肖靜,陳紅敏,張晨晨,朱捷

(解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第901醫(yī)院 1.藥劑科;2.內(nèi)分泌科,合肥 230031)

1 病例介紹

患者,男性,84歲,入院8天前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱,體溫最高38.3 ℃,伴咳嗽、咳白色黏性痰,痰量少不易咳出,自測(cè)新型冠狀病毒抗原陽(yáng)性,服用抗病毒顆粒及橘紅化痰沖劑等藥物治療,癥狀未改善,入院3天前在外院行胸部CT提示:雙肺多發(fā)斑片狀、條索狀密度增高影,邊界不清,考慮雙肺炎癥(病毒性肺炎可能性較大),患者未重視。入院前2天患者再次發(fā)熱,體溫最高達(dá)39.2 ℃,退熱治療(具體藥物不詳)后體溫恢復(fù)正常,入院前1天患者自感胸悶、氣短,因多次測(cè)指尖血氧飽和度示88～93%,于2023年1月5日入院。入院診斷:①新型冠狀病毒感染;②原發(fā)性高血壓3級(jí)(高危組)。既往有高血壓20年余,血壓最高達(dá)170/112 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),平素給予非洛地平緩釋片(5 mg,po,qd)降壓治療,血壓控制良好。

患者入院第1天,體溫36.9 ℃,脈搏80次·min-1,呼吸20次·min-1,血壓136/74 mmHg。神志清楚。雙肺聽診呼吸音粗,兩肺可聞及濕性啰音。新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陽(yáng)性,生化:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)37.8 U·L-1,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)40.0 U·L-1,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(glutamyltransferase,GGT)54 U·L-1,堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)88.1 U·L-1,總膽紅素(total bilirubin,T-BiL)5.39μmol·L-1,直接膽紅素(direct bilirubin,D-BiL)2.04 μmol·L-1,病毒肝炎血清檢測(cè)為陰性。入院后給予口服阿茲夫定片(河南真實(shí)生物科技有限公司,批號(hào):221207)5 mg,每日1次抗病毒治療,同時(shí)給予0.9%氯化鈉注射液250 mL+注射用頭孢呋辛鈉(1.5 g,靜脈滴注,tid)抗感染治療。給予0.9%氯化鈉注射液250 mL+注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(40 mg,靜脈滴注,qd)抑制炎癥。乙酰半胱氨酸溶液(0.3 g,inh,tid),蘇黃止咳膠囊(1.35 g,po,tid)化痰止咳對(duì)癥治療,繼續(xù)口服非洛地平緩釋片(5 mg,po,qd)降壓治療。入院第5天,患者復(fù)查生化,ALT 286 U·L-1(↑),AST 108 U·L-1(↑),GGT 113 U·L-1(↑),ALP 91 U·L-1,T-BiL 6.7 μmol·L-1,D-BiL 2.8 μmol·L-1,出現(xiàn)肝功指標(biāo)異常升高,暫停阿茲夫定片抗病毒治療,給予靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液250 mL+異甘草酸鎂注射液(100 mg,靜脈滴注,qd)護(hù)肝治療。入院第8天,復(fù)查生化,ALT 169.8 U·L-1(↓),AST 38 U·L-1(↓),GGT 93 U·L-1(↓),ALP 79 U·L-1,T-BiL 9.6 μmol·L-1,D-BiL 3.2 μmol·L-1,轉(zhuǎn)氨酶較前有所降低。

2 討論

2.1不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) 該患者首次入院后實(shí)驗(yàn)室檢查,提示肝功能指標(biāo)正常,故可暫時(shí)排除其他病因?qū)е赂喂δ墚惓?且患者病毒肝炎血清檢測(cè)為陰性,表明無(wú)病毒性肝臟系統(tǒng)疾病?；颊咴谑褂冒⑵澐蚨?天后復(fù)查生化,出現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常升高,停藥對(duì)癥處理后,復(fù)查生化,肝功指標(biāo)較前有大幅下降,藥物不良反應(yīng)與阿茲夫定有明確的時(shí)間關(guān)聯(lián)性。根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》(2015版)[1],推薦臨床實(shí)踐中藥物性肝損傷臨床診斷的應(yīng)用量表-RUCAM因果關(guān)系評(píng)分量表,對(duì)該例阿茲夫定引起肝酶升高的患者進(jìn)行客觀評(píng)估,① 患者用藥前肝功能正常,應(yīng)用阿茲夫定5 d后出現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常升高(3分);② 患者停用阿茲夫定并保肝治療3 d后,復(fù)查生化,肝功能各項(xiàng)指標(biāo)好轉(zhuǎn)(2分);③該患者84歲,大于55歲,無(wú)飲酒史(1分);④患者出現(xiàn)肝酶升高前,合用了非洛地平緩釋片,注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉,蘇黃止咳膠囊,注射用頭孢呋辛鈉,吸入乙酰半胱氨酸溶液等藥物,但患者肝酶升高后,這5種藥未停用,其中非洛地平緩釋片在患者入院前,因降壓治療一直長(zhǎng)期服用,入院時(shí)生化檢查,肝酶指標(biāo)正常,導(dǎo)致肝酶升高可能性較小,甲潑尼龍琥珀酸鈉有文獻(xiàn)[3]報(bào)道,在肝腎生理功能正常時(shí)呈恒比消除,不會(huì)產(chǎn)生大量蓄積,該患者肝酶升高前每日給予40 mg甲潑尼龍琥珀酸鈉,劑量較小,可以排除其導(dǎo)致肝酶升高可能性。蘇黃止咳膠囊的中藥組分:麻黃、紫蘇葉、地龍、蜜枇杷葉、炒紫蘇子、蟬蛻、前胡、炒牛蒡子、五味子,不含[4]常見損肝中藥何首烏、淫羊藿、補(bǔ)骨脂、白鮮皮等,導(dǎo)致肝酶升高可能性較小。有文獻(xiàn)表明[5]注射用頭孢呋辛鈉不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物在體內(nèi)積蓄的量或其代謝產(chǎn)物有一定的關(guān)系。該患者在肝酶升高后,未減量未停用注射用頭孢呋辛鈉,故頭孢呋辛導(dǎo)致該例患者肝酶升高可能性很小。未見吸入乙酰半胱氨酸溶液發(fā)生肝酶升高的文獻(xiàn)報(bào)道,可以排除其導(dǎo)致肝酶升高可能性,但不能排除上述5種藥物與阿茲夫定聯(lián)合使用時(shí)對(duì)肝酶的影響和疊加可能(-2分)。⑤患者入院首次實(shí)驗(yàn)室檢查,病毒肝炎血清檢測(cè)為陰性,表明無(wú)無(wú)肝炎病史及其他病毒性肝臟疾病,故可以排除疾病本身所致肝功能異常(2分);⑥阿茲夫定說(shuō)明書[2]有指出,存在丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高的不良反應(yīng)(2分);⑦阿茲夫定未再使用(0分)。該患者RUCAM 量表評(píng)分為8分(很可能),說(shuō)明該患者肝損傷很可能為阿茲夫定所致。且患者ALT ≥3 ULN,R ≥5,判定為肝細(xì)胞損傷型(R=(ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN)/(ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN)。

2.2可能的作用機(jī)制推測(cè) 阿茲夫定[6]是我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的小分子抗病毒藥物,2021年7月21日被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局附條件批準(zhǔn)其用于治療高病毒載量的成年人體免疫缺陷病毒Ⅰ型(hurman immunode-ficiency type Ⅰ,HIV-Ⅰ)感染者。2022年7月25日阿茲夫定又被國(guó)家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)用于治療普通型新冠肺炎,阿茲夫定說(shuō)明書[2]中用于治療普通型新型冠狀病毒肺炎成年患者每次5 mg,每日1次。

阿茲夫定是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶和輔助蛋白Vif雙靶點(diǎn)抑制劑,在細(xì)胞內(nèi)代謝成具有抗病毒活性的5’-三磷酸鹽代謝物,特異性作用于新冠病毒聚合酶(RdRp)[2],在新冠病毒RNA合成過(guò)程中嵌入進(jìn)病毒RNA,終止核酸鏈的延伸,從而抑制病毒復(fù)制[7]。相關(guān)文獻(xiàn)[8]表明,核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的三磷酸活性代謝產(chǎn)物會(huì)抑制人類γ-多聚酶,該酶與線粒體DNA(mtDNA)的復(fù)制相關(guān),因抑制γ-多聚酶,mtDNA的減少,導(dǎo)致肝細(xì)胞線粒體受損,再通過(guò)多種分子機(jī)制,進(jìn)而引起肝細(xì)胞損傷。推測(cè)肝損傷可能與阿茲夫定三磷酸活性代謝產(chǎn)物抑制人類γ-多聚酶有關(guān)。

希望臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)阿茲夫定不良反應(yīng)的重視,用藥期間定期進(jìn)行肝臟生化檢測(cè),盡早發(fā)現(xiàn)肝功能異常,對(duì)癥保肝處理,必要時(shí)停止服用本品,提高患者用藥安全。