寇潔，邱學(xué)宇，孫啟杰，周亞迪

（1.中國農(nóng)業(yè)大學(xué)，北京 100193；2.北京工商大學(xué)，北京 100048）

抑郁癥是一種情緒障礙，其主要癥狀包括長時間的情緒低落、思維遲鈍、食欲不振，甚至導(dǎo)致體質(zhì)量減輕，嚴(yán)重情況下患者甚至出現(xiàn)自殺企圖或行為[1]。全球各年齡層共有約3 億人患有抑郁癥，各國包括確診抑郁癥在內(nèi)的有心理健康問題的人數(shù)不斷增加，并且成為導(dǎo)致15～29 歲青壯年死亡的第二大原因[2-3]。我國也早已意識到國民心理健康建設(shè)的必要性，并于2016 年10 月由國務(wù)院印發(fā)了《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》，第五章第三節(jié)重點提及必須“加強對抑郁癥、焦慮癥等常見精神障礙和心理行為問題的干預(yù)，加大對重點人群心理問題早期發(fā)現(xiàn)和及時干預(yù)力度”。然而，抑郁癥是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，其病因尚不完全清楚，許多因素均與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)，如遺傳力、童年逆境、急性應(yīng)激性生活事件以及慢性壓力等[4]。抑郁會導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)的變化、促炎因子的產(chǎn)生、神經(jīng)炎癥、功能障礙和同型半胱氨酸水平升高，血流異常和糖代謝降低[5]。

目前臨床治療抑郁癥通常會采用5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine，5-HT）、5-HT 再攝取抑制劑和去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）再攝取雙重抑制劑類藥物進(jìn)行治療，但很多藥物如長期使用容易產(chǎn)生藥物依賴、神經(jīng)功能損害或臟器功能減退等毒副作用[6]。因此，越來越多的研究者開始嘗試開發(fā)及應(yīng)用食源性物質(zhì)對抑郁癥狀進(jìn)行干預(yù)，其相對于常規(guī)醫(yī)學(xué)治療明顯具有更加安全、更易被患者接受且更方便長期實施的優(yōu)勢[7]，且可以作為有效輔助治療手段納入診療方案。

從食物中提取的營養(yǎng)物質(zhì)或功能成分主要包括多種維生素（維生素C、維生素D、維生素E 等）[8-9]、ω-3 脂肪酸[10-11]、氨基酸、膳食纖維[12-13]、γ-氨基丁酸[14]以及其他天然動植物源提取物（桔梗[15]、茯苓[16]、香菇[17]）等都已通過動物實驗及臨床驗證，發(fā)現(xiàn)其對抑郁癥有一定的緩解或輔助治療作用。本文對可以實現(xiàn)正向干預(yù)抑郁癥形成的食源性物質(zhì)進(jìn)行分類匯總并討論，以期為研發(fā)可實現(xiàn)正向調(diào)節(jié)抑郁癥的食療方案或功能食品提供參考。

1 維生素類

近年來，大量研究表明相當(dāng)多種類的精神疾病與營養(yǎng)元素之間存在較強的相關(guān)性，并據(jù)此形成了營養(yǎng)精神病學(xué)、營養(yǎng)神經(jīng)科學(xué)等理論。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥高發(fā)的國家/地區(qū)的飲食習(xí)慣常會導(dǎo)致多種營養(yǎng)素（包括維生素）的缺乏。而維生素也作為常見的營養(yǎng)素在臨床上被頻繁地用于抑郁癥的輔助治療[18]。

1.1 B 族維生素

B 族維生素在與抑郁癥相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)化學(xué)通路中發(fā)揮著重要作用，例如谷氨酸與γ-氨基丁酸神經(jīng)傳遞系統(tǒng)以及多巴胺與膽堿能系統(tǒng)等[14，19]。因此，維生素B 攝入不足可能與抑郁癥的發(fā)生有密切的聯(lián)系，目前已經(jīng)基本明確的幾種機(jī)制包括單胺減少、神經(jīng)遞質(zhì)異常釋放，以及多巴胺和去甲腎上腺素活性異常[20]。并且越來越多的研究證明維生素B 攝入的缺乏會影響神經(jīng)元的正?；顒?，進(jìn)而直接或間接影響抑郁癥狀的發(fā)生和發(fā)展[21-22]。

Gougeon 等[23]研究顯示，維持一定劑量維生素B6及維生素B12的攝入可以降低老年人患抑郁癥的風(fēng)險。而最新的報道也通過橫斷面研究的方式證明更高劑量維生素B6的攝入可以有效降低成年女性罹患抑郁癥的風(fēng)險[24]。根據(jù)已有研究報道，B 族維生素（包括其他種類的維生素） 不可以代替藥物治療抑郁癥，特別是重度抑郁癥，但也有越來越多的研究數(shù)據(jù)顯示B族維生素可以被用作輔助治療（這和絕大多數(shù)種類膳食成分在抑郁癥改善的功能定位相一致）。B 族維生素可以在抑郁癥正向調(diào)控中起作用，但其作用機(jī)制尚待進(jìn)一步明確。維生素B 缺乏導(dǎo)致抑郁癥與焦慮的神經(jīng)化學(xué)途徑見圖1。

圖1 維生素B 缺乏導(dǎo)致抑郁癥與焦慮的神經(jīng)化學(xué)途徑Fig.1 Neurochemical pathways of vitamin B deficiency leading to depression and anxiety

1.2 D 族維生素

已有研究表明抑郁癥的發(fā)生以及癥狀嚴(yán)重程度與維生素D 也有關(guān)聯(lián)，因此維生素D 在抑郁癥發(fā)病和發(fā)展中的作用越來越受到重視。維生素D 是一種常見脂溶性維生素，可通過陽光、特定膳食及保健食品實現(xiàn)有效補充[25]。來源于食物和皮膚組織的維生素D 本身并不具有生物活性，必須經(jīng)過兩次連續(xù)的活化過程才能轉(zhuǎn)化成具有生物活性的維生素D 類物質(zhì)，維生素D 生成和轉(zhuǎn)化機(jī)制[26]如圖2 所示。

圖2 維生素D 在人體內(nèi)生成和轉(zhuǎn)化機(jī)制Fig.2 Mechanism of synthesis and transformation of vitamin D in the human body

維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）幾乎存在于人體大部分組織和細(xì)胞中，其在大腦中主要被發(fā)現(xiàn)于海馬體、前額葉皮層、下丘腦、扣帶回、黑質(zhì)和丘腦。例如，海馬體作為一個對壓力極為敏感的大腦區(qū)域，是壓力調(diào)節(jié)和情感認(rèn)知的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。海馬體功能異?？赡軐?dǎo)致各種抑郁癥狀。因此，海馬體中VDR 的發(fā)現(xiàn)促使更多研究者關(guān)注維生素D 對海馬體結(jié)構(gòu)或功能的影響，而試驗結(jié)果也顯示維生素D 的缺乏可以干擾海馬體發(fā)育過程中的結(jié)構(gòu)或功能[26]。

另有研究顯示維生素D 在神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)及其調(diào)節(jié)和神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)中也起著關(guān)鍵作用[26]。維生素D缺乏可能干擾5-HT 的合成，進(jìn)而影響腦神經(jīng)元的發(fā)育。另外，5-HT 也會影響海馬新神經(jīng)元的產(chǎn)生和突觸可塑性。維生素D 缺失同樣會導(dǎo)致多巴胺細(xì)胞分化的延遲，進(jìn)而影響黑質(zhì)VDR 表達(dá)[27]（VDR 存在于黑質(zhì)、前額葉皮層及海馬體等已證明與抑郁癥直接相關(guān)的腦區(qū)）。維生素D 缺乏還會影響多巴胺神經(jīng)元的發(fā)育，直接或間接影響人體內(nèi)單胺的水平，進(jìn)而與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制相聯(lián)系。例如Esnafoglu 等[8]對89 名抑郁癥兒童和青少年（69 名女性、20 名男性）以及43 名對照組受試者（31 名女性、12 名男性）的狀態(tài)特質(zhì)焦慮量進(jìn)行統(tǒng)計，并測量了血清葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸及25-羥基維生素D3水平。最終結(jié)果顯示維生素D 水平可能與抑郁癥有關(guān)。

1.3 E 族維生素

抑郁癥和焦慮癥往往伴有炎癥，目前已有大量研究表明，抗氧化和抗炎有助于緩解抑郁和焦慮。這些發(fā)現(xiàn)已在人類和動物實驗?zāi)Ｐ椭械玫阶C實。因此，某些具有抗氧化及抗炎功能的維生素已被確定為可以有效減輕焦慮癥狀的物質(zhì)[28]。研究表明，抗氧化途徑在應(yīng)對包括抑郁、焦慮、多疑等在內(nèi)的精神壓力時會引發(fā)生物體內(nèi)相應(yīng)的生化變化，而抗氧化劑則能夠中和自由基并抑制（或減緩）氧化應(yīng)激途徑。維生素E 是一種非酶抗氧化劑，可以協(xié)助酶促進(jìn)抗氧化劑（如谷胱甘肽過氧化物酶和超氧化物歧化酶）降低氧化效應(yīng)[29]。因此，該類物質(zhì)可能有助于減輕焦慮和抑郁癥狀[30-31]。目前已有研究表明維生素E 可能具有抗抑郁作用[32]。Ding 等[9]進(jìn)行了25 項觀察性研究（涉及91 966 名參與者），數(shù)據(jù)分析顯示膳食維生素E 攝入與抑郁癥狀呈負(fù)相關(guān)，且抑郁癥患者的膳食維生素E 攝入量低于對照組。

1.4 C 族維生素

維生素C 是一種對神經(jīng)系統(tǒng)正常運作及其功能至關(guān)重要的營養(yǎng)素，其對于大腦的主要作用是參與抗氧化防御。另外，維生素C 在神經(jīng)傳導(dǎo)和促進(jìn)神經(jīng)元成熟方面也體現(xiàn)出較為明確的效果。例如，目前已經(jīng)證明維生素C 可以減輕癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度并修復(fù)癲癇引起的部分損傷[33]。另一方面，維生素C 在體內(nèi)的代謝受阻則會導(dǎo)致早產(chǎn)兒的腦損傷[34]。此外，還有研究顯示維生素C 的介入可以改善神經(jīng)病理改變以及記憶障礙，例如可以改善由神經(jīng)毒性物質(zhì)秋水仙堿導(dǎo)致的大鼠神經(jīng)病理性劣變[35]；Gariballa 等[36]在一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗發(fā)現(xiàn)，偏低劑量維生素C 攝入與急性疾病后抑郁癥狀增加有關(guān)；Gautam 等[28]研究對比了抑郁癥人群與健康對照組，結(jié)果顯示：日常膳食中持續(xù)6 周補充維生素C（1 000 mg/d）、維生素A（600 mg/d）和維生素E（800 mg/d）會導(dǎo)致抑郁評分顯著降低；Amr等[37]評估了一項雙盲、安慰劑對照試驗，發(fā)現(xiàn)與氟西汀加安慰劑組相比，患者用氟西?。?0～20 mg/d）和維生素C（1 000 mg/d）治療6 個月后，抑郁癥狀減少且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2 不飽和脂肪酸

胃腸道微生物（主要為厭氧細(xì)菌）會對不同疾病產(chǎn)生不同程度的易感性，如消化道病癥、肥胖癥、糖尿病和神經(jīng)精神疾病，這逐漸成為各領(lǐng)域的研究熱點[38]，并且越來越多的研究開始關(guān)注膳食脂質(zhì)、膳食脂肪酸和脂質(zhì)代謝改變在發(fā)病機(jī)制中的聯(lián)系以及神經(jīng)精神障礙的易感性[10]。在整個身體反饋系統(tǒng)中，細(xì)菌代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸、免疫介質(zhì)、腸內(nèi)分泌信號和雙向相互作用經(jīng)由迷走神經(jīng)成為微生物群與大腦通信（microbiota-brain communication，MBC）的主要途徑[39]。其中長鏈多不飽和脂肪酸（long-chain polyunsaturated fatty acid，LCPUFA） 是所有細(xì)胞膜的重要組成部分并與腦功能的許多方面相聯(lián)系，如神經(jīng)元膜流動性、腦血流、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和神經(jīng)傳遞[40]。此外，LCPUFA 已被證明其為調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌因子，并可能有助于抵消或減少相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)變化引發(fā)的抑郁癥[41]。多項研究結(jié)果也顯示，血液及腦部的二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）的濃度在抑郁癥患者中較低（較于非抑郁對照組）[42]。Topuzoglu 等[43]通過對脂肪組織中EPA 的測定和流調(diào)，用抑郁量表（centre for epidemiological studies depression scale，CES-D） 進(jìn)行關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明EPA 值越低，抑郁程度越高；此外，他們還發(fā)現(xiàn)脂肪組織中的二羥基γ-亞麻酸（dihomo-gamma-linolenic acid，DGLA）與CES-D 結(jié)果具有關(guān)聯(lián)性。關(guān)于ω-3 脂肪酸和ω-6 脂肪酸與心理抑郁之間的關(guān)聯(lián)也在近些年的研究中呈現(xiàn)出類似的規(guī)律[11，44]。

3 膳食纖維

膳食纖維攝入對抑郁癥的影響仍在確定當(dāng)中。目前的研究顯示，膳食纖維可能通過調(diào)控炎癥對抑郁癥產(chǎn)生正向影響[45]。膳食纖維不能被完全消化，大部分可以通過消化道到達(dá)大腸和盲腸而被腸道厭氧微生物完全發(fā)酵，因此膳食纖維的攝入可能會導(dǎo)致不同種屬的微生物豐度發(fā)生變化。而微生物發(fā)酵膳食纖維所產(chǎn)生的副產(chǎn)物中最重要的一類則是短鏈脂肪酸的乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽[12]。而關(guān)于可與短鏈脂肪酸代謝發(fā)生關(guān)聯(lián)的微生物群，目前已經(jīng)通過動物實驗證明其可以實現(xiàn)對葡萄糖、脂肪酸和膽固醇代謝以及Ⅱ型糖尿病產(chǎn)生一定程度的調(diào)控作用[46]。大量研究表明，保持健康飲食，尤其是多攝入水果和蔬菜，可以降低患抑郁癥的風(fēng)險，并且可以減輕抑郁癥狀。例如有研究對比了總膳食纖維攝入量不同的對照人群，結(jié)果顯示膳食纖維攝入量較低的組與抑郁癥狀較高發(fā)生率之間存在顯著相關(guān)性[13]。還有針對不同性別和區(qū)域的人群的類似研究，結(jié)果見表1。

表1 膳食纖維攝入量與抑郁癥的相關(guān)性研究Table 1 Studies on the correlation between dietary fiber intake and depression

綜上，增加膳食纖維攝入量可以作為輔助治療精神疾病的一種策略。膳食纖維可以促進(jìn)腸道健康，增強免疫系統(tǒng)功能，減輕身體炎癥反應(yīng)，這些都有利于降低抑郁癥狀。此外，增加膳食纖維攝入量有可能通過調(diào)整腸道微生物群落來改善情緒狀態(tài)。因此，增加膳食纖維攝入量有望成為預(yù)防和治療精神疾病的一種簡單、安全且有效的方法。

4 其他

由于精神病癥本身的復(fù)雜性，更多的食品功能性成分被驗證并被報道可以改善精神性病癥。食用真菌對于包括抑郁癥在內(nèi)的精神性疾病的正向調(diào)節(jié)作用逐漸被發(fā)掘和驗證。目前已經(jīng)被報道的對于抑郁癥正向調(diào)節(jié)的靶點可分為提高機(jī)體抗氧化水平、調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)等，而具有此功能的食用菌包括安絡(luò)小皮傘（Marasmius androsaceus）[53]、刺 芹 側(cè) 耳（Pleurotus eryngii）[54]、灰樹花（Grifola frondosa）[55]、靈芝（Ganoderma）[56]、香菇（Lentinuls edodes）[17]、猴頭菌（Hericium erinaceus）[57]和黑柄炭角菌（Xylaria nigripes）[58]等。茶氨酸是茶葉中廣泛存在的一種非蛋白質(zhì)氨基酸成分，因為它可以通過血腦屏障，因此更加有利于其在腦部發(fā)揮各種神經(jīng)生理和藥理作用。由于其能夠抑制神經(jīng)遞質(zhì)的上調(diào)、對5-羥色胺和多巴胺進(jìn)行選擇性調(diào)節(jié)，所以可以合理推定其具有較顯著的抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用，同時也能夠提高腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的水平。例如，Yin 等[59]設(shè)計的大鼠實驗顯示1、4、20 mg/kg 茶氨酸實驗組均可不同程度地改善兩項標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥物篩選實驗（強迫游泳實驗和尾部懸吊實驗）中的相應(yīng)指標(biāo)。袁靜等[7]通過建立行為絕望和利血平誘導(dǎo)的急性抑郁癥兩種小鼠模型，并設(shè)置陰性對照組、模型對照組、氟西汀對照組和3 個不同?；撬釀┝拷M，利用經(jīng)典的懸尾實驗、強迫游泳實驗和曠場實驗來研究行為絕望小鼠模型。實驗結(jié)果顯示，牛磺酸可能是通過改善模型動物的激素分泌干預(yù)利血平誘導(dǎo)的急性抑郁癥。

另外，已經(jīng)有許多研究報道，還有其他更多種食源性成分被發(fā)現(xiàn)對包括抑郁癥在內(nèi)的精神性疾病具有積極的調(diào)節(jié)作用。這些物質(zhì)不僅包括黃酮[60]、綠原酸[61]等生化成分，甚至還有一些日常食品，例如咖啡[62]、干鰹魚（傳統(tǒng)的日本魚湯）[63]。因此，越來越多的研究者認(rèn)為日常膳食結(jié)構(gòu)及飲食習(xí)慣同樣會對精神健康產(chǎn)生極大的影響[64-65]。

5 總結(jié)與展望

近年來，隨著社會進(jìn)步帶來的各方面壓力的增加，以抑郁癥為代表的精神疾病愈來愈受到社會及研究者的重視。但精神病癥的復(fù)雜性決定單一的藥物或診療方式不可能徹底解決問題，甚至目前對問題本身的認(rèn)知仍然不全面且不準(zhǔn)確。

食品作為能量、營養(yǎng)及嗜好性滿足的主要載體，成為了抑郁癥改善的重要突破途徑。目前研究相對集中于維生素類、脂肪酸類及膳食纖維類物質(zhì)，這些物質(zhì)與抑郁癥的關(guān)聯(lián)在國際上逐漸形成了較為成熟的研究方法和認(rèn)知共識。然而由于上述物質(zhì)的組分差異很大，導(dǎo)致其對于抑郁癥的作用途徑、靶點物質(zhì)存在極大不同。因此目前主流的研究方法也是通過群體調(diào)查、跟蹤、問卷或數(shù)據(jù)處理等方式對其規(guī)律性進(jìn)行闡明，但目前的研究得出的結(jié)論較為模糊或保守。因此，需要更加深入和系統(tǒng)的研究，以確定更為確切的干預(yù)方法和方式。

另外，某些特定物質(zhì)或成分對抑郁癥狀緩解的功能仍處于早期的考察和驗證中（主要通過體外或動物實驗進(jìn)行），相當(dāng)比例的研究都停留在樣本數(shù)較少的動物實驗階段，因此缺乏相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的支撐。此類食源性抗抑郁活性成分若應(yīng)用于臨床診療，還需要經(jīng)過大規(guī)模雙盲、安慰劑對照臨床實驗驗證其有效性和安全性。

因此，未來應(yīng)通過更加安全且更加容易被接受的食源性組分或成分對抑郁癥進(jìn)行正向干預(yù)和預(yù)防，此意義更加巨大，并具有更加光明的前景。