(huì)導(dǎo)致內(nèi)側(cè)前額葉皮層的神經(jīng)元萎縮和突觸缺陷,從而導(dǎo)致焦慮和抑郁樣行為的發(fā)展[27]。而且,抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)特征是皮質(zhì)邊緣腦區(qū)的改變,例如前額葉皮層和海馬表現(xiàn)出神經(jīng)元萎縮和突觸功能障礙,而伏隔核和杏仁核表現(xiàn)出神經(jīng)元肥大和突觸活動(dòng)增加[28]。

睡眠問題在晝夜節(jié)律紊亂的人群中非常常見,其與大腦神經(jīng)健康以及人的情緒也密切相關(guān)。一項(xiàng)對(duì)護(hù)士的研究調(diào)查發(fā)現(xiàn),與其他2組沒有夜班的護(hù)士相比,輪班護(hù)士的睡眠質(zhì)量和心理健康較差,增加夜班頻率會(huì)惡化睡眠質(zhì)量[29]。與沒有睡眠障礙的人群相比,患有失眠癥的人群患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)是其2倍,同時(shí)失眠還會(huì)使焦慮和抑郁患者的癥狀加重,而對(duì)失眠的早期治療可以降低一般人群患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)[30-31]。在睡眠剝奪的情況下,杏仁核對(duì)負(fù)面情緒刺激產(chǎn)生了放大的超邊緣反應(yīng),這種增加的邊緣活動(dòng)幅度與內(nèi)側(cè)前額葉皮層的功能連接喪失有關(guān)[32]。睡眠障礙和晝夜節(jié)律紊亂還會(huì)涉及單胺神經(jīng)遞質(zhì)如血清素和多巴胺的變化。SCN中的血清素水平在睡眠剝奪期間會(huì)增加[33],大腦中的多巴胺水平在睡眠中斷和晝夜節(jié)律紊亂時(shí)也會(huì)升高。這2種單胺神經(jīng)遞質(zhì)都與認(rèn)知、情緒和身體機(jī)能有關(guān),血清素在注意力、認(rèn)知和信息處理中發(fā)揮作用,而多巴胺對(duì)動(dòng)機(jī)、精神運(yùn)動(dòng)、獎(jiǎng)勵(lì)處理和體驗(yàn)快樂的能力方面有重要作用[34-35]。值得注意的是,盡管部分作息不規(guī)律的人群,他們的晝夜節(jié)律和睡眠沒有發(fā)生顯著的改變,但其認(rèn)知和情緒功能都受到了影響,這可能是由于光照對(duì)光敏的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的作用導(dǎo)致的。LEGATES等[36]發(fā)現(xiàn)將動(dòng)物暴露于既不改變睡眠量也不改變晝夜節(jié)律系統(tǒng)的異常光循環(huán)下,動(dòng)物體內(nèi)每日皮質(zhì)酮的節(jié)律不變,但皮質(zhì)酮總體水平增加。盡管晝夜節(jié)律和睡眠結(jié)構(gòu)正常,但這些動(dòng)物表現(xiàn)出抑郁行為的增加和學(xué)習(xí)能力的下降。

隨著年齡的增長,晝夜節(jié)律紊亂似乎更為常見,尤其是睡眠-覺醒障礙。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),40%～70% 的老年人群患有慢性睡眠障礙[32]。進(jìn)入50歲及以后,睡眠結(jié)構(gòu)出現(xiàn)了一系列特征鮮明的變化,比如睡眠時(shí)間提前、入睡更加困難、睡眠碎片化增加、整體睡眠持續(xù)時(shí)間更短等[37]。這種晝夜節(jié)律的紊亂可能是神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制之一。晝夜節(jié)律功能障礙會(huì)導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活,并且誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥;會(huì)使氧化還原防御基因的晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄受損并對(duì)神經(jīng)造成傷害;會(huì)減少褪黑素的分泌,使β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ)在大腦中沉積并導(dǎo)致疾病進(jìn)一步發(fā)展[38]。睡眠剝奪顯著增加腦脊液中Aβ、TAU兩種與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的蛋白水平[39]。LIM等[40]對(duì)737名未患癡呆癥的老年人進(jìn)行長達(dá)6年的觀察,發(fā)現(xiàn)在認(rèn)知正常的老年人中,睡眠碎片化程度較高的老人認(rèn)知功能下降速度也會(huì)更快,且AD的患病風(fēng)險(xiǎn)也更高。晝夜節(jié)律紊亂可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生,而與認(rèn)知相關(guān)的疾病也會(huì)使節(jié)律紊亂加重。輕度認(rèn)知障礙的患者與其年齡匹配的對(duì)照組相比,褪黑激素分泌開始時(shí)間提前,覺醒次數(shù)增加,晝夜節(jié)律失調(diào)和睡眠中斷更明顯[41]。神經(jīng)退行性疾病患者的晝夜節(jié)律紊亂更為嚴(yán)重。一項(xiàng)對(duì)1 401名健康老年人長達(dá)15年的隨訪顯示,晝夜節(jié)律失調(diào)和認(rèn)知障礙同時(shí)進(jìn)展,阿爾茨海默病的進(jìn)展會(huì)進(jìn)一步加劇晝夜節(jié)律的失調(diào)[42]。另有研究發(fā)現(xiàn),黑視素視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞變性可能是導(dǎo)致AD患者晝夜節(jié)律功能障礙的原因之一[43]。

2 腸道微生物與晝夜節(jié)律及精神健康的關(guān)系

2.1 腸道微生物與晝夜節(jié)律的雙向關(guān)系

宿主的晝夜節(jié)律紊亂會(huì)改變腸道微生物的組成以及微生物相對(duì)豐度的振蕩節(jié)律[44]。有學(xué)者招募了22名年齡在20～35歲的志愿者,要求受試者在實(shí)驗(yàn)前至少保持規(guī)律的作息7 d,然后將規(guī)律的睡眠時(shí)間推遲2～4 h,第2天早上自然醒來,以模擬年輕人晝夜節(jié)律紊亂的一種典型類型[45]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂受試者的腸道中產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFA)(如乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽)的細(xì)菌Odoribacter相對(duì)豐度減少。SCFA作為腸腔內(nèi)最豐富的微生物衍生代謝物,可以防止病原體入侵并保持腸屏障完整性,具有很強(qiáng)的抑制腸道炎癥的能力。WU等[44]將小鼠分別進(jìn)行12 h/12 h明暗循環(huán)和黑暗處理,發(fā)現(xiàn)宿主的晝夜節(jié)律中斷改變了盲腸微生物群落的組成和功能,破壞了微生物的晝夜節(jié)律振蕩,并且在恒定黑暗處理后,整個(gè)小腸中梭狀芽胞桿菌的豐度顯著增加。在分子水平上,生物鐘由轉(zhuǎn)錄激活因子CLOCK/BMAL1 和抑制因子PER/CRY之間的負(fù)反饋回路驅(qū)動(dòng)[36]。這些時(shí)鐘基因的缺失也會(huì)影響腸道微生物的組成和振蕩節(jié)律。缺乏Per基因的小鼠幾乎完全喪失共生細(xì)菌豐度的節(jié)律性波動(dòng)[46];BMAL1基因敲除小鼠的腸道微生物群晝夜振蕩消失且細(xì)菌組成發(fā)生改變,這種組成的變化還與性別有關(guān),所以性激素可能是宿主調(diào)控微生物的一個(gè)信號(hào)分子[47]。褪黑素在腸道中以高水平存在,也可能是宿主調(diào)節(jié)腸道微生物的信號(hào)因子,比如產(chǎn)氣腸桿菌在褪黑激素存在下顯著更快地增殖[48]。

腸道微生物反過來也可以影響宿主節(jié)律。腸道微生物可以產(chǎn)生一些神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子或者微生物代謝物,通過迷走神經(jīng)或免疫系統(tǒng)作用于相應(yīng)的神經(jīng)元,從而影響宿主的晝夜節(jié)律。腸道屏障和血腦屏障的滲漏可以被微生物群及其產(chǎn)物改變,因此,微生物群通過控制腸屏障通透性,從而控制和調(diào)節(jié)從腸道轉(zhuǎn)移到大腦的生物活性成分的數(shù)量和種類[49]。LEONE等[50]研究發(fā)現(xiàn),即使存在明暗信號(hào)(光照節(jié)律),沒有腸道微生物的存在仍會(huì)導(dǎo)致小鼠中央生物鐘基因表達(dá)的幅度降低。腸道微生物還可介導(dǎo)高脂飲食在黑暗階段誘導(dǎo)小鼠下丘腦中BMAL1和CLOCK的表達(dá)[50],說明腸道微生物對(duì)中央生物鐘基因表達(dá)的重要調(diào)節(jié)作用。腸道微生物不僅會(huì)影響宿主中央生物鐘,也會(huì)影響外周生物鐘的表達(dá)。MUKHERJI等[51]對(duì)小鼠進(jìn)行抗生素處理后,改變了肝臟核心時(shí)鐘基因的表達(dá),BMAL1和Cry1轉(zhuǎn)錄物減少,而Per1和Per2轉(zhuǎn)錄物增加。OH等[52]用新霉素處理小鼠也得到了類似的結(jié)果。腸道微生物對(duì)外周生物鐘的影響可以通過影響組蛋白去乙酰酶的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。在肝臟中,哺乳動(dòng)物腸道微生物產(chǎn)生的丁酸鹽在肝臟中作為組蛋白去乙?；敢种苿﹣碚{(diào)節(jié)肝細(xì)胞中的振蕩染色質(zhì)修飾[50]。在此外,微生物在小腸的上皮細(xì)胞中也可以誘導(dǎo)組蛋白去乙?；?的節(jié)律性表達(dá),而組蛋白去乙酰酶表達(dá)可以驅(qū)動(dòng)腸道代謝基因表達(dá)的振蕩,尤其是營養(yǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)和脂質(zhì)代謝的基因[53]。腸道微生物也會(huì)通過其代謝產(chǎn)物來影響外周生物鐘。微生物代謝物可以被腸道上皮細(xì)胞上的Toll樣受體(Toll-like receptors, TLR)識(shí)別,并將這些信號(hào)整合傳遞,通過防止核受體REV-ERBα的激活來防止生物鐘反饋抑制[54]。腸道中的膽汁酸被細(xì)菌分解,產(chǎn)生非結(jié)合的膽汁酸,然后對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的微生物修飾以產(chǎn)生次級(jí)膽汁酸(脫氧膽酸和石膽酸)。在回腸中使用脫氧膽酸顯著增加了Per1、Per2、Per3和Cry2基因的表達(dá),同時(shí)刺激Nr1d1(Nr1d1編碼一種已知會(huì)阻斷Clock/Arntl 表達(dá)的因子)的表達(dá)[55]。

2.2 腸道微生物與精神疾病的雙向關(guān)系

精神疾病會(huì)使腸道微生物的組成和功能發(fā)生改變,而腸道微生物也會(huì)參與精神疾病的發(fā)生與發(fā)展。腸道微生物組會(huì)影響小膠質(zhì)細(xì)胞的特性和功能,而小膠質(zhì)細(xì)胞參與了各種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制,包括 AD、帕金森病 (Parkinson’s disease, PD) 和肌萎縮側(cè)索硬化癥等[56-57]。

腸道微生物紊亂可能會(huì)誘導(dǎo)AD 的發(fā)生。HONARPISHEH等[58]在小鼠腦Aβ積累之前觀察到腸上皮屏障功能障礙以及腸上皮血管Aβ的沉積,這表明腸道穩(wěn)態(tài)失調(diào)發(fā)生在AD中,并可能是AD的病因之一。而AD同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致腸道微生物發(fā)生改變。HARACH等[12]發(fā)現(xiàn)與野生型小鼠相比,β-淀粉樣前體蛋白(APP)轉(zhuǎn)基因小鼠腸道微生物群發(fā)生了顯著變化。與正常老年人相比,AD老年人腸道中擬桿菌屬、另枝菌屬、臭味菌屬和巴斯德氏菌的比例增加,腔隙桿菌的比例減少。AD老年人的腸道微生物群特點(diǎn)是產(chǎn)丁酸鹽的微生物豐度較低,會(huì)引起炎癥的微生物豐度較高,這種微生物的組成會(huì)使腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵介質(zhì)P-糖蛋白的表達(dá)低于對(duì)照組,從而影響腸道健康[59]。另有研究發(fā)現(xiàn),腸道中的某些細(xì)菌能夠合成淀粉樣蛋白并通過產(chǎn)生脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)來誘導(dǎo)炎癥。增加的促炎細(xì)菌和減少的抗炎細(xì)菌會(huì)促進(jìn)神經(jīng)炎癥,從而加劇Aβ的形成[12, 60]。將野生小鼠的糞便微生物群移植到具有淀粉樣蛋白和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型中可以改善Aβ形成、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)膠質(zhì)反應(yīng)和認(rèn)知障礙[61]。臨床上,基于主要微生物類別的分類模型已被用來識(shí)別AD患者。減少的梭狀芽孢桿菌科、瘤胃球菌屬和增加的變形菌門、γ-變形菌綱、腸桿菌目、腸桿菌科被認(rèn)為是與AD相關(guān)的關(guān)鍵細(xì)菌,而減少的厚壁菌門和富集的變形菌門則被認(rèn)為與AD的嚴(yán)重程度有關(guān)[62]。

與AD一樣,PD的病程也與腸道微生物密切相關(guān)。來自PD患者的人類腸道微生物會(huì)導(dǎo)致小鼠運(yùn)動(dòng)功能障礙,促進(jìn)α-突觸核蛋白(α-Syn)介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)缺陷和腦病理學(xué),還促進(jìn)與疾病相關(guān)的特定大腦區(qū)域內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的α-Syn依賴性激活。腸道微生物的代謝物,如SCFA,可以促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和體內(nèi)α-Syn的聚集[57]。QIAN等[63]對(duì)45名PD患者的糞便樣本進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)PD患者腸道菌群的豐富度和多樣性顯著高于健康組,梭狀芽孢桿菌IV、梭狀芽孢桿菌XVIII、霍爾德曼氏菌、丁酸球菌屬、厭氧棍狀菌屬、水小桿菌屬和鞘氨醇單胞菌屬相對(duì)豐度與健康組有顯著差異,而且PD患者糞便微生物群中的大多數(shù)微生物屬都與認(rèn)知障礙相關(guān)。CIRSTEA等[64]對(duì)197 名PD患者和103名對(duì)照者的糞便進(jìn)行分析,PD菌群的特征是碳水化合物發(fā)酵和丁酸合成能力降低,蛋白水解發(fā)酵和有害氨基酸代謝物(包括對(duì)甲酚和苯乙酰谷氨酰胺)的產(chǎn)生增加,這可能是導(dǎo)致帕金森患者血清中有害蛋白水解微生物代謝物升高的原因。PINK1和parkin通過抑制線粒體抗原的呈遞在適應(yīng)性免疫中起關(guān)鍵作用,參與AD、PD等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展[65]。MATHEOUD等[66]發(fā)現(xiàn)在沒有 PINK1 / Parkin 的情況下,細(xì)菌LPS會(huì)觸發(fā)線粒體抗原呈遞并引發(fā)線粒體特異性自身反應(yīng)性 CD8+T細(xì)胞的產(chǎn)生,這種T細(xì)胞在體外實(shí)驗(yàn)中具有殺死多巴胺能神經(jīng)元的能力,這表明腸道感染可能是PD的觸發(fā)事件。PD 患者表現(xiàn)出比對(duì)照組顯著更高的腸道通透性,這種通透性的增加與腸道細(xì)菌產(chǎn)物、PD的腸道標(biāo)志物(α-Syn)和炎癥/氧化應(yīng)激(硝基酪氨酸)的增加有關(guān)[67]。

2.3 腸道微生物、晝夜節(jié)律及精神健康之間的聯(lián)系

從上面的介紹可知,晝夜節(jié)律、腸道微生物和精神健康三者之間存在密切的相互關(guān)聯(lián)。長期的節(jié)律紊亂是導(dǎo)致精神健康問題發(fā)生的病因之一,而精神疾病也會(huì)反過來加重晝夜節(jié)律的紊亂。不論是節(jié)律紊亂還是精神疾病都會(huì)改變腸道微生物的組成,影響代謝物的水平以及腸道屏障的功能,同時(shí),微生物組的改變也在節(jié)律紊亂和精神疾病的發(fā)生和發(fā)展中有著重要作用。一項(xiàng)研究[68]表明,晝夜節(jié)律紊亂增加了LPS水平,誘導(dǎo)核因子κB (nuclear factor kappa-B, NF-κB)激活,進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)炎癥和Aβ沉積,通過喂食多糖可以恢復(fù)晝夜節(jié)律紊亂小鼠的腸道菌群紊亂并改善小鼠認(rèn)知障礙。通過這些現(xiàn)象我們可以推測(cè),晝夜節(jié)律紊亂可能是通過腸道微生物來影響精神健康的。在LI等[69]對(duì)睡眠、晝夜節(jié)律和腸道微生物群與AD的聯(lián)系的綜述中也提出了類似的假設(shè),作者認(rèn)為長期的睡眠和晝夜節(jié)律中斷會(huì)導(dǎo)致腸道微生物的慢性改變,病原體過多,有益細(xì)菌減少,腸道微生物群組成失調(diào)并破壞腸道屏障的完整性,促進(jìn)病原體及其代謝物(如LPS、外毒素)的入侵,這些促炎劑誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)并損害血腦屏障,導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和早期輕度認(rèn)知損傷。隨著輕度認(rèn)知損傷的發(fā)展,腸桿菌科等病原物的逐漸富集進(jìn)一步加劇了神經(jīng)炎癥、認(rèn)知功能障礙和Aβ沉積,最終導(dǎo)致AD的發(fā)生。

3 飲食對(duì)腸道微生物的影響

對(duì)哺乳動(dòng)物及其腸道微生物群的研究發(fā)現(xiàn),草食性、肉食性和雜食性的哺乳動(dòng)物腸道微生物群的組成和功能都適應(yīng)它們的飲食,這表明飲食是塑造腸道微生物群的主要因素之一[70]。

飲食模式可以影響腸道微生物。在過去十年中,研究發(fā)現(xiàn)肥胖者胃腸道微生物群落的組成和代謝貢獻(xiàn)發(fā)生了重大變化[71]。高脂飲食是導(dǎo)致肥胖的關(guān)鍵因素之一,高脂飲食抑制腸道微生物群在門水平上的周期性波動(dòng),而限制飲食可以減少與導(dǎo)致肥胖相關(guān)的微生物相對(duì)數(shù)量并增加與預(yù)防肥胖相關(guān)的微生物相對(duì)數(shù)量[72]。高脂高糖的西方飲食不僅會(huì)導(dǎo)致小鼠腸道微生物穩(wěn)態(tài)失調(diào),尤其是大腸桿菌群數(shù)量增加,同時(shí)還會(huì)表現(xiàn)出腸道黏液層厚度減少和腸道通透性增加[73]。地中海飲食(Mediterranean diet, MD)會(huì)增加 SCFA、普氏菌、雙歧桿菌和厚壁菌門的水平。與食用西方飲食的對(duì)照組相比,MD組受試者的微生物多樣性顯著增加[74-75]。生酮飲食可以使放線菌門、擬桿菌門和厚壁菌門的相對(duì)豐度發(fā)生變化,提高β-羥基丁酸的血漿水平,并選擇性地抑制雙歧桿菌的生長[76]。低碳水化合物的飲食會(huì)影響腸道微生物的組成,微生物的豐富度和多樣性降低,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)菌發(fā)酵終產(chǎn)物SCFA的減少以及腸黏液糖蛋白消耗的增加[77]。腸道微生物代謝物SCFA中,乙酸、丙酸和丁酸在糞便中的水平與水果、蔬菜、豆類和纖維的攝入量密切相關(guān);戊酸鹽和己酸鹽在糞便中的水平則與富含蛋白質(zhì)的動(dòng)物食品和脂肪的攝入量有關(guān)。

進(jìn)食節(jié)律也對(duì)腸道微生物有影響。哺乳動(dòng)物的生物鐘通過協(xié)調(diào)外周組織中的轉(zhuǎn)錄組振蕩來調(diào)整生理過程以適應(yīng)晝夜環(huán)境變化。喂食時(shí)間是引導(dǎo)和同步外圍時(shí)鐘的核心。THAISS等[46]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)正常野生型小鼠的微生物群節(jié)律性是由其晝夜飲食習(xí)慣驅(qū)動(dòng)的,缺乏Per1和Per2基因的小鼠微生物群節(jié)律性的降低是繼發(fā)于其進(jìn)食時(shí)間的改變。喂食時(shí)間會(huì)影響微生物群組成的每日波動(dòng),并且可以通過定時(shí)喂食來控制共生細(xì)菌豐度的波動(dòng)。BISHEHSARI等[78]也發(fā)現(xiàn)異常的喂食時(shí)間會(huì)使乳酸桿菌的相對(duì)豐度增加,梭狀芽孢桿菌的相對(duì)豐度減少,還會(huì)降低某些與產(chǎn)丁酸鹽相關(guān)的瘤胃球菌科的相對(duì)豐度,導(dǎo)致結(jié)腸中丁酸鹽水平的降低。一項(xiàng)針對(duì)28名健康男性和女性的糞便檢測(cè)顯示,螺旋桿菌、糞球菌的相對(duì)豐度與進(jìn)食時(shí)間顯著相關(guān);放線菌、瘤胃球菌科的相對(duì)豐度與進(jìn)食頻率顯著相關(guān)[79]。另一項(xiàng)臨床研究也發(fā)現(xiàn)間接性進(jìn)食會(huì)使受試者的嗜黏蛋白-艾克曼菌和脆弱擬桿菌的豐度顯著增加,血清空腹血糖和總膽固醇水平顯著降低[80]。

4 飲食對(duì)晝夜節(jié)律和精神健康的影響

食物是人體進(jìn)行基本生命活動(dòng)所必須的能量來源,飲食習(xí)慣對(duì)人體健康產(chǎn)生重要的影響,其中也包括晝夜節(jié)律和精神健康。例如,食物攝入會(huì)刺激腸道分泌胃泌酸調(diào)節(jié)素,進(jìn)而誘導(dǎo)核心時(shí)鐘基因Per1和Per2的表達(dá),在正常休息階段進(jìn)食會(huì)導(dǎo)致內(nèi)部晝夜節(jié)律進(jìn)入不同步狀態(tài),這被認(rèn)為是輪班工作條件下代謝失調(diào)的基礎(chǔ)[81]。人體通過飲食來改善身體健康是最經(jīng)濟(jì)、最便捷的方式,因此飲食療法在各種疾病或生活作息規(guī)律的防治中扮演著越來越積極的作用[82]。晝夜節(jié)律可能是通過影響腸道微生物來影響精神疾病,食物也可能通過影響腸道微生物來改善與節(jié)律紊亂相關(guān)的精神疾病。

4.1 多酚類

補(bǔ)充多酚對(duì)抑郁癥、焦慮及生活質(zhì)量如失眠等等具有改善作用[83]。多酚對(duì)精神疾病的改善作用可能與晝夜節(jié)律及腸道微生物有關(guān)。茶多酚可以逆轉(zhuǎn)由持續(xù)黑暗引發(fā)的肝臟和下丘腦中生物鐘基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達(dá),同時(shí)還通過抑制神經(jīng)元損傷和提高嗜神經(jīng)因子相關(guān)基因的表達(dá)來預(yù)防持續(xù)黑暗誘導(dǎo)的記憶障礙[84]。而CUI等[85]的研究表明蘋果多酚可以調(diào)節(jié)白天限制高脂飲食喂養(yǎng)導(dǎo)致的節(jié)律紊亂小鼠的腸道菌群的多樣性和組成,增加有益細(xì)菌的豐度,并且可以恢復(fù)時(shí)鐘基因的日常節(jié)律,證明了蘋果多酚通過調(diào)節(jié)膽汁酸代謝和腸道微生物群,在調(diào)節(jié)白天限制性高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的晝夜節(jié)律方面具有一定的作用。從這些證據(jù)可以推測(cè)多酚通過影響腸道微生物的組成,從而改善晝夜節(jié)律紊亂,進(jìn)而改善與節(jié)律紊亂相關(guān)的精神疾病。

4.2 其他

SUN等[68]發(fā)現(xiàn)鐵皮石斛多糖可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群減輕晝夜節(jié)律紊亂小鼠模型的認(rèn)知障礙,喂食鐵皮石斛多糖恢復(fù)了晝夜節(jié)律紊亂引起的腸道菌群紊亂,逆轉(zhuǎn)了與腸道微生物密切相關(guān)的具有改善認(rèn)知作用的代謝物的水平,并且通過恢復(fù)腸道屏障功能,減少了微生物有害代謝物的滲透。在臨床上,部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)性疾病通過補(bǔ)充益生菌進(jìn)行治療,其臨床療效顯著[86]。當(dāng)在飲食中添加熱滅活的短乳桿菌時(shí),可以調(diào)節(jié)小鼠的晝夜節(jié)律運(yùn)動(dòng)和睡眠節(jié)律[87]。一些特殊的飲食模式也會(huì)對(duì)節(jié)律紊亂及精神疾病有改善作用。WANG等[88]的研究表明限制蛋氨酸的攝入會(huì)增加高脂飲食小鼠中產(chǎn)生SCFA的細(xì)菌的豐度,并恢復(fù)腸道微生物的振蕩節(jié)律,證明了蛋氨酸限制可以通過平衡微生物-腸-腦穩(wěn)態(tài)中的晝夜節(jié)律來減輕高脂飲食所導(dǎo)致的認(rèn)知障礙。

5 總結(jié)與展望

晝夜節(jié)律系統(tǒng)對(duì)于維持機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)和正常生理活動(dòng)至關(guān)重要,節(jié)律的失調(diào)會(huì)影響人體的行為、生理和代謝活動(dòng)。本文通過總結(jié)和歸納相關(guān)文獻(xiàn),綜述了晝夜節(jié)律、腸道微生物和精神健康三者之間的關(guān)系。晝夜節(jié)律紊亂與精神疾病之間存在相互作用的因果關(guān)系,而腸道微生物也與二者相互影響,在疾病的發(fā)生和發(fā)展中扮演重要角色。因此,通過飲食調(diào)節(jié)腸道微生物,進(jìn)而改善晝夜節(jié)律紊亂以及精神健康問題顯示出一定的臨床運(yùn)用前景,為相關(guān)疾病的靶向診治提供新的視角和方向。然而,目前對(duì)于三者之間復(fù)雜交互關(guān)系的研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,尤其是腸道微生物在其中發(fā)揮作用的可能途徑和分子機(jī)制,以及腸道微生物與疾病之間“因果”或“果因”的關(guān)系都尚不明確,未來還需要進(jìn)一步的深入研究和探索。