范勇,史玉玲,劉杰

青海大學(xué),青海 西寧 810000

高原肺水腫(high altitude pulmonary edema,HAPE)多發(fā)于急進(jìn)海拔>2 500 m地區(qū)的人群,其起病急、進(jìn)展快、對(duì)機(jī)體危害大,是一種嚴(yán)重甚至致命性非心源性肺水腫,是急性高原病的首要致死原因[1]。有關(guān)HAPE的發(fā)病機(jī)制及防治備受關(guān)注。

1 HAPE的發(fā)病機(jī)制

HAPE的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜,通過(guò)文獻(xiàn)挖掘總結(jié),高原環(huán)境(低壓低氧、寒冷、強(qiáng)紫外線、干燥、風(fēng)沙大等)引起的肺動(dòng)脈壓(pulmonary artery pressure,PAP)過(guò)度增高、肺泡-毛細(xì)血管膜通透性異常、肺血容量增加、肺部炎癥反應(yīng)等因素致使血漿、蛋白和紅細(xì)胞漏出/滲出至肺間質(zhì)或肺泡,從而導(dǎo)致HAPE的發(fā)生。

1.1 急性低氧性PAP過(guò)度增高

1.1.1 急性低氧性PAP過(guò)度增高的發(fā)生機(jī)制有學(xué)者證實(shí),高原低壓低氧應(yīng)激是引發(fā)急性高原病的關(guān)鍵因素[2-3],急性低氧應(yīng)激可刺激肺血管發(fā)生急性收縮,即低氧性肺血管收縮(hypoxic pulmonary vasoconstriction,HPV)。肺血管發(fā)生HPV是血流從低氧肺泡區(qū)轉(zhuǎn)移到通氣較好的肺泡區(qū),發(fā)生肺內(nèi)血流重新分配,使肺部整體的通氣/血流比值維持在最佳比值,以保證肺換氣的完成,維持較高的血氧分壓。嚴(yán)重缺氧時(shí),肺血管異常收縮,且呈現(xiàn)異?！安痪恍允湛s”,可導(dǎo)致PAP異常升高、肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)異常、肺毛細(xì)血管流體靜壓異常增高、肺毛細(xì)血管通透性增高等改變,甚至毛細(xì)血管壁因過(guò)度充盈/過(guò)度塌陷出現(xiàn)“應(yīng)激衰竭”,毛細(xì)血管內(nèi)液體漏出到肺間質(zhì)和肺泡,導(dǎo)致HAPE的發(fā)生。急性低氧刺激下發(fā)生HPV、PAP增高的機(jī)制主要涉及到以下幾個(gè)方面:

(1)缺氧導(dǎo)致縮血管物質(zhì)增多、舒血管物質(zhì)減少。高原低壓低氧環(huán)境刺激機(jī)體藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮,促使兒茶酚胺(catecholamines,CAs)大量釋放,CAs隨血流與肺血管平滑肌細(xì)胞(pulmonary arterial smooth muscle cell,PASMCs)膜的α-受體(α-receptor,α-R)結(jié)合,觸發(fā)PASMCs發(fā)生收縮,導(dǎo)致急性HPV。急性低氧刺激使血管緊張素II(angiotensin II,Ang II)、內(nèi)皮素(endothelin,ET)、血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)等縮血管物質(zhì)增多,而一氧化氮(nitric oxide,NO)、前列環(huán)素(prostaglandin I2,PGI2)、乳酸等舒血管物質(zhì)的生成速度、作用效果慢于縮血管物質(zhì),肺血管的收縮力量大于舒張的力量,導(dǎo)致HPV。有研究發(fā)現(xiàn),Ang II受體1(angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R)的表達(dá)與HAPE的易感性相關(guān),提示Ang II可能參與HAPE的發(fā)生[4]。HAPE 患者血漿ET-1水平升高,且與PAP呈線性正相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn),HAPE患者外周血內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶(endothe-lin converting enzyme 1,ECE1)和內(nèi)皮素-A受體基因(endothelin recep-tor type A,EDNRA)表達(dá)水平顯著升高,提示ET-1的生成增多或作用增強(qiáng)可能參與了HAPE的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn),急性低氧刺激可促進(jìn)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放ET-1,與肺血管平滑肌(pulmonary artert smooth muscle,PASM)上的ET-A(主要分布在肺動(dòng)脈近端的平滑肌上)、ET-B(主要分布在遠(yuǎn)端阻力血管的平滑肌上)等受體結(jié)合,使細(xì)胞內(nèi)的鈣離子(Ca2+) 濃度增加,引起PASM收縮,血管阻力增大,PAP升高[5-6]。研究發(fā)現(xiàn),低氧可以刺激內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial Nitric Oxide Synthase,eNOS)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible Nitric Oxide Synthase,iNOS)合成,促進(jìn)NO的生成和釋放。NO可激活血管平滑肌細(xì)胞(vacular smooth muscle cell,VSMC)內(nèi)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylyl cyclase,sGC),使三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate,GTP)轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP),細(xì)胞內(nèi)cGMP水平升高,激活cGMP依賴性蛋白激酶,從而發(fā)揮舒張血管的作用。低氧應(yīng)激可抑制內(nèi)源性NO生成,刺激ET-1水平增加,同時(shí)低氧使肺組織NO合成酶與NO水平顯著降低。NO/ET-1之間的平衡失衡,共同促進(jìn)HPV[7-8]。有研究發(fā)現(xiàn),低氧可激活蛋白激酶 C(protein kinase C,PKC)信號(hào)通路,減少NO,同時(shí)調(diào)節(jié)離子通道開關(guān)等多個(gè)環(huán)節(jié),抑制肺血管內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng),參與低氧導(dǎo)致的肺血管收縮,促進(jìn)肺微血管收縮性增強(qiáng)。

(2)缺氧抑制VSMC鉀通道。研究發(fā)現(xiàn),急性低氧可抑制PASMCs電壓門控性的鉀通道(KV)和延遲整流性鉀通道(KDR)功能,KDR 開放減少,K+外流減少,膜電位降低,引發(fā)膜去極化,從而啟動(dòng)電壓控制Ca2+開放,促使細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流增加,PASMCs興奮-收縮耦聯(lián)增加,使肺血管收縮,發(fā)生HPV。研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)典瞬時(shí)受體電位通道6與瞬時(shí)受體電位香草素受體4型通道蛋白可能參與了HPV的過(guò)程[9]。缺氧引起肺VSMC線粒體功能障礙,導(dǎo)致活性氧(reactive oxygen species,ROS)產(chǎn)生增多,ROS可抑制VSMC膜KV通道,使Ca2+內(nèi)流增多;同時(shí),ROS可激活肌漿網(wǎng)上的雷諾丁受體(ryanodine receptor,RyR),促進(jìn)肌漿網(wǎng)釋放Ca2+,使細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+增多,血管收縮。

(3)肺血管內(nèi)微血栓形成。有學(xué)者發(fā)現(xiàn),高原肺動(dòng)脈高壓(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)和HAPE患者血漿纖維蛋白溶解活性降低、血液凝固性增高。在HAPE死亡患者尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn),肺動(dòng)脈、肺靜脈某些分支和肺毛細(xì)血管中發(fā)現(xiàn)廣泛的微血栓,微血栓的存在,增加了肺血流阻力,促進(jìn)了肺內(nèi)血流的不均一性收縮以及肺內(nèi)血流的不均一性超灌注,PAP增高。

(4)低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible factor 1,HIF-1)活性和表達(dá)增加。低氧時(shí),HIF-1活性和表達(dá)增加,HIF-1 可促進(jìn) ET、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)的生成,在HPV、PAP增高發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮促進(jìn)作用。有相關(guān)研究表明,高原環(huán)境刺激下HIF-1α表達(dá)上調(diào),可促進(jìn)VEGF在肺中的過(guò)度表達(dá),VEGF通過(guò)破壞粘附體連接的獨(dú)特內(nèi)皮細(xì)胞受體結(jié)合而引起HAPE[10]。有研究發(fā)現(xiàn)[11],HAPE患者血清中VEGF的表達(dá)明顯升高,VEGF表達(dá)的上調(diào)可使PAP增高,肺泡-毛細(xì)血管膜的通透性增加,液體滲出,進(jìn)而發(fā)生HAPE。

1.1.2 急性低氧性PAP過(guò)度增高導(dǎo)致肺水腫的發(fā)生機(jī)制根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,高原低氧應(yīng)激導(dǎo)致HAPE的發(fā)生涉及以下機(jī)制:(1)低氧刺激下,低氧肺泡區(qū)周圍的肺小動(dòng)脈嚴(yán)重收縮,血流阻力增加,PAP增高,液體可由微小動(dòng)脈壁直接漏出(非炎性漏出);(2)低氧肺泡區(qū)周圍的肺小動(dòng)脈嚴(yán)重收縮,血流自收縮區(qū)轉(zhuǎn)移到非收縮區(qū),同時(shí)肌性肺小動(dòng)脈收縮將血液快速擠入非肌性小動(dòng)脈或毛細(xì)血管網(wǎng),使局部血管異常擴(kuò)張、血量增加,發(fā)生局部超灌注、毛細(xì)血管流體靜壓突然增高、毛細(xì)血管壁通透性驟然增高甚至破裂;(3)HPV引起肺微血管舒縮功能紊亂,肺血流動(dòng)力學(xué)異常,過(guò)度灌流區(qū)域的肺毛細(xì)血管流體靜壓增高,血液灌流量增大,引起肺間質(zhì)、肺泡內(nèi)水腫,肺部水腫病變往往呈現(xiàn)區(qū)域性分布;(4)由于高原低壓低氧的急性刺激,肺組織細(xì)胞缺氧、無(wú)氧代謝增強(qiáng),乳酸等酸性代謝產(chǎn)物生成增多、堆積,一方面,會(huì)促進(jìn)肺微血管擴(kuò)張、血流量增加,使肺區(qū)域性血流分布不均;另一方面,酸性代謝物會(huì)破壞毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間的粘合力,促使血管基底膜變性,毛細(xì)血管通透性增加;(5)肺血管內(nèi)微血栓促進(jìn)了上述肺內(nèi)血流的不均一性收縮、肺內(nèi)血流的不均一性超灌注,以及PAP增高、液體非炎性漏出。

1.2 肺泡-毛細(xì)血管膜通透性異常高原急性缺氧后血管內(nèi)壓力的增加會(huì)導(dǎo)致微循環(huán)過(guò)度充盈,毛細(xì)血管壓力增加,進(jìn)而導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管膜損傷,膜通透性功能改變,使得血漿中的蛋白質(zhì)甚至紅細(xì)胞等漏出到肺間質(zhì)和肺泡,促使HAPE的發(fā)生[12]。研究發(fā)現(xiàn),肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant,PS)和水通道蛋白(aquaporins,AQPs)與肺泡-毛細(xì)血管膜通透性的維持密切相關(guān)。

1.2.1 PS與肺泡-毛細(xì)血管膜通透性改變肺泡-毛細(xì)血管膜通透性增加與PS活性降低有密切的關(guān)系。PS是由肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞(alveolar type Ⅱ,AT Ⅱ)分泌的一種復(fù)雜的脂蛋白,其主要成分為二棕櫚酰卵磷脂(dipalmitoyl phosphatidyl choline,DPPC)和肺表面活性物質(zhì)蛋白(surfactant protein,SP),前者約占60%以上,后者約占10%[13]。SP包括 SP-A、SP-B、SP-C、SP-D,其中,SP-A和 SP-D是親水性蛋白;SP-B和SP-C是疏水性蛋白,前者主要調(diào)節(jié)肺免疫功能,參與主動(dòng)防御過(guò)程;后者可降低肺泡表面張力,在維持肺的呼吸功能上發(fā)揮重要作用。有研究表明,潮氣量機(jī)械通氣可使家兔PS失活,導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管膜通透性指數(shù)增高,促進(jìn)肺水腫的發(fā)生。其作用機(jī)制可能是PS失活,肺泡表面張力增加,肺順應(yīng)性明顯降低,使附近肺泡塌陷,降低肺毛細(xì)血管周圍間質(zhì)靜水壓致使毛細(xì)血管跨壁壓增加,打開已關(guān)閉孔或牽拉打開的孔使毛細(xì)血管膜變薄并突入肺泡腔內(nèi),促進(jìn)肺泡-毛細(xì)血管膜通透性增加,形成肺水腫。張世魁等[13]研究發(fā)現(xiàn),在慢性心源性肺水腫大鼠肺組織及血清中,肺組織中的SP-A mRNA表達(dá)下降,且肺泡灌洗液中腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6表達(dá)明顯上升,提示 SP-A、TNF-α、IL-1、IL-6與肺水腫的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系。宋靜等[14]研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)干細(xì)胞動(dòng)員提高Wistar大鼠肺組織中SP-B、SP-C mRNA表達(dá)可明顯減輕內(nèi)毒素誘導(dǎo)的急性肺水腫,提高SP-B、SP-C的表達(dá),可促進(jìn)磷脂酰膽堿(phosphatidyl cholines,PC)再生,減輕急性肺水腫。急性肺損傷(acute lung injury,ALI)后分析SP-D濃度變化的時(shí)間過(guò)程及原因發(fā)現(xiàn),在小鼠ALI模型中,第7天小鼠血清中SP-D濃度達(dá)到最高峰,隨后逐漸下降,至28 d時(shí)仍高于正常水平。而小鼠肺組織勻漿中SP-D濃度在第3天時(shí)達(dá)到最高,到第7天時(shí)下降至正常水平,其原因可能是SP-D從上皮屏障漏出至血液中,至第7天達(dá)到高峰,血清 SP-D 水平反映肺泡-毛細(xì)血管膜的通透性。岳冬梅等[15]研究發(fā)現(xiàn),新生大鼠高氧暴露初期SP表達(dá)明顯下調(diào),可能參與了高氧肺損傷早期的發(fā)病過(guò)程,說(shuō)明SP表達(dá)下調(diào),導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管膜通透性損傷,促使肺水腫發(fā)生。

1.2.2 肺AQPs表達(dá)變化與肺泡-毛細(xì)血管膜通透性異常肺內(nèi)液體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程需要借助一些相關(guān)蛋白的參與,目前研究已知其主要為AQPs等[16-17],分布于肺組織的AQPs有6種(AQP1、3、4、5、8、9),AQP1、3、4、5在肺內(nèi)的定位較明確。AQP1、AQP5作為肺泡-毛細(xì)血管膜上的主要AQPs,與水分子在肺泡和毛細(xì)血管之間的跨膜運(yùn)輸關(guān)系密切,在肺內(nèi)液體清除中起到了關(guān)鍵作用[18-20]。其中,AQP1主要位于肺泡周圍的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上,主要與肺間質(zhì)內(nèi)液體的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān);AQP5主要分布于ATⅠ,主要參與ATⅠ水分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。有研究表明,AQP1敲除的小鼠肺泡-毛細(xì)血管膜的通透性可明顯降低,可以輕度減輕肺水腫。有研究表明,利用基因敲除小鼠模型發(fā)現(xiàn),由內(nèi)毒素所致的急性肺損傷模型小鼠在4～12 h出現(xiàn)肺水腫,與此同時(shí),肺泡周圍毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上AQP1的表達(dá)量顯著減少,當(dāng)損傷時(shí)間達(dá)到24 h以上時(shí),水腫明顯減輕,AQP1的表達(dá)量逐漸恢復(fù),因此推測(cè),AQP1的表達(dá)與肺水腫有密切關(guān)系。Tan等[21]使用SD大鼠HAPE模型檢測(cè)其肺組織中AQP5蛋白及基因表達(dá)水平,結(jié)果顯示,SD大鼠肺組織中AQP5的表達(dá)水平顯著降低,且HAPE病情與AQP5表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān),表明由AQP5所介導(dǎo)的肺水轉(zhuǎn)運(yùn)異?？赡軈⑴c了HAPE的發(fā)病機(jī)制。也有研究表明[22],AQP1、AQP5的過(guò)度表達(dá)可能會(huì)造成SD大鼠肺泡-毛細(xì)血管膜通透性增高,從而促進(jìn)HAPE的發(fā)生。以上研究均表明,AQP1、AQP5的過(guò)度表達(dá)和過(guò)少表達(dá)均會(huì)引起肺泡-毛細(xì)血管膜的通透性改變,促進(jìn)肺水腫的發(fā)生。

1.2.3 肺泡對(duì)液體的清除障礙與肺泡-毛細(xì)血管膜通透性改變?cè)诜谓M織中,肺內(nèi)液體的轉(zhuǎn)運(yùn)可以通過(guò)Na+的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)調(diào)節(jié)[23]。Na+主要通過(guò)阿米洛利敏感的鈉通道[如上皮細(xì)胞鈉通道(epithelial Na channel,ENaC)]進(jìn)入AT II,并通過(guò)Na+-K+-ATP 酶泵出基底外側(cè)表面。ENaC完成了40%～60%水重吸收活動(dòng)。若ENaC和Na+-K+-ATP 酶的數(shù)量減少、活性降低,會(huì)導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管膜通透性增加,促進(jìn)肺水腫的發(fā)生[24]。因此,ENaC和Na+-K+-ATP 酶在肺水腫的緩解中起著關(guān)鍵作用[25]。研究發(fā)現(xiàn),缺乏 ENaC 的小鼠因肺內(nèi)的液體不能清除而死亡;轉(zhuǎn)染 ENaC基因的小鼠ENaC活性低表達(dá),常氧下肺內(nèi)水含量接近正常,在缺氧刺激后,小鼠肺內(nèi)含水量顯著增加。研究發(fā)現(xiàn),提高ENaC活性可以提高肺水的清除[26]。另有研究發(fā)現(xiàn),缺氧對(duì)AT II的Na+-K+-ATP 酶和Na+、K+、Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)均有抑制作用[27]。有研究表明,通過(guò)溶解素D1提高肺泡ENaC和Na+-K+-ATP 酶的表達(dá)可降低肺泡-毛細(xì)血管膜的通透性,增強(qiáng)肺泡上皮和肺泡周圍毛細(xì)血管內(nèi)皮的完整性,從而減少肺水腫[25]。

以上研究提示,缺氧削弱了跨上皮細(xì)胞的鈉水重吸收,破壞了肺泡-毛細(xì)血管膜的通透性,促進(jìn)肺水腫的發(fā)生。

1.3 肺循環(huán)血量增加臨床和基礎(chǔ)證實(shí),高原缺氧使肺血容量增加。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦表明,高原地區(qū)肺血容量明顯增加。(1)高原低氧應(yīng)激可刺激藍(lán)斑-交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮,CAs大量釋放,可促進(jìn)機(jī)體發(fā)生血流的重新分布,心血流量增加,大量血液自體循環(huán)轉(zhuǎn)移至肺循環(huán),肺血容量增加[28];(2)急性高原缺氧使心率加快,心動(dòng)周期縮短,心室舒張期時(shí)限縮短,導(dǎo)致心室充盈不足、左室泵血減少,同時(shí)周圍血管阻力增加,致使左心負(fù)荷加重,左心射血量減少,左房壓升高,肺靜脈回流受阻,血液在肺內(nèi)瘀積,肺循環(huán)血量增加。缺氧引起的腎血管收縮、腎小球?yàn)V過(guò)率下降、鈉水潴留使血容量增多,使肺循環(huán)血量增加,從而促使肺水腫的發(fā)生。

1.4 肺組織發(fā)生炎癥反應(yīng)有文獻(xiàn)報(bào)道顯示,高海拔低氧應(yīng)激可誘導(dǎo)肺組織中免疫細(xì)胞和血管上皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng),肺部滲出液增多而促進(jìn)HAPE發(fā)生[29]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),在高海拔環(huán)境中還未患HAPE的登山者IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥標(biāo)志物水平升高。呼吸道感染均可因細(xì)菌、病毒及其毒素、炎性代謝產(chǎn)物等直接損害肺組織毛細(xì)血管,使其通透性增高,在高原低氧狀況下這種損害更顯劇烈[30]。另有研究發(fā)現(xiàn)[31],肺肥大細(xì)胞(mast cells,MCs)在急性低氧條件下快速發(fā)生募集,在肺微小血管旁快速增多、活性增強(qiáng),脫顆粒釋放IL-6增多,與類胰蛋白酶參與了肺MCs活化的瀑布效應(yīng),直接或間接釋放縮血管物質(zhì)增多,參與促進(jìn)了低氧性PAP增高的過(guò)程,進(jìn)一步促進(jìn)HAPE的發(fā)生。

2 HAPE的病因病機(jī)

HAPE在中醫(yī)古籍中雖然沒(méi)有明確的記載,但其呼吸困難、咳嗽、咳粉紅色泡沫樣痰等臨床表現(xiàn)和其急、重、危的發(fā)病特點(diǎn),與中醫(yī)古籍所記載的“支飲”“喘促”等疾病相類似。付興等[32]認(rèn)為,高原環(huán)境中清氣(氧氣)不足,則肺主氣的功能失常,肺脾之氣失養(yǎng),而導(dǎo)致宗氣虛弱,“宗氣積于胸中,出于喉嚨,貫與心脈,而行呼吸焉”,宗氣虛弱難以司呼吸貫心脈。宗氣是由肺從自然界中吸入的清氣和脾胃運(yùn)化的水谷精氣相結(jié)合而成,積于胸中。而高原地區(qū)低氧環(huán)境直接引起肺吸入的清氣不足,清氣化源不足而發(fā)生氣虛,符合中醫(yī)“天氣通于肺”的理論。高原大氣稀薄,清陽(yáng)氣乏,宗氣形成不足,不能助肺以行呼吸貫心脈,加上高寒氣候使經(jīng)脈凝澀而致血行不暢,故易夾瘀。高原氣候干燥,宗氣虛弱而脾失健運(yùn),加上牧民喜食肥甘厚味,飲酒太過(guò),故易導(dǎo)致痰濕內(nèi)生。高原環(huán)境中低氧、寒冷、干燥等外部因素屬于中醫(yī)學(xué)“外邪”范疇?！疤撔百\風(fēng),避之有時(shí)”,“正氣存內(nèi),邪不可干”,故將HAPE的中醫(yī)病機(jī)分為正虛和邪實(shí)兩大類。HAPE病機(jī)的正虛主要為宗氣虛弱、肺氣不足、脾氣虛弱以及衛(wèi)氣不足;邪實(shí)主要為痰、水飲、寒、瘀、毒等,諸邪上搏于肺而壅塞肺氣所致。HAPE的病因主要由外邪侵襲、心病及肺、久病體虛引起,其病機(jī)主要為水飲痰瘀阻遏肺氣,病屬急重,肺為邪阻,失于呼濁吸清,致清氣不入,濁氣不出,氤氳悶絕,宗氣無(wú)所生,精血無(wú)所成,邪氣彌散,正氣日殘,以致不治,病理性質(zhì)總屬本虛標(biāo)實(shí)。綜上所述,HAPE的病因病機(jī)多由高原清氣(氧氣)稀薄導(dǎo)致吸入肺中的清氣與脾胃所化生的水谷之氣結(jié)合生成的宗氣過(guò)少,致使宗氣匱乏,進(jìn)一步形成正氣虛餒。方邦江等[33]認(rèn)為,高原環(huán)境中邪氣過(guò)盛,強(qiáng)過(guò)人體正常的抗病能力,造成人體氣血、陰陽(yáng)迅速消耗甚至衰竭,使正氣虛于一時(shí),是一種臨床中極為嚴(yán)重的病理形式,提出“急性虛證”的概念?！罢龤獯鎯?nèi),邪不可干,邪之所湊,其氣必虛”,正氣虛餒則衛(wèi)外不固,極易感受寒邪,外寒侵襲使正虛進(jìn)一步加重,形成暫時(shí)性的肺脾氣虛,“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺,通調(diào)水道”,說(shuō)明肺脾為人體津液代謝的樞紐,肺脾氣虛可導(dǎo)致人體津液代謝失常,易發(fā)生水液積聚,加上外寒侵襲人體肌表,易損傷人體陽(yáng)氣,“陽(yáng)化氣,陰成形”,陽(yáng)不足,陰寒盛導(dǎo)致人體溫煦氣化功能失常與肺脾氣虛共同導(dǎo)致水飲停肺,形成HAPE。所以清氣不足為HAPE的重要病因,肺脾氣虛是重要的病理基礎(chǔ),外寒侵襲、水飲停肺是重要的病機(jī)。根據(jù)HAPE的臨床表現(xiàn),急則攻邪治標(biāo),以“辛溫散寒,溫化水飲”為法。

3 HAPE的西醫(yī)防治

3.1 一般治療

3.1.1 吸氧吸氧可盡快改善缺氧,是治療HAPE最重要的措施之一,吸入氧流量一般3～5 L·min-1。通過(guò)補(bǔ)氧使血氧飽和度達(dá)到90%[34],可有效緩解HAPE的癥狀。

3.1.2 高壓氧艙對(duì)于特重型或伴有高原昏迷的HAPE的患者,可采用高壓氧艙治療。高壓氧艙治療HAPE宜采用較高的壓力,一般為0.12～0.15 MPa(表壓)[35]。

3.1.3 脫離低氧環(huán)境脫離高原低氧環(huán)境是治療高原病的最有效措施,由于有時(shí)難以在短時(shí)間內(nèi)快速下送,因此建議HAPE患者先就地就近治療,待病情穩(wěn)定且有條件時(shí),再轉(zhuǎn)送到平原或低海拔地區(qū)治療,轉(zhuǎn)移至低海拔地區(qū)途中應(yīng)注意維持吸氧和不間斷治療,盡量減少活動(dòng),避免因勞累加重病情[36]。

3.2 藥物防治

3.2.1 碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺:使用藥物預(yù)防HAPE是目前的主要措施,而乙酰唑胺是預(yù)防HAPE的首選藥。有研究表明,成人服用500 mg·d-1乙酰唑胺可有效預(yù)防HAPE[37]。乙酰唑胺可以通過(guò)抑制腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)碳酸酐酶的活性,使H2CO3生成減少,泌H+和重吸收HCO3-減少,HCO3-隨尿排出增多,血漿中HCO3-濃度降低,從而減輕缺氧引起的呼吸加深加快引起的呼吸性堿中毒,增加呼吸頻率,幫助人體適應(yīng)低氧環(huán)境,增加呼吸頻率,幫助人體適應(yīng)低氧環(huán)境。

3.2.2 磷酸二酯酶抑制劑氨茶堿:有臨床觀察表明,氨茶堿0.25 g稀釋后靜脈注射,每天2次,可有效緩解患者HAPE的癥狀。氨茶堿具有降低PAP的作用,其通過(guò)抑制ET的合成與分泌降低PAP,從而緩解HAPE。

3.2.3 糖皮質(zhì)激素地塞米松:有研究表明,成人口服地塞米松8 mg·d-1、12 mg·d-1、16 mg·d-1,可有效預(yù)防HAPE,地塞米松的預(yù)防作用與海拔高度和劑量有關(guān)[38]。地塞米松可通過(guò)降低肺血管的通透性,阻斷嗜中性粒細(xì)胞向炎癥部位積聚從而抑制炎癥途徑,促進(jìn)抗氧化的能力,阻斷交感神經(jīng)興奮從而達(dá)到預(yù)防HAPE的作用[39]。

3.2.4 Ca+受體阻滯劑硝苯地平:臨床研究發(fā)現(xiàn),將21名有HAPE病史的受試者隨機(jī)分為兩組,接受安慰劑治療的受試者中有7名出現(xiàn)HAPE,接受硝苯地平(每次20 mg,每天3次)口服治療的10名受試者中有1名出現(xiàn)HAPE,表明硝苯地平可以降低HAPE的發(fā)生率。有研究表明,硝苯地平和乙酰唑胺合用,是緩解高海拔HAPE的有效治療方法[40]。硝苯地平可以促進(jìn)肺血管舒張,降低PAP,抑制炎癥和血管滲漏,改善HAPE的癥狀[41]。

3.2.5 磷酸二酯酶-5抑制劑他達(dá)拉非:Maggiorini等[42]采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中,將29名有HAPE病史的成人隨機(jī)分為三組,在24 h內(nèi)由490m上升至4 559 m處并停留2 d,在上升過(guò)程及高海拔停留時(shí)分別予以他達(dá)拉非(10 mg)、地塞米松(8 mg)或安慰劑口服、Bid,觀察胸片、超聲心動(dòng)圖等改變,發(fā)現(xiàn)他達(dá)拉非可降低PAP,并可降低有HAPE病史成人的HAPE發(fā)生率。

3.2.6 β受體激動(dòng)劑沙美特羅:長(zhǎng)效吸入沙美特羅(每次125 mg,每天2次),可使易感個(gè)體的HAPE發(fā)病率降低50%。沙美特羅可以刺激頂膜上的ENaC,增加基底外側(cè)膜上的Na+-K+-ATP 酶活性,增強(qiáng)Na+及液體轉(zhuǎn)運(yùn)出肺泡的能力[43]。

3.2.7 利尿劑呋塞米:有臨床觀察顯示[44],輕中度HAPE的患者,呋塞米靜脈滴注,每次20 mg,每天2次;重度HAPE的患者,呋塞米靜脈滴注,每次 20 mg,每天3次,療效較好。

3.2.8 新型藥物NO:在吸入NO(10 ppm低流量吸入)的HAPE患者PAP的臨床觀察中發(fā)現(xiàn),NO可以通過(guò)降低患者的PAP而緩解HAPE。

波生坦:臨床研究發(fā)現(xiàn),健康男性口服單劑量波生坦(250 mg/次,1次/d)后暴露于低氧環(huán)境 90 min,降低了缺氧引起的PAP升高的幅度[45],提示波生坦可以降低PAP,降低HAPE的發(fā)生率。

西醫(yī)藥物防治HAPE有一定的療效,但部分藥物也存在一定的不良反應(yīng)。如給HAPE的患者使用乙酰唑胺時(shí),患者會(huì)出現(xiàn)多尿、惡心、疲倦、感覺異常、味覺異常、燒心、血鉀降低等不良反應(yīng)[46-47]。而在使用的硝苯地平過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)低血壓、頭痛、面色潮紅、腳踝水腫、心悸等不良反應(yīng)?？诜厝姿蓵?huì)帶來(lái)系統(tǒng)性的不良反應(yīng),如醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征和肥胖體態(tài)、易出血傾向、情緒改變、感染等[48]。

4 HAPE的中醫(yī)防治

4.1 基礎(chǔ)研究

4.1.1 中藥防治HAPE的基礎(chǔ)研究紅景天:紅景天(高原特有的天然藥用植物)生長(zhǎng)于海拔 2 500～4 000 m 的高寒缺氧地區(qū),具有抗缺氧、抗疲勞的作用。趙白信等[49]研究發(fā)現(xiàn),紅景天中的主要化學(xué)成分紅景天苷可使肺組織中的IL-1、TNF-α表達(dá)下調(diào),改善急性低氧環(huán)境中大鼠肺組織中的PAP,從而改善心肺功能。郭燕[50]研究證實(shí),紅景天預(yù)處理的大鼠給藥習(xí)服后,PAP明顯降低。李文華等[51]研究發(fā)現(xiàn),紅景天可提高對(duì)大鼠肺組織中HIF-1α mRNA的表達(dá),有利于減輕大鼠HAPE的嚴(yán)重程度,提示紅景天預(yù)處理給藥可代替低氧習(xí)服,為大規(guī)模人群快速進(jìn)入高原地區(qū)做準(zhǔn)備提供幫助,提高人體組織器官對(duì)低氧的耐受程度。

川芎嗪:研究發(fā)現(xiàn),川芎嗪的藥理作用主要有抑制血小板聚集、防止微血栓形成、改善局部微循環(huán)等。川芎嗪能改善氣道炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激[52]。相關(guān)研究表明,川芎嗪能夠抑制活性氧自由基生成、抑制氧化應(yīng)激,還通過(guò)增加超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)水平、清除氧自由基、修復(fù)肺血管內(nèi)皮損傷,減輕肺水腫[53]。

白藜蘆醇:研究發(fā)現(xiàn),白藜蘆醇是一種具有生物多效性的天然多酚類物質(zhì)[54],又稱芪三酚。白藜蘆醇可以保護(hù)牛肺血管內(nèi)皮細(xì)胞,抑制AngII及ET-1引起的牛PASMCs的增殖,并清除氧自由基,改善氧化應(yīng)激損傷。實(shí)驗(yàn)證明,白藜蘆醇可以通過(guò)抑制磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2)的活性阻止SD大鼠肺血管重構(gòu)并降低PAP。

肉蓯蓉苯乙醇苷:肉蓯蓉苯乙醇苷是從新疆管花肉蓯蓉中提取的。分離肉蓯蓉可得到多種苯乙醇苷,主要包含松果菊苷和毛蕊花糖苷。肉蓯蓉苯乙醇苷具有抗缺氧、抗輻射、清除自由基等作用。陶義存等[55]研究表明,Wistar大鼠肉蓯蓉苯乙醇苷組與HAPE模型組比較,肺組織中IL-6、TNF-α、丙二醛(malondialdehyd,MAD)的活性降低,SOD的活性上升,HAPE的患病程度顯著下降。該研究表明,肉蓯蓉苯乙醇苷預(yù)防HAPE的機(jī)制可能與抗感染、抗氧化應(yīng)激有關(guān)。

檳榔:檳榔由檳榔多酚、檳榔多糖、脂肪、粗纖維等多種成分組成,主要成分為檳榔多酚,是一種黃酮類物質(zhì)[56]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,檳榔多酚具有較強(qiáng)的抗氧化、抗菌的作用,其抗氧化的作用與檳榔多酚的含量成正比[57]。研究表明,肺水腫模型組Wistar大鼠支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)蛋白含量較對(duì)照組明顯升高,提示肺泡-毛細(xì)血管膜通透性明顯增加,而相較肺水腫模型組,檳榔多酚組Wistar大鼠的肺泡-毛細(xì)血管膜通透性有顯著改善,接近對(duì)照組水平,表明檳榔多酚可減輕HAPE[58]。

虎杖:研究檢測(cè)發(fā)現(xiàn),虎杖的有效化學(xué)成分為虎杖苷,具有抑制昆明小鼠(SPF級(jí))心肌細(xì)胞收縮和血小板凝聚、抗氧化損傷和抗休克、減輕多種因素造成的組織器官損傷的藥理作用。有研究發(fā)現(xiàn),通過(guò)虎杖苷給藥21 d,可明顯降低低氧性肺水腫模型SD大鼠的PAP,其作用機(jī)制可能是通過(guò)增強(qiáng)SD大鼠體內(nèi)eNOS的活性,合成肺組織內(nèi)的NO,舒張肺血管,減少肺血管的收縮,降低PAP[59]。

五味子乙素:五味子乙素是傳統(tǒng)中藥五味子的提取物之一,馬駿池等[60]研究發(fā)現(xiàn),五味子乙素具有抗感染、抗氧化、延緩衰老、增強(qiáng)機(jī)體免疫力等作用。有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),五味子乙素通過(guò)調(diào)控小鼠肺泡上皮細(xì)胞TLR4/NF-κB信號(hào)通路,降低血中ROS表達(dá),重塑血清中SOD活力,降低MDA水平,降低血清和肺組織炎性細(xì)胞因子IL-6、TNF-α 表達(dá),減輕急性肺損傷導(dǎo)致的肺水腫程度[61]。

蕨麻:蕨麻富含多糖類成分,具有很高的藥用和營(yíng)養(yǎng)價(jià)值[62]。陳修紅等[63]在現(xiàn)代藥理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn),蕨麻具有抗氧化、抗感染、抗輻射等作用。有研究表明,蕨麻多糖可顯著減低HAPE SD大鼠體內(nèi)MDA含量,提高SOD的活性,使HAPE程度降低,由此也可推測(cè),蕨麻多糖的抗氧化作用可能是通過(guò)重新維持自由基含量的動(dòng)態(tài)平衡而達(dá)到對(duì)HAPE大鼠的保護(hù)作用[64]。

人參:人參提取物人參皂苷具有抗感染、抗氧化應(yīng)激、抗缺氧等作用[65]。查玉杰[66]研究發(fā)現(xiàn),人參皂苷對(duì)SD大鼠高原急性缺氧肺損傷具有一定的預(yù)防作用,這種作用可能與其增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激作用,增強(qiáng)Na+-K+-ATP 酶活力,下調(diào)IL-6、TNF-α 水平有關(guān)。

螃蟹甲:研究發(fā)現(xiàn),螃蟹甲中含有大量的苯乙醇苷類成分[67]。欒飛等[68]研究發(fā)現(xiàn),螃蟹甲中苯乙醇苷類成分可降低Wistar大鼠肺組織中MDA的活性,提高SOD的活性,具有良好的抗氧化作用。

山柰酚:山柰酚(一種常見的黃酮類化合物)具有抗感染、抗氧化等作用[69]。曹麗睿等[70]研究發(fā)現(xiàn),將雄性SD大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、模型組、實(shí)驗(yàn)組(山柰酚預(yù)處理),模型組和實(shí)驗(yàn)組均建立SD大鼠HAPE模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn),實(shí)驗(yàn)組與模型組相比較,實(shí)驗(yàn)組的SD大鼠肺含水量明顯降低,HAPE的病理表現(xiàn)減輕,炎癥因子IL-6,TNF-α水平均明顯下降,SOD水平上升,NOS的活性上升,Na+-K+-ATP酶的活性上升,說(shuō)明山柰酚可以通過(guò)減輕氧化損傷和抑制炎癥反應(yīng)來(lái)預(yù)防急性低壓低氧誘導(dǎo)的HAPE的發(fā)生。

股參藍(lán)沖劑:股參藍(lán)沖劑由絞股藍(lán)、丹參等藥物組成,具有抗缺氧、抗疲勞、改善心肌供血、減少心肌耗氧量等作用。股參藍(lán)沖劑可能通過(guò)維持循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài),改善心肌供血來(lái)預(yù)防HAPE。

七龍?zhí)?七龍?zhí)焓且栽颇细咴褡逅幬餅橹鞯呐R床驗(yàn)方,其組成有三七、紅景天等,具有益氣扶正、化瘀通絡(luò)、祛痰平喘之功效,對(duì)慢性缺氧性“虛、瘀、痰”三大病理要素具有良好的臨床療效[71],付義等[72]研究發(fā)現(xiàn),七龍?zhí)旄邉┝拷M與模型對(duì)照組比較,七龍?zhí)旄邉┝拷MSD大鼠肺組織中VEGF的表達(dá)明顯下降,PAP顯著下降,因此推測(cè)七龍?zhí)炷軠p輕SD大鼠HSPE的發(fā)病程度,其機(jī)制可能與降低SD大鼠肺組織中VEGF的表達(dá),從而降低PAP相關(guān)。

藏藥三味檀香散:三味檀香散又名贊旦松湯,記載于藏醫(yī)經(jīng)典著作《四部經(jīng)典》,由檀香、肉豆蔻、廣棗三味組成,是藏醫(yī)臨床治療“心熱病”的經(jīng)典常用藏醫(yī)藥方。楊梅等[73]將SD大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、模型組、三味檀香散高、中、低劑量組,采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定各組大鼠心肌組織中Ang Ⅱ和ET-1的含量,采用硝酸還原酶法測(cè)定NO的含量;采用免疫組化染色法觀察心肌組織中Ang Ⅱ和 ET-1 蛋白的表達(dá)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn),三味檀香散高、中、低劑量相較于模型組大鼠心肌組織中的Ang Ⅱ和ET-1含量明顯下降,NO的含量明顯上升,說(shuō)明三味檀香散通過(guò)調(diào)節(jié)Ang Ⅱ、ET-1、NO的表達(dá)量來(lái)降低PAP。

黃芪百合顆粒:黃芪百合顆粒由黃芪、百合組成。有研究發(fā)現(xiàn),黃芪及有效成分可以發(fā)揮抗氧化、抗疲勞等作用,百合多糖具有抗氧化、抗纖維化等作用[74-75]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),黃芪顆粒治療組相較于模型組可以提高肺組織中SOD和總抗氧化能力(total antioxidant capacity,T-AOC)的活性[76]。提示黃芪百合顆粒通過(guò)提高SOD和 T-AOC的活性來(lái)提高抗缺氧能力,從而預(yù)防HAPE。

4.1.2 針灸預(yù)防HAPE的基礎(chǔ)研究鄭昊鈺[77]研究表明,通過(guò)砭石療法刺激大鼠“百會(huì)”“內(nèi)關(guān)”穴,能夠有效提高SD大鼠肺組織和血清SOD活力,降低MDA的含量,表明砭貼可提高肺組織和機(jī)體氧自由基清除的能力,其機(jī)制可能為通過(guò)砭石療法刺激“百會(huì)”“內(nèi)關(guān)”穴,降低了氧自由基和炎癥因子的表達(dá),促使肺組織和血清中MDA、IL-6、TNF-α 的表達(dá)降低,進(jìn)而提高SD大鼠的抗氧化能力,最終減輕急性低壓低氧對(duì)機(jī)體的損傷,改善SD大鼠HAPE的癥狀。

4.2 臨床研究

4.2.1 中藥治療HAPE的臨床應(yīng)用小青龍湯:小青龍湯出自《傷寒論》,“傷寒表不解,心下有水氣,干嘔,發(fā)熱而咳,或渴,或利,或噎,或小便不利、少腹?jié)M,或喘者,小青龍湯主之”。研究發(fā)現(xiàn),小青龍湯加減預(yù)防HAPE有著較好的效果[78]。

參附三仁湯:在臨床觀察中,姜正謙[79]使用參附三仁湯治療急性加重期的HAPE的患者,每日兩劑水煎劑,每6 h服用一次,結(jié)果顯示,參附三仁湯可減輕HAPE患者病情,緩解癥狀,縮短病程。

4.2.2 針灸治療HAPE的臨床應(yīng)用汪正亮[80]運(yùn)用針灸治療急性高原反應(yīng),主穴選取百會(huì)、足三里、內(nèi)關(guān)、氣海、中脘。如果出現(xiàn)頭痛、頭暈、耳鳴等癥狀,加合谷、安眠、率谷;如呼吸困難、胸悶等癥狀出現(xiàn),針刺膻中、肺俞;出現(xiàn)心悸、心慌、氣短等癥狀者,加神門、心俞;昏迷者,加水溝、涌泉。治療效果:56例患者全部有效,其中痊愈51例,有效5例,總體有效率100%。說(shuō)明針灸在治療急性高原反應(yīng)有著顯著的療效。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述,HAPE是一種在高原地區(qū)發(fā)生的嚴(yán)重疾病,盡管關(guān)于其發(fā)病機(jī)制的報(bào)道較多,但其具體發(fā)病機(jī)制至今尚不完全清楚。在防治HAPE方面,當(dāng)前主要以西醫(yī)為主,但中醫(yī)治療有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)主要通過(guò)辨證論治的方法來(lái)防治HAPE,在扶正祛邪、固本培元等方面展現(xiàn)出獨(dú)特效果。與此同時(shí),中醫(yī)方劑中的復(fù)方具有協(xié)同作用,可作用于人體的多個(gè)相關(guān)靶點(diǎn),為多種途徑防治HAPE提供了新的方法和思路。然而,中醫(yī)在防治HAPE方面仍然存在一些不足。具體而言,中醫(yī)對(duì)HAPE的防治作用機(jī)制尚未完全明確,需要進(jìn)一步開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和驗(yàn)證。此外中醫(yī)治療HAPE的證據(jù)及臨床數(shù)據(jù)相對(duì)較少,需要更多高質(zhì)量的臨床研究來(lái)驗(yàn)證其療效。今后,應(yīng)加強(qiáng)對(duì)中醫(yī)理論和經(jīng)典組方的深入研究,開展更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究,收集更多的證據(jù)支持中醫(yī)防治HAPE的有效性,同時(shí),還應(yīng)加強(qiáng)與西醫(yī)的協(xié)同合作,充分利用兩者的優(yōu)勢(shì),在防治HAPE方面發(fā)揮良好的療效。