廣東省精準醫(yī)學(xué)會血液分會出凝血青年專委會，廣東省易栓癥多學(xué)科專家共識編寫組

1 易栓癥概述

1.1 易栓癥前言

易栓癥導(dǎo)致VTE 的病理過程，仍可用經(jīng)典血栓形成理論進行解釋，其主要機制為Virchow 三要素：內(nèi)皮細胞損傷、血流淤滯、以及血液成分異常［1，2］。因此，能夠直接或間接影響上述三個基本環(huán)節(jié)的各種病理生理變化都可導(dǎo)致VTE 的發(fā)生。易栓癥患者通常存在由凝血-抗凝血、纖溶-抗纖溶失衡引起的血液高凝狀態(tài)，往往表現(xiàn)為更高的VTE 發(fā)生傾向［2］。

現(xiàn)有研究表明，伴有遺傳性凝血系統(tǒng)異常的患者在暴露于獲得性危險因素中時，其發(fā)生VTE的風(fēng)險顯著高于無凝血系統(tǒng)異常人群［3］。對于無VTE 個人史但有VTE 家族史的血栓形成傾向女性，妊娠期間其VTE 發(fā)生的風(fēng)險會增加2~4 倍，且與患病親屬的數(shù)量正相關(guān)［4］。對于伴有先天性抗凝血酶（Antithrombin，AT）缺陷的患者，其VTE 風(fēng)險增加5~50 倍［5］。而對于伴有遺傳性蛋白C 缺陷以及（或）蛋白S 缺陷的人群，其VTE 發(fā)生風(fēng)險增加6~11 倍，且若同時伴有服用口服避孕藥，VTE風(fēng)險甚至可增至600 倍［6］。以上均說明了遺傳性因素在易栓癥的診斷以及VTE 發(fā)生中扮演著重要的角色。

近年來，伴隨著基因檢測技術(shù)，尤其是高通量測序的發(fā)展，國內(nèi)臨床醫(yī)生對遺傳性易栓癥的認識也在不斷提高，為本病的診治不斷累積基礎(chǔ)。目前，在有明顯獲得性血栓危險因素的VTE 患者中，即使多數(shù)指南認為易栓癥的檢測難以對血栓性疾病的臨床決策作出建設(shè)性的指導(dǎo)［7-9］，但隨著檢測技術(shù)的提高以及檢測速度的提升，未來可以向臨床決策提供更多的信息，加深對疾病發(fā)生、發(fā)展的認識，有助于提高個案診療細節(jié)的水平。同時，VTE 應(yīng)重在預(yù)防、減少和避免PE 等嚴重不良事件的發(fā)生。對于不明原因的VTE 患者，尤其是發(fā)病年齡較低的患者，應(yīng)及時查找易栓病因，針對性干預(yù)，有利于患者早期規(guī)避獲得性危險因素，降低遺傳性與獲得性危險因素疊加誘發(fā)VTE 發(fā)生的風(fēng)險。同時，易栓基因的檢測在一定程度上也可輔助臨床醫(yī)生判斷是否有必要對VTE 患者進行長期監(jiān)測以及延展性抗凝，降低VTE 復(fù)發(fā)，從而提高患者生存質(zhì)量，改善預(yù)后。

1.2 易栓癥的分型

根據(jù)發(fā)病機制，臨床上一般將易栓癥分為兩類：獲得性易栓癥和遺傳性易栓癥。

1.2.1 獲得性易栓癥 獲得性易栓癥指的是由于多種后天因素異常，如極易引起血栓的一組疾病或其它不利因素造成的血栓易發(fā)傾向。獲得性易栓癥的相關(guān)危險因素詳見表1。

表1 常見的獲得性易栓癥的相關(guān)危險因素

1.2.2 遺傳性易栓癥 遺傳性易栓癥是由于基因?qū)用娴娜毕輰?dǎo)致患者體內(nèi)相關(guān)蛋白異常，進而造成的先天性血液高凝狀態(tài)。根據(jù)遺傳缺陷作用的不同機制，目前確切的遺傳缺陷可分為四類：凝血因子異常、抗凝蛋白缺陷、纖溶功能障礙以及其它先天性的代謝缺陷，相關(guān)危險因素詳見表2。

表2 遺傳性易栓癥的常見相關(guān)危險因素及分型

1.3 遺傳性易栓癥的流行病學(xué)

目前，遺傳性易栓癥在流行病學(xué)方面的資料較為詳實，能夠在一定程度上反映遺傳因素對VTE 發(fā)生機理的重要意義。以往研究證實，種族差異性在遺傳性易栓癥人群中的表現(xiàn)尤為明顯：據(jù)報告，多達6%的白人會受FⅤLeiden 突變的影響［10］，其中有2%人群受凝血酶原基因突變的影響［11］，而抗凝血酶、蛋白C 和蛋白S 缺乏則較少見［12］，在黑色人種中，有研究表明多達35%的VTE患者合并遺傳性易栓癥，其中凝血因子Ⅷ水平升高是易栓癥發(fā)生的最主要原因［3］。

而在我國，遺傳性易栓癥以抗凝血蛋白缺陷為主要病因，既往研究指出G20210A、FⅤLeiden突變的發(fā)生率很低［13］。而一項納入3493 名漢族志愿者的研究則發(fā)現(xiàn)蛋白C、蛋白S 和抗凝血酶缺陷的總發(fā)生率分別達到1.15%、1.49%和2.29%［14］，即蛋白C、蛋白S 和抗凝血酶基因缺陷，這是漢族人群患有遺傳性易栓癥的重要原因。我國幅員遼闊，民族多樣性豐富，而遺傳性易栓癥的種族差異性也提示我們在進行易栓癥檢測時，要加以關(guān)注人群的地區(qū)差異，以選擇合適的基因組合，使之更為高效及精確。需要注意的是，VTE 患者的遺傳性易栓癥的檢出率，目前仍在進一步調(diào)查研究中。

1.4 遺傳性易栓癥的臨床特征

遺傳性易栓癥的臨床特征與獲得性易栓癥相似，均為以血栓易發(fā)傾向為主要表現(xiàn)，且血栓主要以靜脈血栓形式出現(xiàn)，但也有部分患者可出現(xiàn)動脈血栓［3］。一般來說，血液成分中血小板功能與數(shù)量的變化以及血管壁的損傷，都與動脈血栓形成密切相關(guān)，而靜脈血栓則與血液成分中凝血因子性質(zhì)與功能的變化更為相關(guān)，且多見于血流淤滯的患者中［15］。因此，血栓性質(zhì)（動脈血栓或靜脈血栓）的不同可以在一定程度上反映出遺傳性易栓癥發(fā)病的不同機理，可以協(xié)助遺傳性易栓癥的診斷與治療。另外，目前認為血栓形成的部位可能跟局部血流動力學(xué)因素明顯相關(guān)，而血栓發(fā)生的部位常常是流出道壓力增加或阻塞明顯的部位，其臨床原因可能是脈管畸形（如靜脈竇瘤、動脈硬化狹窄）、流出道受壓或受阻（如肝硬化、髂靜脈壓迫）、導(dǎo)管相關(guān)性血栓等。因此，這些易栓癥的患者常常在臨床上表現(xiàn)出除血栓相關(guān)并發(fā)癥之外，還有與原發(fā)病或誘因相關(guān)的其他表現(xiàn)。這也提示我們需要在臨床上重視對血栓的合并癥或誘因的診治。

2 遺傳性易栓癥的診斷

2.1 遺傳性易栓癥的篩查對象

遺傳性易栓癥患者通常具有某些相似的臨床特征，這使得易栓癥的篩查更加具有針對性。然而，倘若廣泛推廣遺傳性易栓癥的病因篩查，篩查費用將會給患者帶來巨大負擔(dān)，造成不必要的資源浪費，因此設(shè)置遺傳性易栓癥篩查的適應(yīng)證有其必要性。

根據(jù)過往研究資料及專家組討論，建議將以下人群作為臨床易栓癥高危人群，且建議進行遺傳性易栓癥篩查：

（1）年輕的VTE 發(fā)病者（<50 歲）；

（2）無動脈粥樣硬化基礎(chǔ)病的情況下形成動脈血栓的患者；

（3）靜脈血栓發(fā)生于罕見部位（如內(nèi)臟靜脈、腔靜脈、顱內(nèi)靜脈竇）；

（4）多個部位（兩個以上）發(fā)生靜脈血栓形成；

（5）弱致病因素相關(guān)的VTE（如小手術(shù)、口服避孕藥、雌激素替代治療）或特發(fā)性VTE；

（6）標準抗凝/抗血小板過程中，出現(xiàn)皮膚壞死、血栓加重或復(fù)發(fā)的患者；

（7）復(fù)發(fā)性VTE，出現(xiàn)次數(shù)超過兩次，尤其是在年輕時出現(xiàn)靜脈血栓栓塞癥；

（8）≥2 個直系家族成員發(fā)生有/無誘因的VTE，尤其是直系親屬較年輕時出現(xiàn)靜脈血栓栓塞癥者；

（9）與不良妊娠結(jié)局相關(guān)的VTE（復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎等）；

（10）新生兒出現(xiàn)暴發(fā)性紫癜內(nèi)臟血栓、皮膚出血性壞死者。

另外，有部分專家提出，對于大型手術(shù)的術(shù)前患者、妊娠期婦女、長期使用性激素人群及頻繁長途飛行的人群，若存在VTE 病史或者家族史，也應(yīng)考慮對其進行遺傳性易栓癥的篩查，因其自身多處于血栓風(fēng)險的潛在狀態(tài)，對其進行篩查有助于高?；颊叩姆乐巍?/p>

下列情況不推薦進行遺傳性易栓癥檢測：

（1）對于遺傳性易栓癥發(fā)生VTE 患者，其一級親屬在發(fā)生獲得性易栓疾病或存在獲得性易栓因素時，建議進行相應(yīng)遺傳性易栓癥基因缺陷的檢測，但檢測人群不應(yīng)常規(guī)擴大至非一級親屬［16］。

（2）對于合并腫瘤的VTE 患者，鑒于患者需長期持續(xù)的抗凝藥物治療，不推薦進行易栓癥的篩查［17］。

（3）如正處于抗凝治療的VTE 患者，或者急性VTE 患者，體內(nèi)抗凝蛋白水平降低，不推薦進行抗凝蛋白活性檢測，但可進行相關(guān)基因檢測［18，19］。

（4）若VTE 患者已經(jīng)明確合并獲得性易栓癥，也并非遺傳性易栓癥基因檢測的禁忌，因為獲得性易栓癥常常作為遺傳性易栓癥患者血栓事件的誘發(fā)事件。

2.2 遺傳性易栓癥的常用實驗室檢測

目前遺傳性易栓癥的實驗室檢測仍局限于表型檢測，即血漿中抗凝蛋白及各項凝血因子的數(shù)量及功能層面的檢測。表型檢測具有經(jīng)濟、可普及性等優(yōu)勢，但也受到如在VTE 急性期，使用抗凝藥物、女性經(jīng)期等因素的干擾，選擇不同的方法學(xué)也對表型檢測結(jié)果有影響，如用發(fā)色底物法檢測蛋白C 活性結(jié)果往往較凝固法結(jié)果偏高，有研究證實抗凝蛋白的表型與基因型的陽性符合率僅約30%~50%［20，21］。

2.2.1 常用實驗室表型檢測 目前我國比較常見的遺傳性易栓癥是各類抗凝蛋白的缺陷，如蛋白C、蛋白S 和抗凝血酶，因此這些抗凝蛋白通常被推薦為遺傳性易栓癥篩選的表型檢測的項目。如果各類抗凝蛋白活性下降得以檢測到，則可進一步測定抗凝蛋白相關(guān)抗原，明確抗凝蛋白缺陷的類型。實施抗凝蛋白測定實驗時，要注意抗凝藥物的使用可對實驗結(jié)果產(chǎn)生影響。當(dāng)VTE 患者在檢測后，未發(fā)現(xiàn)抗凝蛋白活性缺陷時，則可以加做各類凝血因子活性、血漿同型半胱氨酸等其他易栓癥的篩查和表型檢測。目前實驗室常用的易栓癥篩查檢測如下：

（1）凝血因子濃度檢測：凝血Ⅷ因子（coagulation factor Ⅷ）、凝血Ⅸ因子（coagulation factor Ⅸ）、凝血Ⅺ因子（coagulation factor Ⅺ）、凝血Ⅻ因子（coagulation factor Ⅻ）、纖維蛋白原（fibrinogen）、凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物（thrombin-antithrombin，TAT）；

（2）抗凝系統(tǒng)因子的檢測：蛋白C（protein C）、抗凝血酶（antithrombin，AT）、蛋白S（protein S）、組織因子途徑抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）；

（3）血管內(nèi)皮細胞損傷標志物檢測：血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）、血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）；

（4）凝血和纖溶系統(tǒng)標志物：D-二聚體（Ddimer，陰性排除指標）、組織型纖溶酶原激活物（tissue type plasminogenactivator，t-PA）、纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（fibrin degradation product，F(xiàn)DP）、纖維蛋白單體（fibrin monomer，F(xiàn)M）、纖溶酶原（plasminogen，PLG）、纖溶酶原激活劑抑制劑（plasminogen activator inhibitor，PAI）、纖溶酶-抗纖溶酶復(fù)合物（plasminogen inactivator complex，PIC）、血栓前體蛋白；

（5）血小板功能檢測：血栓彈力圖、血小板功能、糖蛋白-GMP-140；

（6）排除獲得性易栓癥診斷指標：抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗β2-GP1、腫瘤抗原系列、自身抗體系列、腎功能、骨髓形態(tài)學(xué)、病理組織活檢、JAK2-V617F、CD59 等。

2.2.2 遺傳性易栓癥實驗室檢測的注意事項 遺傳性易栓癥進行實驗診斷時應(yīng)注意如下要點，避免誤診漏診：

（1）急性VTE 患者，抗凝蛋白急速消耗，水平的短暫下降，因此不推薦在此時進行抗凝蛋白活性水平的檢測；

（2）對患者使用肝素進行抗凝治療時，因肝素對AT 的測定有影響，應(yīng)在停用后24 小時方可測定AT；

（3）對患者使用維生素K 拮抗劑進行抗凝治療，如華法林，將導(dǎo)致蛋白C 和蛋白S 降低。因此應(yīng)于抗凝療程結(jié)束后，或使用利伐沙班橋接華法林后進行檢測，具體檢測時間為橋接1~2 周后檢測PC，4~6 周后檢測PS；

（4）當(dāng)狼瘡抗凝物質(zhì)為強陽性時，將會對以凝固法為機制的檢測的結(jié)果產(chǎn)生影響；

（5）急性期的VTE 患者，無需等待檢測結(jié)果，即可進行初始抗凝治療；

（6）遺傳性易栓癥患者出現(xiàn)血栓可以是以獲得性易栓癥為誘發(fā)，獲得性易栓癥亦可影響到抗凝蛋白活性水平的檢測，因此僅憑一次實驗室檢測的結(jié)果，不應(yīng)確診遺傳性抗凝蛋白缺陷，因此推薦在獲得性因素控制穩(wěn)定時，至少復(fù)診兩次陽性，間隔4~6 周［20］。

（7）使用NOACs 的檢測時間為停藥至少5 個半衰期［17］。

2.3 遺傳性易栓癥的基因檢測

基因檢測是遺傳性疾病的金標準。不同于既往實驗室診斷，近年的研究表明易栓癥基因DNA檢測在遺傳性易栓癥的病因診斷中具有重要意義［20，22，23］，亞裔人群中血栓性疾病患者遺傳性易栓癥基因檢出率最高達77.1%；另外，正常人群中易栓癥基因變異率同樣不低。易栓癥基因DNA檢測分為一代測序家系驗證和二代測序兩種［20］。易栓癥基因DNA 檢測不受疾病狀態(tài)、所用藥物的影響，受干擾因素少；且用血量少（約4 mL），陽性率（40%~70%），遠高于實驗室表型診斷。另外，基因DNA 檢測可以直接確診及了解病因分子學(xué)機制，減少漏診和誤診率，有助于明確傳統(tǒng)實驗室抗凝蛋白檢測方法難以發(fā)現(xiàn)的抗凝異常，指導(dǎo)抗凝療程、藥物治療的決策以及家族成員早期預(yù)防。

2.3.1 一代測序家系驗證 對于已經(jīng)確診存在遺傳性易栓基因的家系成員（如父母、子女、兄弟姐妹、旁系親屬等）適用一代測序驗證，只針對具體突變位點的檢測，總價格較低，可提前了解家系成員的血栓風(fēng)險并加以預(yù)防。

2.3.2 二代測序 也被稱作高通量測序技術(shù)，具有高通量，高精準度的特征，適用于尚未明確基因突變位點的可疑患者，可以同時檢測多個基因位點，但總價較一代測序家系驗證高。將目前已知的凝血及血栓形成相關(guān)的基因，建立囊括這些基因位點的高通量測序技術(shù)，對遺傳性易栓癥進行精準預(yù)測，將會是未來易栓癥診斷的重要方向。

但易栓癥的基因檢測同樣存在一定的局限性，比如費用較高、不能診斷獲得性易栓癥、大片段基因缺失不能檢出、對全基因組測序后匯總得到的海量生物信息分析的過程復(fù)雜而繁瑣，同時VTE 遺傳風(fēng)險因素具有高度異質(zhì)性。因此，VTE遺傳缺陷的種族差異性提示我們對遺傳學(xué)檢測設(shè)計、遺傳分析及數(shù)據(jù)解讀時，均需密切結(jié)合本地人群的遺傳學(xué)特點才能做到不漏診、不誤判。

3 易栓癥的管理及治療

目前尚無針對易栓癥的根治方案，所以易栓癥患者相對非易栓癥患者罹患血栓的風(fēng)險更大且更加嚴重，因此，更加要求達到最佳的藥物防治目標。“最佳”是需要根據(jù)患者的病情變化制定的方案，包括選擇最合適的抗凝藥物、應(yīng)用時機、定期監(jiān)測與調(diào)整、出血風(fēng)險評估、療程、嚴密隨訪、不良事件的發(fā)現(xiàn)與處理等等。此外，也要積極查找血栓形成的誘因或原發(fā)病，并有針對地進行預(yù)防及控制。由于易栓癥的患者絕大多數(shù)以VTE 為首發(fā)血栓性事件，本共識以VTE 防控為主，提出建議，而如果同時合并動脈血栓或無動脈硬化基礎(chǔ)合并動脈血栓等特殊情況，強烈推薦MDT 診治。

3.1 易栓癥患者的風(fēng)險評估

臨床上，門診或入院患者根據(jù)?？铺攸c選用評分量表來評估患者的血栓風(fēng)險，如外科常用的Caprini 血栓評分量表，或內(nèi)科常用的Padua 血栓風(fēng)險評分量表。目前，易栓癥的診斷金標準仍依靠基因檢測，而系統(tǒng)的易栓癥評估往往只在住院病人中進行?；颊咴谖丛\斷為易栓癥時，常常以評分結(jié)果來判斷血栓風(fēng)險，在無禁忌情況下，無論患者是否診斷為易栓癥，當(dāng)相應(yīng)評分顯示為高風(fēng)險時均應(yīng)采取VTE 基礎(chǔ)預(yù)防措施［24］。但如果是已經(jīng)診斷為易栓癥患者，即屬于血栓發(fā)生的高危人群。評估VTE 風(fēng)險為高危，且沒有較高出血風(fēng)險的患者，根據(jù)VTE 風(fēng)險及出血風(fēng)險評估結(jié)果，使用藥物預(yù)防聯(lián)合進行機械預(yù)防。在使用藥物預(yù)防前需進行出血風(fēng)險評估，如存在較高出血風(fēng)險，應(yīng)首先采用機械預(yù)防。血栓高?；颊咭坏┏鲅L(fēng)險降低或消失，立即加用藥物預(yù)防［1，6］。推薦復(fù)雜病例或特殊病例，對原發(fā)病進行治療前，應(yīng)進行MDT 討論。

3.2 應(yīng)用抗凝藥期間出血風(fēng)險評估

易栓癥患者在使用抗凝藥物進行血栓預(yù)防前，需進行系統(tǒng)評估患者的出血風(fēng)險。另外，由于患者出血風(fēng)險和血栓風(fēng)險可能會隨著時間的推移而改變，因此，當(dāng)患者重新更換抗凝藥物或病情變化等情況時，及時進行出血風(fēng)險再評估，并且在應(yīng)用抗凝藥物期間也應(yīng)定期評估。手術(shù)患者應(yīng)參照相關(guān)出血危險因素進行出血風(fēng)險評估［25，26］；非手術(shù)患者應(yīng)用評估DVT 風(fēng)險的常用工具——IMPROVE評分表進行出血風(fēng)險評估［26，27］。

3.3 易栓癥患者常用預(yù)防血栓的手段

若已知易栓癥患者的暴露因素，那么積極控制這些因素尤其重要；若易栓癥患者暴露因素未知，則可以按VTE 防控措施進行常規(guī)預(yù)防。

3.3.1 基本預(yù)防 針對易栓癥患者的侵入性操作應(yīng)該更為小心，術(shù)中避免造成血管內(nèi)膜的損傷；規(guī)范使用止血帶；早期活動（包括被動及主動的踝泵運動、直腿伸踝運動等血栓防治體操活動）；避免脫水（在患者病情允許的前提下，予以患者適度補液，避免血液濃縮）等；做好患者的健康宣教，向患者講解血栓預(yù)防相關(guān)知識，指導(dǎo)患者養(yǎng)成科學(xué)合理的飲食習(xí)慣，建議患者改善生活方式，如戒煙限酒、控制血糖及血脂等［19］。

3.3.2 機械預(yù)防 醫(yī)護人員應(yīng)告知易栓癥患者及家屬或長期主要照顧者血栓的發(fā)生風(fēng)險和后果及采取機械預(yù)防措施的必要性，指導(dǎo)正確應(yīng)用機械預(yù)防措施，告知應(yīng)用方法、持續(xù)時間及應(yīng)用期間注意事項、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)和應(yīng)對方案。機械預(yù)防手段包括肢體間歇循環(huán)驅(qū)動泵、分級壓力彈力襪、足底靜脈泵、經(jīng)皮電刺激裝置等［24］。

3.3.3 藥物預(yù)防 用藥前應(yīng)評估患者是否存在與藥物預(yù)防相關(guān)的潛在禁忌，并對患者進行腎功能、凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間的基線評估，患者出血風(fēng)險降低而血栓風(fēng)險持續(xù)存在時，建議首選藥物預(yù)防為主的血栓防治方案（藥物選擇及應(yīng)用見下文3.4.2）［28］。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)告知患者及家屬或長期主要照顧者遵醫(yī)囑按時服藥，不得隨意調(diào)整藥物劑量或停藥，及時復(fù)查相關(guān)實驗室檢查結(jié)果，按要求（門診）隨訪。指導(dǎo)觀察有無局部或全身出血傾向，清楚講解潛在藥物不良反應(yīng)和與其他藥物、食物之間的相互作用。囑避免磕碰等意外傷害。若因其他疾病就醫(yī)時，需要主動告知醫(yī)護人員正在服用的抗凝藥物［29-31］。

3.4 易栓癥發(fā)生血栓的治療

3.4.1 易栓癥患者發(fā)生血栓治療概述 易栓癥患者發(fā)生血栓的治療原則是以抗栓藥物基礎(chǔ)，及時予溶栓或去栓手段以及開放流出道處理?？顾ㄖ委煾鶕?jù)患者發(fā)生血栓的類型來決定是以抗凝或抗板為主，還是抗凝及抗板雙通道處理；溶栓、取栓及開放流出道則需要專科醫(yī)生，如呼吸科、介入或血管外科醫(yī)生選擇具體的治療方案，可以參考深靜脈血栓形成等相關(guān)?？浦改稀５侨绻嬖谳^大的出血風(fēng)險或正發(fā)生活動性出血時，若易栓癥患者合并DVT，腔靜脈濾網(wǎng)的植入是絕對的適應(yīng)征。目前推薦可回收濾網(wǎng)的植入，并在時間窗內(nèi)取出。

需要注意的是，易栓癥患者發(fā)生血栓是一個復(fù)雜的多因素協(xié)同的過程，與遺傳因素和環(huán)境觸發(fā)因素（手術(shù)、創(chuàng)傷、妊娠、急性疾病、癌癥等）和各種生活方式（肥胖、吸煙、壓力、久坐生活方式等）有關(guān)［32，33］。因此，即使患者存在易栓癥，也建議根據(jù)個體情況對危險因素進行整體評估，以確定優(yōu)化治療方式。易栓癥患者發(fā)生血栓的治療目前不應(yīng)該因易栓癥存在而影響治療方式，因為易栓癥只是決定治療風(fēng)險的眾多因素之一［34］。延長抗凝時間的決策應(yīng)基于個體化情況，而不局限于其易栓癥情況。對于遺傳性易栓癥的患者，在仔細評估和權(quán)衡血栓發(fā)作次數(shù)、刺激因素、易栓癥類型、癥狀嚴重程度、出血的風(fēng)險和患者的意愿之后，應(yīng)考慮延長抗凝治療時間。

3.4.2 抗凝藥物的選擇 對于易栓癥患者，抗凝治療是基礎(chǔ)手段。目前，臨床應(yīng)用的抗凝藥物根據(jù)作用機制的不同，主要分為五大類：①凝血酶間接抑制劑，主要包括普通肝素和低分子肝素；②凝血酶直接抑制劑，如阿加曲班、達比加群；③凝血因子直接抑制劑，主要有直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulants，DOACs）；④凝血因子Xa 間接抑制劑，常用藥物為磺達肝癸鈉、達比加群、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班等；⑤維生素K 拮抗劑，主要為香豆素類，如華法林［30，35］。根據(jù)血栓形成不同部位，具體抗凝治療方案可參考具體專科指南和共識。在使用抗凝藥物進行治療之前，結(jié)合患者的具體情況，探索個體化抗凝治療方案。而對于復(fù)雜病例可以考慮進行MDT。一般來說，抗凝藥物治療需要分為三個階段：早期充分抗凝，慢性期維持抗凝；后遺癥期延展抗凝（如表3）。

表3 抗凝藥物的治療原則

需要注意的是，表格所述抗凝方案是針對一般成年易栓癥患者發(fā)生VTE 的防治建議，但在臨床實踐中，對于特殊人群或特殊情況的易栓癥處理需要更加謹慎。

3.5 特殊情況的管理

特殊易栓癥人群因為可能本身存在明顯的個體差異，或特殊的病理狀態(tài)導(dǎo)致凝血系統(tǒng)功能異常，或藥物代謝困難。因此，住院期間推薦應(yīng)用肝素類藥物作為血栓防治的首選一線藥物，并盡可能將肝素類藥物抗Xa 因子濃度控制在治療范圍，并定期監(jiān)測其濃度。主要原因是：①減少個體年齡、體重、代謝等差異帶來的誤差；②肝素類藥物拮抗劑為最便宜且經(jīng)濟的魚精蛋白，且容易獲得。此外，選擇抗凝藥物時應(yīng)予特殊注意：①抗凝血酶缺陷患者使用肝素類藥物效果不佳，應(yīng)避免使用普通肝素或低分子肝素，胃腸外抗凝可選擇阿加曲班等凝血酶直接抑制劑；②蛋白C 和蛋白S缺陷患者謹慎使用華法林，否則可能導(dǎo)致血栓傾向加重、皮膚壞死；

以下將各類特殊人群易栓癥的臨床注意要點總結(jié)如下：

3.5.1 妊娠患者 對于妊娠患者，建議首選低分子肝素進行預(yù)防和治療血栓形成，而哺乳期可選擇低分子肝素或華法林［4，36，37］。妊娠期獲得性易栓癥患者（如：APS、膿毒血癥）可合并血小板減少，并非抗凝治療絕對禁忌。當(dāng)血小板> 50×109/L：存在血栓形成證據(jù)，即刻啟動抗凝：血小板（25~50）×109/L：需評價血栓形成與出血風(fēng)險，可試用半量抗凝或提升血小板計數(shù)同時加用足量抗凝：血小板計數(shù)<25×109/L：抗凝需慎重，MDT 會診后決定是否抗凝。但以下情況不推薦首選低分子肝素：①患者合并絨毛下血腫；②有出血傾向；③合并肝腎功能異常等，建議在出血風(fēng)險評估允許后，可采用磺達肝癸鈉替代抗凝。

華法林一般僅限于心臟機械瓣膜置換術(shù)后孕產(chǎn)婦的抗凝治療。某些特殊情況，如嚴重遺傳性AT 缺乏孕期可以使用華法林抗凝效果明確且不增加母胎并發(fā)癥風(fēng)險。DOACs 由于可通過胎盤，妊娠患者盡量避免使用［38］。

3.5.2 遺傳性易栓癥 對于遺傳性易栓癥，患者需要長期服用口服抗凝藥物，如華法林或DOACs。華法林是易栓癥傳統(tǒng)的治療藥物，DOACs 對易栓癥患者總體上是安全有效的，各種類型的易栓癥患者經(jīng)DOACs 治療后VTE 復(fù)發(fā)率和出血事件發(fā)生率都很低，且具有可對比性［39］。我們需要注意的是使用DOACs 期間發(fā)生的VTE 復(fù)發(fā)大多與不遵守治療要求有關(guān)，這突出了對高風(fēng)險患者進行健康教育的重要性。

3.5.3 老年患者 老年患者由于基礎(chǔ)疾病多、合并多種危險因素、服用多種藥物等，不僅發(fā)生血栓栓塞和死亡風(fēng)險高，出血風(fēng)險也增加［40］。老年患者病理生理狀態(tài)會發(fā)生許多變化，從而影響抗凝藥物在體內(nèi)的藥代動力學(xué)和毒性［41］。VTE 高危的老年患者選擇藥物預(yù)防時，首選低分子肝素，標準預(yù)防劑量：依諾肝素0.4 mL，每日1 次；達肝素5000 U 每日1 次，皮下注射。對于合并嚴重腎功能不全時，應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整低分子肝素劑量，或選擇普通肝素、達肝素進行藥物預(yù)防［42］。對于患有急性VTE 的老年患者，建議初始治療使用標準劑量的DOACs 或低分子肝素，對于需要長期抗凝治療的患者，建議使用較低劑量的DOACs［41］。對于口服抗凝藥，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，與華法林相比，DOACs 在老年患者（年齡≥75 歲）中總體上具有更好的安全性和有效性［41］。老年患者通常對華法林的抗凝作用比較敏感，需要更頻繁地監(jiān)測INR。DOACs 藥代動力學(xué)受年齡、肝腎功能等因素的影響，但是，年齡對藥物劑量影響的程度不清楚，建議根據(jù)腎功能情況進行劑量調(diào)整［42］。值得注意的是，長期使用低分子肝素的老年患者，骨折的風(fēng)險可能會增加。因此對此類患者，應(yīng)考慮定期監(jiān)測骨密度，同時補充鈣劑和維生素D［43］。

3.5.4 兒童患者 兒童凝血系統(tǒng)發(fā)育不成熟，處在不斷發(fā)育的過程中，因此抗凝治療藥物劑量存在差異。目前兒童中廣泛使用的抗凝藥物包括普通肝素、低分子肝素和華法林。因低分子肝素療效顯著、安全性高，兒童VTE 通常優(yōu)先選擇低分子肝素治療。目前據(jù)已有的文獻顯示，不同月份、年齡患兒有不同劑量低分子肝素用量（足月兒及早產(chǎn)兒起始推薦劑量分別為1.7 mg/（kg·次）、2 mg/（kg·次），2 次/日，而>2 月者劑量為1 mg/kg/次，2 次/日）［44，45］，使用低分子肝素時可于皮下注射4~6 小時后監(jiān)測抗Xa 因子調(diào)整用藥劑量，其目標抗Ⅹa 因子水平為0.5~1 U/mL［43，46］。

而對于長期治療的兒童推薦選擇口服抗凝藥如華法林、利伐沙班進行單藥治療，并需要定期到門診進行調(diào)整。需要注意的是，利伐沙班的說明書仍暫不推薦用于18 歲以下患者，盡管EINSTEIN-Jr 研究證實了利伐沙班在兒童VTE 患者治療中的安全性及療效，但仍缺乏國內(nèi)相應(yīng)研究結(jié)果進行支持，對不同人種人群中不同年齡階段患兒的療效性及安全性仍待評價［47］。

3.5.5 極端體重人群 有研究顯示，肥胖和低體重（BMI≥30 kg/m2或BMI<18.5 kg/m2）均是VTE 的獨立危險因素，發(fā)生率高且預(yù)后不佳。低分子肝素可以根據(jù)體重調(diào)整用藥劑量，方便極端體重患者使用，但是肥胖或低體重患者低分子肝素的吸收、分布、代謝等藥代動力學(xué)參數(shù)存在相對不確定性。建議對該類患者進行抗Xa 因子監(jiān)測，指導(dǎo)低分子肝素的用藥劑量?？筙a 因子監(jiān)測可用于評估體重過低或超重患者的抗凝效果和安全性［48］。

3.5.6 肝腎功能不全 肝功能不全患者對于肝功能不全尤其是肝硬化的患者，推薦首選低分子肝素預(yù)防VTE，劑量為標準劑量。如需口服抗凝藥物，應(yīng)根據(jù)說明書使用，并定期監(jiān)測肝功能和凝血指標。其中，利伐沙班不建議用于中重度肝功能損害患者；阿哌沙班、艾多沙班在嚴重肝功能損害時不建議使用；達比加群不建議用于重度肝功能損害的患者。華法林原研藥品說明書中未限制肝功能不全患者用藥，是嚴重肝功能不全患者唯一推薦的口服抗凝藥［49］。見表4。

表4 FDA 及EMA 對于肝功能不全患者的口服抗凝藥推薦

腎功能不全患者普通肝素可用于腎功能不全患者，是嚴重腎功能不全患者的首選抗凝藥物，無需調(diào)整劑量。依諾肝素在肌酐清除率為15~30 mL/min 的患者中推薦預(yù)防劑量為每日一次2000 AxaIU，治療劑量為每日一次100 AxaIU/kg，不建議用于肌酐清除率小于15 mL/min/m2的患者。華法林幾乎完全通過肝臟代謝清除，因此幾乎適用于所有的腎功能不全患者，但國內(nèi)藥品說明書禁用于重度腎功能不全患者。DOACs 在腎功能不全患者中的劑量調(diào)整詳見下表5［43］。

表5 基于腎功能的DOACs 劑量調(diào)整

3.5.7 不尋常血栓位置 內(nèi)臟靜脈（如門靜脈、肝靜脈、脾靜脈或腸內(nèi)靜脈）和腦靜脈竇血栓栓塞較少見。與典型的下肢深靜脈血栓或肺栓塞相比，不尋常血栓栓塞的治療不確定性更大，因此在臨床診治中，往往建議尋求MDT 的協(xié)助。這種類型的血栓在診斷上需要考慮以下幾點［50］：①遺傳性易栓癥與上述靜脈形成VTE 風(fēng)險增加有關(guān)，特別是由于凝血酶原基因突變或凝血因子V Leiden 突變引起的易栓癥。②除易栓癥外，同樣也有許多其他特異性因素影響血栓形成發(fā)展。這些因素包括腫瘤引起的外源性機械壓迫、門靜脈血栓形成時的肝硬化以及妊娠或使用口服避孕藥導(dǎo)致的雌激素水平升高。③內(nèi)臟靜脈血栓形成也可能是陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿和骨髓增殖性腫瘤的臨床表現(xiàn)之一。④不尋常靜脈發(fā)生血栓形成的發(fā)病率較低，病因調(diào)查建議導(dǎo)向?qū)σ姿òY的檢測。

3.5.8 腫瘤 癌癥患者，特別是產(chǎn)生粘蛋白的腺癌，靜脈血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險增加。雖然遺傳性易栓癥增加了風(fēng)險，但癌癥患者中VTE 的管理不會受到是否患有遺傳性易栓癥的影響。沒有理由對同時患有癌癥和靜脈血栓栓塞的患者進行易栓癥檢測。如許多指南所述，此類患者抗凝劑治療的持續(xù)時間取決于癌癥的持續(xù)存在時間或癌癥治療時間［51-53］。

3.5.9 出血風(fēng)險高或正在出血的患者合并血栓的情況 抗凝治療的主要不良反應(yīng)是出血，因此血栓防治策略的選擇需充分權(quán)衡出血風(fēng)險。對于出血風(fēng)險高或已有出血的患者，無論是否合并血栓形成，建議優(yōu)先選擇物理預(yù)防。當(dāng)出血停止或出血風(fēng)險降低之后，應(yīng)盡早開始使用抗凝藥物，并密切監(jiān)測和評估［24］。對于已有出血且合并血栓的患者，需根據(jù)出血的嚴重程度來選擇治療方案。對于非大出血的患者，建議停用抗凝藥物。如果確定患者不需要住院、手術(shù)或輸血，并且已經(jīng)止血，則可以繼續(xù)使用抗凝藥物。如果停藥后出血仍無法控制，需使用相應(yīng)的抗凝藥物拮抗劑。對于大出血患者，建議立即停止使用抗凝藥物。若為服用抗凝藥物導(dǎo)致的出血，對于服用劑量較大、時間較短者推薦采用洗胃、活性炭治療；除給予患者內(nèi)、外科的常規(guī)救治措施以外，若出現(xiàn)威脅生命或關(guān)鍵部位出血，推薦使用相應(yīng)抗凝藥物的拮抗劑［43］。若為非因服用抗凝藥物導(dǎo)致的出血，需查明出血原因。如果是血管源性出血，應(yīng)采用物理手段止血。例如，對于應(yīng)激性胃潰瘍出血，需要在胃鏡下止血；對于腹腔出血，可能需要手術(shù)止血。對于存在持續(xù)滲血同時合并下肢靜脈血栓的情況，可植入濾器以防止血栓脫落造成肺栓塞［35］。

4 抗血小板藥物的選擇與應(yīng)用

4.1 抗血小板藥物的分類

抗血小板藥物主要包括血栓素A2 抑制劑（如阿司匹林）、P2Y12 受體拮抗劑（如氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛）、糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑（阿西單抗和替羅非班），以及磷酸二酯酶抑制劑（如雙嘧達莫和西洛他唑）。抗血小板藥物能夠抑制血小板的各種功能、活化和聚集，在動脈血栓性疾病的一級預(yù)防和二級預(yù)防中發(fā)揮著重要作用。其中，目前僅有阿司匹林在靜脈血栓栓塞性疾病中有相關(guān)的循證依據(jù)和推薦。

4.2 抗血小板藥物在易栓癥中的應(yīng)用

4.2.1 VTE 患者 有研究顯示，阿司匹林能夠降低復(fù)發(fā)性VTE 的風(fēng)險［54，55］。然而，由于阿司匹林傳統(tǒng)抗栓機制與VTE 發(fā)生機制存在區(qū)別，阿司匹林在VTE 的預(yù)防中的指南推薦仍有爭議。由于阿司匹林在預(yù)防VTE 復(fù)發(fā)方面的療效遠不如抗凝藥物，對于計劃接受延長抗凝治療的患者，不建議將阿司匹林作為抗凝治療的替換方案。但如果決定停用抗凝藥物，或存在抗凝藥的禁忌癥，可選擇阿司匹林預(yù)防VTE 復(fù)發(fā)［35，56］。阿司匹林預(yù)防VTE 的證據(jù)還需要進一步大規(guī)模的隨機對照研究證實。

4.2.2 抗磷脂綜合征患者 血栓性抗磷脂綜合征常用的抗凝藥物包括華法林及肝素或低分子肝素，可單用亦可聯(lián)合抗血小板藥物阿司匹林。產(chǎn)科抗磷脂綜合征患者根據(jù)不同妊娠臨床表現(xiàn)，以及既往有無血栓病史和病理妊娠史，可考慮選用小劑量阿司匹林、低分子肝素，或阿司匹林聯(lián)合低分子肝素治療［57］。CHEST 指南建議：在接受標準強度VKA 期間出現(xiàn)新發(fā)或進行性血栓形成的患者，可選擇提高目標INR 范圍、標準治療劑量低分子量肝素、過渡到磺達肝素或添加抗血小板治療。另外，對于極嚴重的抗磷脂綜合征治療，建議聯(lián)合糖皮質(zhì)激素、肝素、血漿置換或免疫球蛋白靜脈注射作為一線治療方法［58］。

結(jié) 語

易栓癥是由遺傳因素環(huán)境因素兩者相互交錯而成的一種病理狀態(tài)，最終導(dǎo)致血栓的形成，因此，它往往涉及多個學(xué)科的情況。對于特殊或復(fù)雜的病例，強烈推薦進行MDT 診治。此外，本共識在補充了舊版指南未討論部分的同時，希望對相關(guān)醫(yī)務(wù)人員的工作提出了一定的指導(dǎo)與建議。相關(guān)醫(yī)務(wù)人員也應(yīng)在充分了解患者情況的基礎(chǔ)上，知曉到檢測存在的局限性，正確地指導(dǎo)患者進行檢測與治療。

編委會專家（按姓氏筆畫）：馬元?。◤V東省人民醫(yī)院）、馬麗萍（中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院）、葉潔瑜（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院）、馮瑩（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）、朱國獻（深圳市第二人民醫(yī)院）、朱崢嶸（佛山市第一人民醫(yī)院）、劉春麗（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、劉灝（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院）、許杰（中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院）、孫競（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院）、李海磊（香港大學(xué)深圳醫(yī)院）、楊澄宇（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院）、楊默（中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院）、肖揚（深圳市前海蛇口自貿(mào)區(qū)醫(yī)院）、何麗雅（廣州市婦女兒童醫(yī)療中心）、張艷（暨南大學(xué)附屬華僑醫(yī)院）、張紫機（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、張智輝（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院）、陳海飛（羅湖區(qū)人民醫(yī)院）、陳慧（中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院）、歐湘紅（廣東省第二人民醫(yī)院）、鐘興明（廣東省生殖醫(yī)院）、姚陳（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、駱曦圖（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院）、徐海嬋（北京大學(xué)深圳醫(yī)院）、黃應(yīng)雄（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）、黃啟濤（佛山市第一人民醫(yī)院）、黃楷（中山大學(xué)孫逸仙紀念醫(yī)院）、彭艷斌（北京大學(xué)深圳醫(yī)院）、傅應(yīng)云（深圳市人民醫(yī)院）、曾振華（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院）、賴建禧（中國研究型醫(yī)院學(xué)會血栓與止血專業(yè)委員會）、蔡葵（佛山市一人民醫(yī)院）、繆健航（中山市人民醫(yī)院）。

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