李海蓬 張健

心力衰竭（心衰）是復(fù)雜的臨床綜合征，隨著血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑相繼被納入心衰的標(biāo)準(zhǔn)化治療[1]，心衰患者的預(yù)后得到明顯改善。然而，心衰患者的生存質(zhì)量和總體預(yù)后仍然堪憂。心臟收縮能力下降是心衰收縮期的核心問(wèn)題。直接改善心臟收縮能力的藥物，效果一直未能達(dá)到預(yù)期，且副作用使其應(yīng)用受限，迫切需要新的藥物用于緩解心衰癥狀和改善心衰患者長(zhǎng)期預(yù)后。

Omecamtiv Mecarbil（OM）是一種心肌肌球蛋白激活劑，可特異性結(jié)合心肌肌球蛋白的S1 結(jié)構(gòu)域，改變肌球蛋白跨橋循環(huán)，直接靶向作用于心臟的收縮機(jī)制，在不影響心肌細(xì)胞鈣離子濃度和心肌耗氧量的情況下，增強(qiáng)心臟收縮力，改善心功能并提高心臟泵血功能[2]，且耐受性良好[3]。近年來(lái)，多項(xiàng)研究探索其用于心衰的治療。

1 OM增加心肌收縮力的生理及藥理機(jī)制

心肌肌球蛋白是心肌細(xì)胞中的細(xì)胞骨架運(yùn)動(dòng)蛋白，負(fù)責(zé)將三磷酸腺苷（ATP）的化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械能，引起心臟收縮。在生理學(xué)上，肌球蛋白-ATP復(fù)合體與肌動(dòng)蛋白之間的結(jié)合很弱，直到ATP 水解為二磷酸腺苷（ADP）和無(wú)機(jī)磷酸鹽（Pi），Pi從肌球蛋白中釋放出來(lái)，剩余的肌球蛋白-ADP 復(fù)合體才以穩(wěn)定狀態(tài)牢固附著在肌動(dòng)蛋白上。因此，ATP 水解為ADP 和Pi，然后釋放Pi 的過(guò)程反映了肌球蛋白-肌動(dòng)蛋白從弱結(jié)合狀態(tài)到強(qiáng)結(jié)合狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，在心肌收縮中發(fā)揮關(guān)鍵作用，ATP 水解釋放Pi 是這一過(guò)程的限速步驟[4]。

OM 是一種選擇性心肌肌球蛋白激活劑，可以特異性結(jié)合心肌肌球蛋白，但對(duì)平滑肌或骨骼肌的肌球蛋白無(wú)顯著影響[5]。它與肌球蛋白結(jié)合可引起肌球蛋白S1 結(jié)構(gòu)域的可逆變構(gòu)，而構(gòu)象的變化增加了ATP 的水解速度，從而加速Pi 的釋放，加快肌球蛋白-肌動(dòng)蛋白從弱結(jié)合狀態(tài)到強(qiáng)結(jié)合態(tài)的轉(zhuǎn)變速率，使綁定在肌動(dòng)蛋白絲上的肌球蛋白頭部總數(shù)增加。在正常的心肌收縮過(guò)程中，只有大約10%～30%的心肌肌球蛋白頭部與肌動(dòng)蛋白絲相互作用[6]，OM 通過(guò)增加與肌動(dòng)蛋白相互作用的肌球蛋白頭部的數(shù)量，增強(qiáng)心肌收縮力[7]，并且不依賴(lài)于細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度[4,8]。

2 OM的臨床療效評(píng)價(jià)

2.1 臨床前期及Ⅱ期臨床研究

在早期的犬類(lèi)實(shí)驗(yàn)研究中，OM 已被證明可降低心率、外周血管阻力、平均動(dòng)脈壓和左室舒張末期壓力[9]。OM 也被證明可以改善心輸出量、每搏輸出量和收縮期室壁增厚。此外，OM 還可增加心室收縮期射血時(shí)間，但未顯著增加心肌耗氧量和心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度。

ATOMIC-AHF 研究[10]是1 項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的連續(xù)隊(duì)列Ⅱb 期臨床研究，評(píng)估OM在急性心衰患者中的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、耐受性、安全性和有效性。在急性心衰患者中，靜脈注射OM 并沒(méi)有改善整體呼吸困難癥狀，但可增加左室射血時(shí)間及左室收縮末期容積，并且總體耐受性良好。ATOMIC-AHF 研究結(jié)果提示OM 可作為治療心衰的新型藥物。

COSMIC-HF 研究是1 項(xiàng)隨機(jī)、平行、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床研究，448 例慢性心衰患者按1 ∶1 ∶1 的比例隨機(jī)分為安慰劑組、OM 固定劑量組和OM 藥代動(dòng)力學(xué)滴定組。用藥20 周時(shí)，與安慰劑組相比，應(yīng)用OM 的2 組患者心室射血時(shí)間均有顯著改善，OM 藥代動(dòng)力學(xué)滴定組的左室射血功能提高，左室直徑減小[11]。同時(shí)，服用OM 的患者發(fā)生不良反應(yīng)和臨床事件的比例與服用安慰劑的患者相當(dāng)。與安慰劑相比，基于OM 血藥濃度的劑量滴定策略可改善左室功能并減小左室直徑，且具有與安慰劑相似的安全性[12]。后續(xù)分析顯示，OM 對(duì)患者的生活質(zhì)量有改善作用[13]。OM 對(duì)右心功能也有相似的改善作用，COSMIC-HF 研究結(jié)果提示OM 顯著改善右室射血時(shí)間。OM 可提高左心功能，降低肺循環(huán)阻力，在一定程度上也可使右心功能得到改善[14]。OM 在治療心衰方面的長(zhǎng)期效果仍需更為深入的探索。

2.2 Ⅲ期臨床研究

GALACTIC-HF 研究[15]是與OM 相關(guān)的具有里程碑意義的臨床試驗(yàn)，結(jié)果對(duì)指導(dǎo)OM 未來(lái)的臨床應(yīng)用有較大意義。這是1 項(xiàng)大型國(guó)際隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，是在現(xiàn)有心衰標(biāo)準(zhǔn)治療方案中加入OM 與安慰劑，觀察OM 對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低的心衰患者的療效，評(píng)估OM 的有效性和安全性。該研究納入34 個(gè)國(guó)家800 多個(gè)地點(diǎn)的8 256 例LVEF≤35%的心衰患者，入選患者接受了指南推薦的心衰治療方案[16]。該研究的主要復(fù)合終點(diǎn)事件（PCE）是心血管死亡或首次心衰事件。隨訪時(shí)間中位數(shù)為21.8 個(gè)月，患者平均LVEF 為27%。研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，OM 組心血管死亡或心衰事件的PCE 發(fā)生率顯著降低（37.0%對(duì)39.1%，HR＝0.92，95%CI：0.86～0.99，P＝0.03）。隨著LVEF 基線水平的降低，PCE 發(fā)生率明顯降低，接受OM 治療的患者獲益明顯增加，LVEF≤22%的患者（n＝2 246，HR＝0.83，95%CI：0.73～0.95）發(fā)生PCE 的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較LVEF≥33%的患者（n＝1 750，HR＝0.99，95%CI：0.84～1.16）降低17%（P＝0.013）[17]。該研究表明，服用OM 獲益最明顯的主要是LVEF＜中位數(shù)的患者。OM 與安慰劑在減少次要終點(diǎn)事件方面則無(wú)顯著差異。2 組患者的不良事件發(fā)生率，包括心肌缺血和室性心律失常的發(fā)生率相似。后續(xù)研究對(duì)比分析顯示，2 258 例（27.4%）重度心衰患者接受OM 治療后主要終點(diǎn)事件發(fā)生率[（HR＝0.80，95%CI：0.71～0.90）對(duì)（HR＝0.99，95% CI：0.91～1.08），P＝0 .005] 及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[（HR＝0.88，95%CI：0.75～1.03）對(duì)（HR＝1.10，95%CI：0.97～1.25），P＝0.03] 均較無(wú)重度心衰患者顯著降低[18]。GALACTIC-HF研究提示，在射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者中，LVEF或收縮壓基線水平越低，應(yīng)用OM 可獲得越大的治療效益[19-20]。OM 可以減少?lài)?yán)重心衰患者心血管事件發(fā)生率，表明OM 可以增強(qiáng)心臟收縮功能，可能成為改善此類(lèi)高?；颊哳A(yù)后的新型藥物。

GALACTIC-HF 研究中OM 組患者肌鈣蛋白有輕度的升高，但患者無(wú)明顯心肌缺血癥狀，與既往OM 臨床試驗(yàn)結(jié)果相似[4]。服用OM 且肌鈣蛋白增加的患者也表現(xiàn)出心功能改善，肌鈣蛋白升高與心肌缺血無(wú)相關(guān)性[21]。因此，肌鈣蛋白的小幅升高可能不代表臨床不良反應(yīng)。心衰患者腦鈉肽（BNP）的下降與心衰再住院風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[22]。該研究中與安慰劑組相比，OM 組的BNP 水平降低了10%，提示OM 可減少患者心衰再住院的風(fēng)險(xiǎn)。此外，OM 對(duì)心衰患者的血壓、心率、電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)和腎功能無(wú)不利影響，并且不干擾其他治療心衰藥物的使用和劑量上調(diào)[21]。這將減少臨床醫(yī)生在應(yīng)用OM 聯(lián)合其他多種藥物治療心衰患者時(shí)的顧慮。

有關(guān)OM 的臨床研究并不都顯示OM 對(duì)心衰患者有效。除了提高患者生存率，患者生活質(zhì)量的改善也是心衰治療的重要目的。2022 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）發(fā)布的METEORIC-HF 試驗(yàn)評(píng)估了OM 對(duì)有癥狀的射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者運(yùn)動(dòng)耐力的影響[23]。該研究是1 項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，計(jì)劃納入276 例運(yùn)動(dòng)受限且峰值攝氧量降低的射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者，所有患者入選時(shí)均接受指南指導(dǎo)下的藥物治療，并根據(jù)心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（CPET）結(jié)果按2 ∶1 的比例隨機(jī)分組，分別接受OM 或安慰劑治療，OM 組根據(jù)OM 血藥濃度逐漸滴定至目標(biāo)劑量，并持續(xù)給藥20 周。治療結(jié)束時(shí)再次進(jìn)行CPET 評(píng)估。主要觀察指標(biāo)為通過(guò)CPET 測(cè)量的從基線至第20 周峰值攝氧量的變化，次要觀察指標(biāo)包括總運(yùn)動(dòng)負(fù)荷、通氣效率、通過(guò)腕動(dòng)計(jì)記錄的日?；顒?dòng)變化，并進(jìn)行安全性分析及亞組分析[24]。最終276 例患者入選，其中OM 組185 例，安慰劑組91 例，患者平均年齡為64 歲，其中15%的患者為女性，60%的患者心衰原因?yàn)槿毖孕呐K病，14%的患者合并房顫，所有患者平均LVEF 為27%，紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)的患者占79%。2 組基線特征的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均根據(jù)臨床指南制定最佳心衰治療方案。試驗(yàn)中對(duì)第20 周缺失的CPET 數(shù)據(jù)進(jìn)行多重插補(bǔ)，結(jié)果顯示OM 組與安慰劑組峰值攝氧量在第20 周時(shí)較基線變化的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在次要觀察指標(biāo)中，OM 組與安慰劑組相比，總運(yùn)動(dòng)負(fù)荷有所降低，通氣效率及腕動(dòng)計(jì)記錄的日?；顒?dòng)變化有所提升，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OM 組與安慰劑組不良反應(yīng)和臨床事件（如死亡、心衰、卒中或因急性冠脈綜合征住院）的發(fā)生率均相似。METEORIC-HF 試驗(yàn)結(jié)果提示，與安慰劑相比，射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者在接受指南指導(dǎo)下的最佳治療方案時(shí)，OM 在20 周內(nèi)沒(méi)有改善患者運(yùn)動(dòng)能力，總體安全性與安慰劑相當(dāng)。由于心衰患者的病史通常較長(zhǎng)，且合并多器官功能受損，20 周的短期心臟干預(yù)可能不足以抑制和逆轉(zhuǎn)心衰對(duì)機(jī)體的總體影響，因此無(wú)法觀察到OM 對(duì)長(zhǎng)期慢性心衰患者運(yùn)動(dòng)能力的改善。OM 在提高心衰患者生活質(zhì)量方面的作用仍需要進(jìn)一步研究。

3 OM的臨床應(yīng)用展望

目前臨床應(yīng)用的增強(qiáng)心肌收縮力的藥物主要為洋地黃類(lèi)藥物，其可改善患者心衰癥狀，但治療窗窄，藥物個(gè)體反應(yīng)差異大，電解質(zhì)紊亂患者應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)高。研究發(fā)現(xiàn)，OM 在改善心肌收縮力的同時(shí)，對(duì)患者心率、血壓、電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)及腎功能無(wú)明顯影響，不影響其他心衰藥物應(yīng)用，臨床適用人群可能比洋地黃類(lèi)藥物更加廣泛。OM 對(duì)心衰，尤其是射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者具有潛在的治療作用，對(duì)其治療范圍及不良反應(yīng)仍需進(jìn)行深入研究。