唐瑩,姜迎宏,李周泉,李慧,楊莉君,殷麗平

1.成都中醫(yī)藥大學(xué),四川 成都 610075; 2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,四川 成都 610075

隨著人們的生活質(zhì)量提高,飲食結(jié)構(gòu)愈加豐富,熱量攝入增多,加上運(yùn)動(dòng)過(guò)少、生活作息不規(guī)律,導(dǎo)致了多種代謝性疾病的發(fā)生,其中以糖尿病最為常見(jiàn)。糖尿病以慢性高血糖為主要特點(diǎn),分為1型糖尿病、2型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)、特殊類(lèi)型糖尿病和妊娠期糖尿病,其中T2DM占比高達(dá)90%以上[1-2]。長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)對(duì)患者機(jī)體各個(gè)組織、器官細(xì)胞產(chǎn)生一系列慢性損害,導(dǎo)致慢性并發(fā)癥的發(fā)生,對(duì)人體生命健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅[3-5]。目前,T2DM的治療方式包括健康宣教、生活方式干預(yù)及藥物治療等,在藥物治療方面,中藥和西藥均取得了較好的臨床療效[6]。皮下多次注射胰島素是臨床上常見(jiàn)的給藥方式,隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步,通過(guò)胰島素泵定時(shí)、定量注入胰島素成為新的選擇,二者均可有效治療T2DM,但胰島素泵在強(qiáng)化治療方面效果更為顯著,且安全性較高[7-8]。隨著中醫(yī)藥事業(yè)不斷向前發(fā)展,多種中藥及復(fù)方已被證實(shí)具有良好的降血糖功效,在防治糖尿病及其并發(fā)癥方面意義重大[9-11]。有學(xué)者提出[12-14],多種中藥及其復(fù)方制劑可發(fā)揮與胰島素相似的作用,并能改善胰島β細(xì)胞功能,緩解胰島素抵抗,以達(dá)到降血糖的目的。近些年,運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合診療思路治療T2DM逐漸普及,且總體療效優(yōu)于單純的西醫(yī)治療,能更好地改善患者血糖水平[15]。本文總結(jié)分析中藥聯(lián)合早期胰島素泵強(qiáng)化治療T2DM的臨床研究,以期為T(mén)2DM的防治提供更佳的診療思路。

1 2型糖尿病的概述

1.1 中醫(yī)病機(jī)糖尿病屬中醫(yī)學(xué)“消渴”“消癉”“三消”等范疇,在《黃帝內(nèi)經(jīng)》不同篇章中又有“肺消”“風(fēng)消”“消中”“熱中”等不同的稱(chēng)謂[16-20],本病的發(fā)生與先天稟賦不足、飲食不節(jié)、情志失于調(diào)暢、房事無(wú)度及倦怠等多種因素有關(guān)[21]。《靈樞·五變》記載:“五臟皆柔弱者,善病消癉?！蔽迮K皆虛,精液匱乏,此即稟賦不足,是導(dǎo)致消渴的重要內(nèi)因,尤以陰虛體質(zhì)最易患病。飲食不節(jié),喜食肥甘厚味,致使脾胃受損、運(yùn)化失職,蘊(yùn)積生熱,耗損津液,則病為消渴;情志不遂,氣機(jī)不暢,郁而化火,內(nèi)灼津液,故發(fā)為消渴;房事無(wú)度,耗損腎精,虛火內(nèi)生,亦發(fā)為消渴。歷代醫(yī)家總結(jié)消渴病機(jī)主要為陰津耗傷、燥熱內(nèi)盛,以陰虛為本,燥熱為標(biāo),病變可涉及五臟六腑,但以肺、胃、腎為主,腎為關(guān)鍵[22-25]。消渴日久,陰損及陽(yáng),氣血津液代謝失常,臟腑功能失調(diào),則痰濕、瘀血積聚于內(nèi),阻滯經(jīng)絡(luò),癰疽、眼疾、心腦血管病等并發(fā)癥隨之而來(lái)[26-28]。

1.2 西醫(yī)病理T2DM的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為T(mén)2DM的發(fā)病機(jī)制主要分為胰島素缺乏和胰島素抵抗,胰島素抵抗被認(rèn)為是大多數(shù)T2DM病程的起始[29]?；谝葝u素抵抗,若胰島β細(xì)胞能代償性分泌胰島素,則血糖可維持在正常范圍,若失于代償,則逐漸出現(xiàn)糖耐量受損和空腹高血糖,T2DM由此發(fā)生[30-31]。

2 中藥治療

2.1 單味中藥研究表明,部分單味中藥可促進(jìn)胰島分泌、延緩腸道碳水化合物的吸收、提高外周組織葡萄糖利用率及改善機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性,從而預(yù)防和延遲T2DM的發(fā)生,降低進(jìn)展成為T(mén)2DM的風(fēng)險(xiǎn)[32-33]。中藥中含有多種活性成分,從目前的研究現(xiàn)狀來(lái)看,中藥發(fā)揮降血糖功效所含有的活性成分以黃酮類(lèi)、皂苷類(lèi)、多糖類(lèi)、生物堿類(lèi)最為多見(jiàn)。龍眼葉首載于《滇南本草圖說(shuō)》,具有清熱發(fā)表、燥濕解毒的功效[34-35]。梁潔等[36]研究發(fā)現(xiàn),龍眼葉發(fā)揮降血糖的作用機(jī)制可能與其乙酸乙酯提取物可修復(fù)受損胰島β細(xì)胞的功能、降低炎性因子水平、緩解胰島素抵抗、抗脂質(zhì)過(guò)氧化等有關(guān)。目前,關(guān)于絞股藍(lán)降血糖作用機(jī)制的研究聚焦于皂苷類(lèi)、多糖類(lèi)、粗提物及其復(fù)方,經(jīng)過(guò)抑制糖苷酶活性、減少胰島素抵抗、增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性、抗氧化、調(diào)節(jié)糖脂代謝及腸道菌群等多途徑發(fā)揮作用[37-38]。諸夔妞等[39]研究發(fā)現(xiàn),絞股藍(lán)總皂苷能顯著降低模型大鼠的血糖水平,提高胰島素敏感性。此外,王榮等[40]發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)梗絞股藍(lán)及絞股藍(lán)總皂苷均可降低血脂水平、保護(hù)肝臟。桑葉含有多糖類(lèi)、黃酮類(lèi)、生物堿類(lèi)和植物甾醇類(lèi)等多種降血糖成分[41]。有臨床研究表明[42-43],桑葉除降血糖外還能改善糖脂代謝。段鈺卉等[44]發(fā)現(xiàn),桑葉總黃酮不僅可降低大鼠血糖水平,還可在一定程度上改善肝臟的脂質(zhì)代謝。山藥又稱(chēng)為“淮山”“大薯”等,既可作為食物,又可入藥,最早見(jiàn)于《神農(nóng)本草經(jīng)》。清代醫(yī)家張錫純善用山藥,在《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中記載以薯蕷飲治療陰虛勞熱,以薯蕷粥治療泄瀉?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí),山藥具有降低血糖及血脂、改善胰島功能、調(diào)節(jié)免疫功能等多種作用[45]。何晶晶等[46]從山藥的抗炎、促進(jìn)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)等方面著手,總結(jié)其通過(guò)食療方法對(duì)T2DM慢性低度炎癥產(chǎn)生的影響,提出今后對(duì)山藥的研究可從未病先防、既病控制兩個(gè)方面入手,從而改善T2DM的炎性反應(yīng)。楊麗寧等[47]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討山藥治療2型糖尿病的作用機(jī)制,發(fā)現(xiàn)山藥可通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞炎癥反應(yīng)、調(diào)控細(xì)胞凋亡直接或間接發(fā)揮治療T2DM的作用。丹參首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,含有上百種活性成分,具有抗氧化、抗腫瘤、抗纖維化、抗炎、保護(hù)心血管、免疫調(diào)節(jié)等作用[48]。有學(xué)者基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)丹參的作用機(jī)制進(jìn)行研究,提出丹參是通過(guò)多成分、多靶點(diǎn)、多通路防治T2DM及其并發(fā)癥[49-50]。

2.2 中藥復(fù)方中藥復(fù)方是指由兩味或兩味以上的中藥組成,按理法方藥的配伍原則所組成,其作用機(jī)制具有多靶點(diǎn)、多層次的特點(diǎn)[51-52]。葛根芩連湯出自《傷寒論》,具有解表清里、清利濕熱之功效。葛亞梅等[53]通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù),對(duì)21篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析,發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善炎癥和胰島素抵抗、降低不良反應(yīng)發(fā)生率等作用。鄭美思等[54]基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)金匱腎氣丸中8味中藥的活性成分及其靶點(diǎn)集進(jìn)行分析,提出腎氣丸治療T2DM的作用機(jī)制與改善胰島素抵抗、穩(wěn)定血糖水平、抗炎癥反應(yīng)、抗心腎纖維化、抑制氧化應(yīng)激等方面有關(guān)。石春香等[55]研究發(fā)現(xiàn),玉液湯加減能改善T2DM患者的氣陰兩虛癥狀,還可以降低血糖及血脂水平。有研究者基于腸道菌群失調(diào)探討T2DM的發(fā)病機(jī)制,提出七味白術(shù)散能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群,改善胰島素抵抗,而發(fā)揮治療糖尿病的作用[56-57]。中藥復(fù)方是中醫(yī)“辨證論治”在中藥組方中的體現(xiàn),針對(duì)復(fù)雜的病情進(jìn)行綜合治療,此即中醫(yī)的“整體觀”。

3 西醫(yī)治療

對(duì)于T2DM需要多種方式聯(lián)合治療,降血糖的同時(shí),還需兼顧其并發(fā)癥,對(duì)血脂、血壓和體質(zhì)量進(jìn)行把控,必要時(shí)實(shí)行抗血小板治療[58-59]。

3.1 基礎(chǔ)治療生活方式干預(yù)是重要的基礎(chǔ)治療措施,包括控制飲食、規(guī)律作息、適當(dāng)鍛煉及戒煙戒酒等,尤其是T2DM早期患者,更應(yīng)重視生活方式管理。

3.2 藥物治療僅通過(guò)規(guī)律生活方式不能有效控制T2DM患者的血糖水平時(shí),應(yīng)聯(lián)合使用降血糖藥物。T2DM的藥物治療主要包括口服類(lèi)和注射類(lèi)藥物[60]。目前,臨床上最常用的注射類(lèi)藥物是胰島素,其給藥方式分為多次皮下注射和胰島素泵持續(xù)皮下注射輸注兩種。

3.3 早期胰島素泵強(qiáng)化治療相較于多次皮下注射胰島素,通過(guò)胰島素泵持續(xù)注入胰島素治療糖尿病的效果更佳,胰島素的使用劑量更少,血糖達(dá)標(biāo)所需要時(shí)間更短,低血糖等不良反應(yīng)的發(fā)生率更低,且能改善胰島β細(xì)胞的功能[61-63]。此外,有臨床研究表明[64-65],胰島素泵強(qiáng)化治療在促進(jìn)胰島細(xì)胞功能恢復(fù)的同時(shí),能將患者血糖及血脂的水平控制在一個(gè)相對(duì)正常的范圍,從而延緩并發(fā)癥的發(fā)生。T2DM早期患者的胰島β細(xì)胞功能損壞一般不嚴(yán)重,解除“糖毒性”后,細(xì)胞功能可得到一定程度的改善[66-67]。短期內(nèi)采用胰島素泵強(qiáng)化治療,對(duì)不同時(shí)期的T2DM患者均有較好療效,但由于初診患者的β細(xì)胞功能具有可逆性,病程較短的T2DM患者獲益更多[68-69]。

4 中藥聯(lián)合早期胰島素泵強(qiáng)化

季兵等[70]將T2DM初診患者進(jìn)行隨機(jī)分組,對(duì)照組僅采用胰島素泵治療,治療組則加用滋陰清熱中藥湯劑。結(jié)果顯示,治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組,胰島素的平均使用劑量少于對(duì)照組,且血糖達(dá)標(biāo)的時(shí)間更快。鄧倩等[71]將T2DM初診患者分為治療組和對(duì)照組,兩組均采用胰島素泵治療,治療組加以中藥辨證論治。結(jié)果表明,治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組,且治療組血糖改善程度優(yōu)于對(duì)照組,可見(jiàn)中醫(yī)辨證聯(lián)合胰島素泵短期強(qiáng)化治療具有較好的臨床療效。尚俊等[72]將60例T2DM患者隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組,每組各30例。兩組患者均采用胰島素泵治療,試驗(yàn)組患者加以益氣養(yǎng)陰中藥煎劑口服治療,兩組患者分別于治療前后行靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療前兩組靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)誘導(dǎo)的胰島素第一時(shí)相分泌曲線較為平坦,治療后,兩組靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)誘導(dǎo)出明顯的胰島素第一時(shí)相分泌峰值,且兩組空腹胰島素水平和胰島素抵抗均下降,試驗(yàn)組降低更明顯,療程結(jié)束后停止使用所有降血糖藥物,試驗(yàn)組和對(duì)照組均存在僅采用飲食控制就能夠使血糖暫時(shí)控制良好的病例,最終結(jié)果表明,聯(lián)合治療比單一的胰島素泵治療能更好地改善胰島β細(xì)胞胰島素第一時(shí)相分泌功能,從而改善胰島素抵抗。陳成華等[73]選取脾虛濕困型T2DM初診患者作為研究對(duì)象,治療組加服參苓白術(shù)散加減湯劑。結(jié)果顯示,兩組患者血糖水平及胰島素抵抗指數(shù)均下降,但治療組胰島素抵抗指數(shù)下降的程度更顯著,可見(jiàn)中藥聯(lián)合胰島素泵能更好地降低血糖、改善胰島素抵抗。周莉娟等[74]將T2DM初診患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組,對(duì)照組給予胰島素泵強(qiáng)化治療,觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予中藥辨證治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn),觀察組臨床療效更好,提示中藥聯(lián)合早期胰島素泵強(qiáng)化治療可明顯改善患者血糖及胰島素水平,改善胰島β細(xì)胞功能。胡竹平等[75]將T2DM患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組,兩組均實(shí)施胰島素泵治療,治療組加用六味地黃丸加味。結(jié)果發(fā)現(xiàn),經(jīng)治療后兩組患者的血糖水平和平均血糖波動(dòng)幅度均較治療前均有所下降,但治療組下降幅度更大。提示,采用中藥湯劑聯(lián)合胰島素泵,可以更好地控制初診T2DM患者血糖水平。王曉紅等[76]采用滋陰清熱方聯(lián)合胰島素泵治療初發(fā)T2DM。結(jié)果提示,中西結(jié)合治療方案對(duì)T2DM早期患者的臨床療效更好,在控制血糖的同時(shí),能很好地改善胰島素的敏感性。武書(shū)果等[77]將T2DM初診患者分為治療組和對(duì)照組,兩組均給予短期胰島素泵強(qiáng)化治療,治療組結(jié)合中醫(yī)辨證,根據(jù)不同的證型,分別加用三消湯、左歸丸、玉泉丸、右歸丸、三仁湯等中藥湯劑治療。結(jié)果表明,治療組胰島素使用量更少,且治療組中醫(yī)證候積分明顯降低,臨床療效更佳。李春楠[78]采用八味芪丹膠囊聯(lián)合胰島素泵強(qiáng)化治療T2DM。結(jié)果發(fā)現(xiàn),中西醫(yī)結(jié)合治療能更好地調(diào)節(jié)糖脂代謝、減少胰島素的用量,且能降低血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間和低血糖發(fā)生率。李俊飛等[79]選取86例病程小于1年的T2DM患者作為研究對(duì)象,對(duì)照組采用胰島素泵治療,聯(lián)合組給予自擬消渴湯聯(lián)合胰島素泵治療。結(jié)果顯示,聯(lián)合組血糖、血脂、糖化血紅蛋白及胰島素抵抗指數(shù)明顯低于對(duì)照組,中醫(yī)證候有效率高于對(duì)照組,提示自擬消渴湯聯(lián)合胰島素泵能夠降低患者血糖及血脂水平,改善胰島β細(xì)胞功能。路婷婷[80]選擇初診氣陰兩虛型T2DM患者為研究對(duì)象,治療組給予三消丸聯(lián)合胰島素泵。結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療組在減少血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間、緩解臨床癥狀、減少低血糖發(fā)生率、解除糖毒性等方面效果更顯著。朱傳龍[81]選取氣陰兩虛型T2DM初診患者為研究對(duì)象,隨機(jī)分為A組和B組,B組僅接受胰島素泵治療,A組給予益氣養(yǎng)陰中藥組方聯(lián)合胰島素泵治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn),A組有效率高于B組,血糖控制水平較B組更好,且A組的氧化應(yīng)激指標(biāo)改善程度優(yōu)于B組,研究表明,益氣養(yǎng)陰中藥組方聯(lián)合胰島素泵治療的臨床療效更好,在降低血糖的同時(shí),能緩解氧化應(yīng)激狀態(tài)。

5 結(jié)語(yǔ)

中藥聯(lián)合早期胰島素泵強(qiáng)化治療2型糖尿病,能有效降低患者血糖水平,在一定程度上可修復(fù)胰島β細(xì)胞功能,改善胰島素抵抗,療效較為確切。但目前,國(guó)內(nèi)關(guān)于中藥聯(lián)合早期胰島素泵強(qiáng)化治療T2DM的臨床研究相對(duì)較少,且研究時(shí)間較短,缺少隨訪及后續(xù)治療資料,對(duì)臨床癥狀及并發(fā)癥的緩解程度尚不明確,不同功效的中藥組方與胰島素泵聯(lián)用時(shí),對(duì)不同證型的T2DM初診患者發(fā)揮作用機(jī)制不詳。今后,應(yīng)從以下幾個(gè)方面進(jìn)行努力:(1)對(duì)聯(lián)合治療后的患者進(jìn)行隨訪,比較后續(xù)僅口服西藥治療與長(zhǎng)期加服中藥治療患者的血糖、糖化血紅蛋白等指標(biāo);(2)加大對(duì)中藥及中藥復(fù)方的研究力度,完善藥理學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)更多治療T2DM的靶點(diǎn)通路;(3)建立統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)對(duì)T2DM患者進(jìn)行分型論治,并開(kāi)展多中心、大樣本的臨床研究,提供更多高級(jí)別循證證據(jù)以服務(wù)臨床。