王璐,魏安華,曾露,桂玲,貢雪芃,劉東

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部,武漢 430030)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一種全球性慢性疾病,當(dāng)單獨(dú)或合并超重、高血壓等風(fēng)險因素,發(fā)生血管并發(fā)癥風(fēng)險更高,如心血管疾病(cerebrovascular disease,CVD)、腎臟疾病和眼病等。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter2 inhibitor,SGLT-2i)是一類新型口服降糖藥,作用機(jī)制是通過抑制近曲腎小管葡萄糖的重吸收而使葡萄糖從尿液排出降低血糖水平[1]。臨床試驗顯示,SGLT-2i和胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide-1,GLP-1 receptor agonists,GLP-1RA)有益于T2DM患者心血管(cerebrovascular,CV)風(fēng)險管理,故美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association,ADA)[2]和美國心臟病學(xué)會(American College of cardiology,ACC)[3]的治療指南推薦SGLT-2i或GLP-1RA用于T2DM合并CVD或二甲雙胍控制不充分的CVD高風(fēng)險患者。2017年9月恩格列凈(Empagliflozin,EMPA) 獲批上市,可單藥或與二甲雙胍、磺酰脲類藥物聯(lián)合使用,控制T2DM患者的血糖。臨床試驗[4]結(jié)果顯示,恩格列凈在已確診T2DM合并CVD患者顯著的心血管獲益,展現(xiàn)出較好的應(yīng)用價值,但由于上市時間較短,且現(xiàn)有研究多比較恩格列凈與安慰劑的療效及安全性,尚缺乏更全面的藥物臨床獲益和風(fēng)險信息。

快速衛(wèi)生技術(shù)評估(rapid health technology assessment,rHTA)是指在較短時間內(nèi)對藥品等衛(wèi)生技術(shù)的特性、臨床有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性和社會屬性進(jìn)行全面系統(tǒng)的評價,為決策者提供合理選擇衛(wèi)生技術(shù)的科學(xué)信息和決策依據(jù)[5]。隨著恩格列凈在臨床中的推廣應(yīng)用,本文基于rHTA方法,快速評價恩格列凈治療2型糖尿病的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性,以期為臨床藥物治療選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對象:成年T2DM患者伴或不伴CVD。(2)干預(yù)措施:恩格列凈單藥或聯(lián)合其他常規(guī)用藥治療,用法用量不限。(3)對照組措施:給予安慰劑或其他陽性對照藥單藥或聯(lián)合其他常規(guī)藥物治療,用法用量不限。(4)結(jié)局指標(biāo):有效性指標(biāo)包括①糖化血紅蛋白 (hemoglobin A1c,HbA1c) 降低水平/HbA1c達(dá)標(biāo)率(<7%)、②空腹血糖( fasting plasma glucose,FPG) 降低水平、③體質(zhì)量、④收縮壓(systolic blood pressure,SBP)/舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、⑤全因死亡率;安全性指標(biāo)包括⑥總體不良事件發(fā)生率、⑦低血糖發(fā)生率、⑧主要心血管事件(major adverse cardiovascular outcomes,MACE)、⑨感染風(fēng)險(生殖系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染)、⑩骨折、腎功能變化、血清電解質(zhì)水平;經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)包括成本-效用分析、質(zhì)量調(diào)整生命(quality-adjusted life-years,QALYs)、增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio,ICER)。(5)研究類型:HTA報告、系統(tǒng)評價(systematic review,SR)/Meta分析、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn): ①SGLT-2i類藥物作為整類藥物合并分析,無法獲取恩格列凈數(shù)據(jù)。②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。③數(shù)據(jù)缺乏或無法獲取全文的文獻(xiàn)。④研究對象或?qū)φ战M類型不符。

1.2檢索策略 計算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、Embase、the Cochrane Library、中國知網(wǎng)(China National Knowledge Internet,CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、國內(nèi)外HTA等各大衛(wèi)生技術(shù)評估網(wǎng)站及相關(guān)數(shù)據(jù)庫,檢索恩格列凈治療T2DM的SR/Meta分析,經(jīng)濟(jì)學(xué)研究及HTA報告。英文檢索詞包括:type 2 diabetes mellitus、sodiumglucose cotransporter 2 inhibitor、SGLT-2 inhibitor、empagliflozin,systematic review、meta-analysis、economic、cost、cost analysis、cost-effectiveness ;中文檢索詞包括:2型糖尿病、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑、恩格列凈、系統(tǒng)評價、Meta分析、薈萃分析、經(jīng)濟(jì)學(xué)、成本、費(fèi)用。檢索時限從建庫起至2022年11月30日。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2位評價者根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取資料和數(shù)據(jù),并進(jìn)行交叉核對,共同決定納入的文獻(xiàn)。如遇分歧通過討論或咨詢第3位評價者意見決定。按預(yù)先設(shè)計的資料提取表提取資料和數(shù)據(jù),包括納入人群、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)和結(jié)論等。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評價 對HTA報告按照國際衛(wèi)生技術(shù)評估組織協(xié)會(International Network of Agencies for Health Technology Assessment,INAHTA)制定的HTA checklist[6];對SR/Meta分析采用A measurement tool to assess systematic reviews 2(AMSTAR 2)量表[7];對經(jīng)濟(jì)學(xué)研究采用Consolidated health economic evaluation reporting standards(CHEERS)量表進(jìn)行評價[8]。

1.5數(shù)據(jù)處理 采用定性描述方法,匯總納入的HTA報告、SR/Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的結(jié)論,根據(jù)研究類型,分析得出研究結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初檢后獲得文獻(xiàn)954篇,經(jīng)逐層篩選后,最終納入文獻(xiàn)23篇,其中HTA報告3篇[9-11],系統(tǒng)評價/Meta分析10篇[12-21],藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究10篇[22-31]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2納入研究的基本特征與質(zhì)量評價 納入3篇HTA報告的基本特征和質(zhì)量評價見表1-2,結(jié)果顯示2篇加拿大衛(wèi)生技術(shù)評估局(Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health,CADTH)[9,11]HTA和1篇英國國立衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Care Excellence,NICE)[10]HTA報告質(zhì)量良好。

在高中數(shù)學(xué)教學(xué)過程中，充分的運(yùn)用好變式教學(xué)，不僅能讓學(xué)生加深對所學(xué)新知識的印象以及掌握程度，還可以再更深程度上拓展學(xué)生的智力，發(fā)散學(xué)生的思維，讓學(xué)生不再認(rèn)為學(xué)習(xí)數(shù)學(xué)是一件比登天還難的事情.所以，從另一個角度來說，變式教學(xué)不失為讓學(xué)生在解題過程中快樂的學(xué)習(xí)數(shù)學(xué)、理解數(shù)學(xué)、拓展知識、提高能力的好方法.

表1 納入HTA報告的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included HTA reports

表2 納入HTA報告的質(zhì)量評價Tab.2 Quality evaluation results of HTA report

納入的10篇SR/Meta分析的基本特征和質(zhì)量評價見表3,表4,由表4可知,本研究納入的Meta分析總體質(zhì)量顯示,1篇文獻(xiàn)在關(guān)鍵“條目2”存在缺陷,1篇文獻(xiàn)在關(guān)鍵“條目7”存在缺陷,整體而言,8篇高質(zhì)量,2篇低等質(zhì)量的Meta分析文獻(xiàn),總體研究質(zhì)量良好。

表3 納入系統(tǒng)評價/Meta分析的基本特征Tab.3 Basic characteristics of included systematic review/Meta-analysis

表4 納入系統(tǒng)評價/Meta分析的質(zhì)量評價結(jié)果Tab.4 Quality evaluation results of included systematic review/Meta-analysis

納入的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究共10篇,基本特征和質(zhì)量評價見表5,表6,總體研究質(zhì)量尚可。

表5 納入藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征Tab.5 Basic characteristics of included pharmacoeconomics researchs

表6 納入藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的質(zhì)量評價結(jié)果Tab.6 Quality evaluation results of included pharmacoeconomics research

2.3有效性評價 共3篇HTA報告和10篇SR/Meta分析評價恩格列凈治療2型糖尿病的有效性。

2.3.1HbA1c水平和HbA1c達(dá)標(biāo)率 2篇[10,11]HTA報告和4篇SR/Meta[13-14,16-17]分析結(jié)果顯示,與安慰劑相比,恩格列凈10 mg[(WMD)=-0.61,95%CI=(-0.66,-0.55)]和25 mg組[WMD=-0.63,95%CI=(-0.69,-0.57)]均可顯著降低HbA1c水平(P<0.000 1),顯著提高HbA1c達(dá)標(biāo)率[RR 2.20,95%CI=(1.68,2.87),(P<0.000 1)];與二肽基肽酶-4抑制劑(dipeptidyl peptidase-4 inhibitors,DPP-4i)相比,25 mg恩格列凈[WMD=-0.11,95%CI=(-0.22,0.00),P=0.04]單藥顯著優(yōu)于100 mg西格列汀或5 mg利格列汀[13-14]。HTA[14]報告顯示恩格列凈10 mg或25 mg降低HbA1c水平不及卡格列凈300 mg。

2.3.2空腹血糖(FPG)降低水平 1篇[11]HTA和3篇SR/Meta[13-14,17]考察FPG降低水平,10 mg[WMD=-1.38,95%CI=(-1.53,-1.23)]和25 mg恩格列凈單藥或聯(lián)合治療[WMD=-1.65,95%CI=(-1.91,-1.4)](P<0.000 1)降低FPG水平方面均顯著優(yōu)于安慰劑組[17]。與其他降糖藥物比較,恩格列凈25 mg聯(lián)合二甲雙胍[WMD=-0.68,95%CI=(-0.86,-0.50)](P<0.000 01)顯著優(yōu)于格列美脲(1～4)mg;恩格列凈10 mg和25 mg單藥治療或聯(lián)合二甲雙胍均優(yōu)于100 mg西格列汀或5 mg利格列汀[14]。HTA[11]報告顯示恩格列凈10 mg或25 mg顯著降低空腹血糖不及卡格列凈300 mg。

2.3.3體質(zhì)量變化 2篇[10-11]HTA報告和4篇SR/Meta[13-14,16-17]考察體質(zhì)量影響,與安慰劑相比,恩格列凈10 mg[WMD=-1.86 kg,95%CI=(-2.06,-1.67)]和25 mg[WMD=-1.95 kg,95%CI=(-2.11,-1.78)]治療后體重顯著降低(P<0.000 1);減輕患者5%以上體重比例[RR=4.52,95%CI=(3.66,6.08)]明顯高于安慰劑(P<0.000 1)[17]。與100 mg西格列汀或5 mg利格列汀相比,恩格列凈10 mg組[WMD=-2.38 kg,95%CI=(-2.74,-2.02),(P<0.000 01)]和25 mg[WMD=-2.63 kg,95%CI=(-3.00,-2.27),P<0.000 01]單藥治療后體質(zhì)量均顯著降低。與二甲雙胍相比,恩格列凈10 mg組[WMD=-1.01,95%CI=(-1.73,-0.29),(P=0.006)]和25 mg組[WMD=-1.11,95%CI=(-1.83,-0.39),(P=0.002)]單藥治療組體質(zhì)量變化顯著低于二甲雙胍組[14]。

2.3.5全因死亡率 2篇[9,11]HTA和4篇SR/Meta[14,16,19-20]分析全因死亡率,恩格列凈10 mg和25 mg組的全因死亡率顯著低于安慰劑組[OR=0.66,95%CI=(0.54,0.81](P<0.001),但排除EMPA-REG結(jié)果試驗后進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)SGLT-2i[OR=1.06,95%CI=(0.68,1.63),P=0.80]或恩格列凈[OR=0.75,95%CI=(0.25,2.24),P=0.60]與安慰劑相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義[16]。在T2DM合并心血管疾病或高風(fēng)險因素人群中,恩格列凈組[HR=0.68,95%CI=(0.57,0.82)]在降低患者全因死亡率方面明顯優(yōu)于安慰劑[19]。網(wǎng)狀meta[20]間接比較和HTA[11]提示恩格列凈、達(dá)格列凈和卡格列凈在全因死亡率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4安全性評價

2.4.1總體不良事件發(fā)生率 1篇[14]Meta分析結(jié)果顯示,恩格列凈10 mg和25 mg組與其他類型口服降糖藥相比,總體不良事件發(fā)生率相似。

2.4.2低血糖發(fā)生率 1篇HTA[11]2篇SR/Meta[14,17]分析低血糖發(fā)生率,結(jié)果顯示恩格列凈10 mg和25 mg組低血糖發(fā)生率與安慰劑組相似。HTA[11]報告恩格列凈10 mg低血糖風(fēng)險低于卡格列凈100 mg。

2.4.3主要心血管事件 2篇[9,11]HTA和4篇SR/Meta[16,19-21]考察心血管事件的影響。2篇HTA[9,11]和SR/meta[20-21]分析結(jié)果顯示,恩格列凈10 mg和25 mg較安慰劑顯著降低MACE事件[HR=0.86,95%CI=(0.74,1.00)]、心衰住院風(fēng)險[HR=0.68,95%CI=(0.59,0.78)]和心血管死亡率[RR 0.61,95%CI=(0.49,0.77)],且SGLT-2i之間無顯著性差異;恩格列凈在降低致命或非致死心肌梗死、中風(fēng)和心房纖顫方面與安慰劑無統(tǒng)計學(xué)差異。2021年[20]網(wǎng)狀Meta分析,恩格列凈在降低心血管死亡率與卡格列凈和達(dá)格列凈無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.4.4泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)感染 2篇[10,11]HTA和4篇SR/Meta[14-17]分析泌尿系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)感染發(fā)生率,與安慰劑或其他口服降糖藥相比,恩格列凈10和25 mg不增加泌尿系統(tǒng)感染風(fēng)險,但顯著增加生殖系統(tǒng)感染風(fēng)險[RR=2.59,95%CI=(1.8,3.71),P<0.000 01][17]。HTA[11]顯示各種SGLT-2i生殖系統(tǒng)感染風(fēng)險無顯著性差異。常規(guī)劑量下恩格列凈較達(dá)格列凈顯著降低尿路感染風(fēng)險[OR=0.79,95%CI=(0.64,0.97)][11,15]。

2.4.5骨折 HTA[11]和meta[18]分析結(jié)果顯示,與安慰劑相比,恩格列凈與骨折的發(fā)生率無關(guān)[OR=0.87,95%CI=(0.69,1.10)]。HTA[11]提示SGLT-2i之間無顯著性差異。

2.4.6腎結(jié)局風(fēng)險 1篇[11]HTA和3篇SR/Meta[14,19,21]考察了腎結(jié)局風(fēng)險,meta[21]分析結(jié)果顯示,與安慰劑相比,恩格列凈10和25 mg[HR=0.53,95%CI=(0.41,0.68)]顯著降低腎功能減退風(fēng)險。鐘小燕等[14]Meta分析結(jié)果顯示,恩格列凈組10和25 mg患者eGFR水平顯著高于其他類口服降糖藥[WMD=2.87,95%CI=(1.96,3.79),P<0.000 01]。HTA[11]報告顯示,恩格列凈較卡格列凈[OR=0.48,95%CI=(0.29-0.82)]和達(dá)格列凈[OR=0.38,95%CI=(0.28-0.51)]顯著減低腎臟復(fù)合事件,在急性腎損害和腎衰竭方面,SGLT-2i之間無顯著性差異。

2.4.7血清電解質(zhì)水平 meta[12]分析結(jié)果顯示,恩格列凈10[WMD=0.04 mmol·L-1,95%CI=(0.02,0.07)]和25 mg組[WMD=0.07 mmol·L-1,95%CI=(0.04,0.09)]血清鎂水平顯著高于安慰劑,在血清鈣、磷酸鈉和鉀離子水平方面與安慰劑組差異無統(tǒng)計學(xué)意義;恩格列凈25 mg組在血清鈉水平顯著高于安慰劑組[WMD=0.31 mmol·L-1,95%CI=(0.04,0.58)],恩格列凈10 mg組與安慰劑相似。

2.5經(jīng)濟(jì)學(xué)評價 經(jīng)濟(jì)學(xué)評價共納入HTA1篇[10]和文獻(xiàn)10篇[22-31],來源于中國、加拿大、美國、英國、希臘、丹麥、日本、意大利研究,均采用成本-效用分析方法,研究人群主要包括T2DM伴或不伴CVD,對照藥物包括安慰劑、其他SGLT-2i、GLP-1RA和DPP-4i。2017年英國HTA[10]報告結(jié)果發(fā)現(xiàn),單藥治療成本-效益評估結(jié)果顯示,25 mg恩格列凈1977英鎊/QALY和10 mg恩格列凈4724英鎊/QALY優(yōu)于100 mg西格列汀6040英鎊/QALY;與格列齊特、吡格列酮和瑞格列奈相比,不具成本-效益。2021年[29]從醫(yī)療保健系統(tǒng)的角度出發(fā),針對T2DM不伴CVD二甲雙胍控制不佳的人群,建立IQVIA糖尿病模型分析生命周期內(nèi)恩格列凈與格列美脲的成本-效用,結(jié)果顯示與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍相比,恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍減少心血管和腎臟事件獲得更多質(zhì)量調(diào)整生命年(QALYs,0.317)以及更少的成本。2篇[25-26]研究針對T2DM患者,從醫(yī)療保健支付方的角度出發(fā),分別比較恩格列凈與西格列汀、口服司美格魯肽成本-效果,結(jié)果顯示與西格列汀相比,恩格列凈增量成本-效用比(ICER)為6967/QALY,與口服司美格魯肽14 mg相比,恩格列凈25 mg具有成本-效用。針對T2DM伴CVD患者[22-24,27-28,30-31],從醫(yī)療保健系統(tǒng)及支付方角度出發(fā),分別比較恩格列凈與標(biāo)準(zhǔn)治療、達(dá)格列凈、卡格列凈、西格列汀、沙格列汀及利鈉魯肽的成本-效用,結(jié)果顯示,與卡格列凈、達(dá)格列凈和標(biāo)準(zhǔn)方案相比,恩格列凈具有較低成本以及更多QALYs;與西格列汀及沙格列汀相比均具有成本-效用;與利鈉魯肽相比,恩格列凈延長0.211QALYs。

3 討論

本文共納入3篇HTA報告和10篇SR/Meta分析對恩格列凈治療T2DM的有效性和安全性進(jìn)行綜合評價,HTA報告和SR/Meta分析在有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性方面結(jié)果較一致。有效性方面,恩格列凈無論單獨(dú)還是聯(lián)合使用,與安慰劑相比均具有良好的血糖控制效果,同時可顯著降低血壓和體質(zhì)量,降低全因死亡率,且與格列美脲、DPP-4i相比,在控制血糖、降低血壓和體質(zhì)量方面具有顯著優(yōu)勢。安全性方面,恩格列凈與安慰藥或其他口服降糖藥相比,總體安全性相近,優(yōu)勢在于顯著降低MACE及心力衰竭發(fā)生風(fēng)險,對心肌梗死、卒中和心房纖顫無顯著性差異,也可顯著降低腎臟復(fù)合事件發(fā)生風(fēng)險,給T2DM患者心血管和腎臟帶來獲益。需要關(guān)注的是恩格列凈增加生殖系統(tǒng)感染風(fēng)險和影響電解質(zhì)水平。2019年加拿大HTA[11]報告SGLT-2i同類藥物間接比較結(jié)果,恩格列凈在控制血糖和血壓方面不及卡格列凈,但低血糖風(fēng)險和腎臟復(fù)合事件發(fā)生風(fēng)險低于卡格列凈,其他絕大多數(shù)治療指標(biāo)無顯著性差異。盡管目前有部分文獻(xiàn)報道恩格列凈可能增加膀胱癌以及酮癥酸中毒風(fēng)險,但這類不良反應(yīng)影響因素較多且發(fā)生率較低,因此不納入本次安全性評價指標(biāo)范疇,需要進(jìn)一步真實世界研究來闡明這種關(guān)聯(lián)[32]。

經(jīng)濟(jì)性分析方面,國內(nèi)外研究顯示恩格列凈具有經(jīng)濟(jì)學(xué)獲益,尤其是對于合并心血管疾病或風(fēng)險的人群,恩格列凈可降低腎臟、心血管和死亡風(fēng)險,較格列美脲、西格列汀和口服司美格魯肽14 mg均具有經(jīng)濟(jì)性。極少數(shù)SGLT-2i之間對比結(jié)果,2017年英國NICE[10]HTA報告中卡格列凈100 mg成本效益估值高于25或10 mg恩格列凈和達(dá)格列凈,國內(nèi)外在藥物成本和醫(yī)療政策方面均有不同,SGLT-2i的3種藥物已于2019年進(jìn)入我國醫(yī)保目錄,目前價格降幅較大,且隨后恩格列凈又納入我國藥品集中采購目錄,且各種降糖藥也先后進(jìn)入醫(yī)?；蚣赡夸?現(xiàn)有文獻(xiàn)不能完全反映出最新的經(jīng)濟(jì)學(xué),此為本研究局限性之一,有必要基于最新的數(shù)據(jù)進(jìn)行重新評估,開展基于中國醫(yī)療體系的藥物經(jīng)濟(jì)性研究。

綜上所述,恩格列凈單藥或聯(lián)合治療2型糖尿病可有效控制血糖、減輕體質(zhì)量、降低血壓,減少心血管和腎臟事件發(fā)生風(fēng)險,適合伴有心血管疾病或和腎臟病風(fēng)險的人群,總體安全性良好,但用藥過程中需警惕生殖系統(tǒng)感染和電解質(zhì)水平異常。盡管恩格列凈對患癌和酮癥酸中毒風(fēng)險尚無一致性結(jié)果,仍需關(guān)注,待進(jìn)一步評估。國內(nèi)外經(jīng)濟(jì)性提示恩格列凈具有一定優(yōu)勢,但尚缺乏基于國內(nèi)最新數(shù)據(jù)開展的經(jīng)濟(jì)學(xué)評估。本文存在一定的局限性:(1)納入研究僅做定性描述性分析,納入文獻(xiàn)的語言標(biāo)準(zhǔn)僅限于中文和英文,結(jié)果一定程度上可能存在偏倚;(2)SR/Meta分析均基于隨機(jī)對照試驗,未包含觀察性研究,尚未充分體現(xiàn)恩格列凈在真實世界中的臨床效果,今后可考慮將觀察性研究納入系統(tǒng)評價,全面了解恩格列凈在T2DM治療中的獲益與風(fēng)險。(3)因國內(nèi)外政策的變化,經(jīng)濟(jì)性方面現(xiàn)有文獻(xiàn)不能完全反應(yīng)出最新的經(jīng)濟(jì)學(xué)。