楊帆,高夢(mèng),楊桂春

(湖北大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院,湖北 武漢 430062)

0 引言

碳碳三鍵的選擇性斷裂反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)有機(jī)分子骨架的直接修飾,也被認(rèn)為是新一代物質(zhì)轉(zhuǎn)化的途徑[1]。但是,碳碳三鍵鍵能相對(duì)較高,其斷裂需要強(qiáng)氧化劑,高溫等苛刻的反應(yīng)條件,反應(yīng)過(guò)程中伴隨著大量副產(chǎn)物的產(chǎn)生[2-4]。近年來(lái),報(bào)道了一系列新型的過(guò)渡金屬催化的炔烴選擇性斷鍵的研究,以簡(jiǎn)單炔烴快速合成酰胺、酸、酯、腈等化合物,極大的豐富了炔烴參與的有機(jī)合成方法學(xué)[5-8]。然而,這些方法也存在著重金屬殘留、催化劑昂貴難以制備等問(wèn)題。尋找不依賴強(qiáng)氧化劑和昂貴金屬催化劑的溫和條件實(shí)現(xiàn)碳碳三鍵的選擇性斷裂依舊是有機(jī)合成領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

α-羰基酰胺衍生物是一類(lèi)重要的胺類(lèi)化合物,具有良好的生物活性,廣泛存在于天然產(chǎn)物中,是重要的有機(jī)合成中間體,并且被用于藥物分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)中。治療濕疹的藥物Tacrolimus(FK506)、治療丙型肝炎的新藥Telaprevir和Boceprevir均含有α-羰基酰胺結(jié)構(gòu)單元[9-10]。報(bào)道的合成α-羰基酰胺方法大多以重金屬催化、碘催化為主,存在催化劑價(jià)格昂貴、污染環(huán)境等問(wèn)題[11-13],尋找便宜、高效、綠色、環(huán)保的合成方法一直是有機(jī)合成工作者追求的目標(biāo)。

近年來(lái),電化學(xué)有機(jī)合成取得了令人矚目的進(jìn)展,引起了廣泛的關(guān)注[14]。相較于傳統(tǒng)的合成方法,電化學(xué)合成利用電子作為綠色的反應(yīng)試劑,無(wú)需添加額外的氧化劑或還原劑,也不依賴于昂貴的過(guò)渡金屬催化劑[15]。此外,電化學(xué)合成通過(guò)對(duì)電極電勢(shì)的精準(zhǔn)調(diào)控使其能活化傳統(tǒng)手段難以活化的反應(yīng)底物,從而能在相對(duì)溫和的室溫條件下快速高效的構(gòu)建目標(biāo)分子,同時(shí)避免了大量副產(chǎn)物產(chǎn)生[16]。本研究基于電化學(xué)合成的優(yōu)勢(shì),以1,4-二苯基-2-丁炔-1,4-二酮為起始原料,與亞硝基苯發(fā)生自由基加成反應(yīng),隨后在氧氣的幫助下發(fā)生分子內(nèi)的重排反應(yīng)選擇性的實(shí)現(xiàn)碳碳三鍵的斷裂,在室溫下一步簡(jiǎn)便高效合成具有高附加值的α-羰基酰胺衍生物。該方法操作簡(jiǎn)單,反應(yīng)條件溫和,無(wú)需金屬催化劑和外加氧化劑的使用,符合綠色化學(xué)的發(fā)展需求。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器試劑:亞硝基苯,1,4-二苯基-2-丁炔-1,4-二酮,30%過(guò)氧化氫水溶液(H2O2),叔丁基過(guò)氧化氫(TBHP),四丁基碘化銨(n-Bu4NI),四丁基六氟磷酸銨(n-Bu4NPF6),四丁基氟化銨(n-Bu4NF·H2O),二氯甲烷(CH2Cl2),二氯乙烷(DCE),乙腈(CH3CN)等均為分析純,無(wú)需純化直接使用。

儀器:電解儀器為雙顯示恒電位器(DJS-292 B) (中國(guó)),陽(yáng)極為碳棒電極(Φ6 mm),陰極為鉑片電極(15 mm×15 mm×0.5 mm)。

1.2 底物的合成依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的方法合成亞硝基苯[17]。

氮?dú)鈿夥障?將苯胺(20 mmol)溶解于50 mL二氯甲烷溶液中,將Oxone (22 mmol, 13.5 g) 緩慢加入50 mL水中,逐滴加入到苯胺溶液中。薄層色譜(TLC)監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程,直到苯胺完全消耗。反應(yīng)完畢,加入水,有機(jī)層用乙酸乙酯萃取,分液,收集有機(jī)相,分離得到的有機(jī)層依次用飽和NaHCO3溶液、少量蒸餾水、飽和食鹽水進(jìn)行洗滌,分液,有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾收集濾液,濃縮除去溶劑,通過(guò)柱層析分離(V環(huán)己烷∶V乙酸乙酯= 100∶1),得到黃色固體粉末,產(chǎn)率為45%。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法在氧氣和室溫下將1a(0.3 mmol),2a(0.15 mmol),四丁基碘化銨(0.3 mmol)加到25 mL一體池中,并加入CH2Cl2(6 mL)溶解,碳棒為陽(yáng)極,鉑片為陰極,10 mA恒流電解6 h,薄層色譜和液相色譜-質(zhì)譜法跟蹤分析,硅膠柱層析(V環(huán)己烷∶V乙酸乙酯= 10∶1)得到產(chǎn)物3a(產(chǎn)率:45%,16 mg)。

2 結(jié)果與討論

2.1 電化學(xué)合成α-羰基酰胺衍生物的條件優(yōu)化以碳棒作為陽(yáng)極,鉑片為陰極的一體池中,使用亞硝基苯(1a)和1,4-二苯基-2-丁炔-1,4-二酮(2a)作為模板底物(圖1),探討反應(yīng)條件對(duì)合成α-羰基酰胺(3a)的影響。

圖1 電化學(xué)合成α-羰基酰胺

在室溫和O2氛圍下,將亞硝基苯1a(0.3 mmol),1,4-二苯基-2-丁炔-1,4-二酮2a(0.15 mmol),n-Bu4NI(0.3 mmol)及6 mL CH2Cl2加入到一體池中,電極為C(+)/Pt(-),10 mA恒流電解6 h,獲得了45%的3a(表1序號(hào)1)。當(dāng)使用H2O2代替O2球作為氧化劑時(shí),3a產(chǎn)率為40%(表 1序號(hào)2)。當(dāng)使用TBHP代替O2球作為氧化劑時(shí),3a產(chǎn)率為43%(表 1序號(hào)3)。當(dāng)使用反應(yīng)氛圍為N2時(shí),反應(yīng)受到抑制,得到微量的3a(表 1序號(hào)4)。這說(shuō)明該反應(yīng)的進(jìn)行需要氧氣的參與。當(dāng)使用n-Bu4NF·H2O和n-Bu4NPF6代替n-Bu4NI作為電解質(zhì)時(shí),3a的產(chǎn)率下降明顯,產(chǎn)率分別為27%和12%(表 1序號(hào)5和6)。隨后,我們探索了不同溶劑對(duì)反應(yīng)的影響,發(fā)現(xiàn)把溶劑換成乙腈和二氯乙烷后,3a的產(chǎn)率也有明顯的降低,產(chǎn)率分別為19%和26%(表 1序號(hào)7和8)。在不通電的條件下,反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行(表1序號(hào)10)。

表1 電化學(xué)合成α-羰基芳酰胺的反應(yīng)條件優(yōu)化結(jié)果

2.2 底物普適性研究在確定最優(yōu)反應(yīng)條件后,對(duì)該電化學(xué)合成α-羰基芳酰胺衍生物反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了普適性研究,其結(jié)果如圖2。

a標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件:1 (0.3 mmol),2 (0.15 mmol),n-Bu4NI (0.3 mmol),碳棒,鉑片,氧氣球,一體池,室溫,反應(yīng)6 h

由圖2可知:在室溫,O2氛圍下,反應(yīng)電極為C/Pt,電流為10 mA,溶劑為CH2Cl2,電解質(zhì)為n-Bu4NI,反應(yīng)6 h時(shí)。研究了一系列具有吸電子基團(tuán)(—F,—Cl,—Br,—CF3)及不同取代位點(diǎn)的底物,其中,含-F取代的底物3b和3c,對(duì)應(yīng)產(chǎn)率分別為43%,52%。此外,含-Cl取代的底物3d,3e,其對(duì)應(yīng)產(chǎn)率為40%,45%。當(dāng)取代基為-Br,獲得了化合物3f,3g,3f產(chǎn)率為37%,3g為43%。當(dāng)取代基為CF3基團(tuán),如3h,產(chǎn)率為46%。這些數(shù)據(jù)表明該方法具有一定的普適性,值得注意的是,當(dāng)吸電子基位于間位時(shí),較對(duì)位具有相對(duì)較高的產(chǎn)率,且產(chǎn)率與取代基的吸電子強(qiáng)度呈正相關(guān)趨勢(shì)。通過(guò)X-射線技術(shù)確認(rèn)產(chǎn)物3a的結(jié)構(gòu)。

3 目標(biāo)產(chǎn)物的圖譜表征

(3a) 2-diphenyl,2-oxo-nacetamide:1HNMR(400 MHz, Chloroform-d)δ9.00 (s, 1H), 8.40 (d,J=7.39 Hz, 2H), 7.70 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.64 (t,J= 7.39 Hz, 1H), 7.49 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 7.39 (t,J= 7.9 Hz, 2H), 7.20 (t,J= 7.4 Hz, 1H)。13CNMR(101 MHz, Chloroform-d)δ159.06, 136.75, 134.71, 77.26～77.06 (m), 131.53, 77.58～77.38 (m), 129.30, 128.64, 125.38, 76.94～76.74 (m), 120.06。HRMS(ESI-MS)m/zcalcfor [3a+H]+(C14H12NO2): 226.086 3, found: 226.085 9。

(3b) N-(4-fluorophenyl)-2-oxo-2-phenylacetamide:1HNMR(400 MHz, Chloroform-d)δ9.02 (s, 1H), 8.39 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 7.66 (td,J= 10.2, 9.7, 6.0 Hz, 3H), 7.49 (t,J= 7.7 Hz, 2H), 7.07 (t,J= 8.5 Hz, 2H)。13CNMR(101 MHz, Chloroform-d)δ187.40, 161.10, 158.92, 158.66, 134.75, 133.00, 132.77 (d,J= 2.9 Hz), 131.46, 128.61, 121.74 (d,J= 8.0 Hz), 115.97 (d,J= 22.6 Hz)。HRMS(ESI-MS)m/zcalcfor [3b+H]+(C14H11FNO2): 244.076 8, found: 244.076 6。

(3c) N-(3-fluorophenyl)-2-oxo-2-phenylacetamide1HNMR(400 MHz, Chloroform-d)δ9.12 (s, 1H), 8.35 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.63 (dd,J= 19.0, 9.3 Hz, 3H), 7.46 (t,J= 7.5 Hz, 3H), 7.39～7.27 (m, 3H), 6.86 (t,J= 7.5 Hz, 2H)。13CNMR(101 MHz, Chloroform-d)δ187.15, 164.25, 161.81, 159.09, 138.22 (d,J= 10.9 Hz), 134.84, 132.91, 131.50, 130.38 (d,J= 9.1 Hz), 128.65, 115.47 (d,J= 3.1 Hz), 112.19, 111.98, 107.66, 107.40, 77.48, 77.16, 76.84。HRMS(ESI-MS)m/zcalcfor [3c+H]+(C14H11FNO2): 244.076 8, found: 244.076 6。

(3d) N-(4-chlorophenyl)-2-oxo-2-phenylacetamide1HNMR(400 MHz, Chloroform-d)δ9.02 (s, 1H), 8.39 (d,J=7.9 Hz, 2H), 7.66 (d,J= 8.7 Hz, 3H), 7.50 (t,J= 7.6 Hz, 2H), 7.35 (d,J=8.6 Hz, 2H)。13CNMR(101 MHz, Chloroform-d)δ187.20, 158.94, 135.35, 134.90, 133.04, 131.59, 130.50, 129.40, 128.73, 121.27, 77.48, 77.16, 76.84。HRMS(ESI-MS)m/zcalcfor [3d+H]+(C14H11ClNO2): 260.047 3, found: 260.046 9。

(3e) N- (3-chlorophenyl) -2-oxo-2-phenylacetamide1HNMR(400 MHz, Chloroform-d)δ9.04 (s, 1H), 8.39 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (t,J= 7.4 Hz, 1H), 7.57～7.46 (m, 4H), 7.30 (t,J= 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d,J= 8.0 Hz, 1H)。13CNMR(101 MHz, Chloroform-d)δ187.01, 158.92, 137.79, 134.90 (d,J=7.8 Hz), 132.86, 131.52, 130.23, 128.65, 125.38, 120.07, 117.98。HRMS(ESI-MS)m/zcalcfor [3e+H]+(C14H11ClNO2): 260.047 3, found: 260.046 9。

(3f) N- (4-bromophenyl) -2-oxo-2-phenylacetamide1HNMR(400 MHz, Chloroform-d)δ9.01 (s, 1H), 8.39 (d,J= 8.0 Hz, 2H), 7.66 (t,J= 7.39 Hz, 1H), 7.59 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 7.49 (t,J= 7.7 Hz, 4H)。13CNMR(101 MHz, Chloroform-d)δ187.07, 158.84, 135.74, 134.83, 132.91, 132.26, 131.50, 128.64, 121.48, 118.09。HRMS(ESI-MS)m/zcalcfor [3f+H]+(C14H11BrNO2): 303.996 8, found: 303.996 5。

(3g) 2-oxo-2-phenyl-N-(3-bromophenyl) acetamide1HNMR(400 MHz, Chloroform-d)δ9.07 (s, 1H), 8.36 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (t,J= 7.4 Hz, 1H), 7.58 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (t,J= 7.7 Hz, 2H), 7.29 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t,J= 8.0 Hz, 1H)。13CNMR(101 MHz, Chloroform-d)δ187.07, 159.00, 137.98, 134.89, 77.26～77.06 (m), 132.89, 131.54, 77.58～77.38 (m), 130.53, 128.68, 118.53, 76.94～76.75 (m), 128.32, 122.93 (d,J= 7.1 Hz)。HRMS(ESI-MS)m/zcalcfor [3g+H]+(C14H11BrNO2): 303.996 8, found: 303.996 5。

(3h) 2-oxo-2-phenyl-N-(3-(trifluoromethyl) phenyl) acetamide1HNMR(400 MHz, Chloroform-d)δ9.27 (s, 1H), 8.37 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t,J= 7.4 Hz, 1H), 7.46 (dt,J= 15.0, 7.7 Hz, 4H)。13CNMR(101 MHz, Chloroform-d)δ187.10, 159.25, 137.35, 134.97, 132.87, 77.26～77.06 (m), 131.83, 131.53, 77.58～77.38 (m), 129.83, 128.71, 125.21, 76.94～76.75 (m), 123.12, 122.50, 121.88 (q,J= 3.7 Hz), 116.87 (q,J= 3.8 Hz)。HRMS(ESI-MS)m/zcalcfor [3h+H]+(C15H11F3NO2): 294.073 6, found: 294.073 3。

4 機(jī)理驗(yàn)證

為了研究該反應(yīng)可能的機(jī)理,進(jìn)行控制實(shí)驗(yàn)(圖3所示)。在氧氣和室溫的條件下,將苯胺(0.3 mmol),1,4-二苯基-2-丁炔-1,4-二酮2a(0.15 mmol),四丁基碘化銨(0.3 mmol)加到25 mL一體池中并加入CH2Cl2(6 mL)溶解,碳棒為陽(yáng)極,鉑片為陰極,10 mA恒流電解6 h,未得到產(chǎn)物3a,而是得到加成產(chǎn)物。這表明,亞硝基苯在該反應(yīng)中并未還原生成苯胺參與反應(yīng)。

圖3 控制實(shí)驗(yàn)

圖4 質(zhì)譜跟蹤檢測(cè)到的反應(yīng)中間體片段及其擬合

為了進(jìn)一步揭示該反應(yīng)的機(jī)理,采用質(zhì)譜進(jìn)行了跟蹤反應(yīng)。在反應(yīng)時(shí)長(zhǎng)為5 min,10 min,15 min,30 min,1 h,2 h,3 h,4 h,5 h進(jìn)行微量取樣,用于質(zhì)譜檢測(cè),檢測(cè)到關(guān)鍵的反應(yīng)中間體片段(圖5)。

圖5 反應(yīng)機(jī)理推測(cè)

根據(jù)文獻(xiàn)[18]和實(shí)驗(yàn)結(jié)果,推測(cè)了一個(gè)可能的反應(yīng)機(jī)理(圖5)。首先,亞硝基苯在陰極被還原得到亞硝基自由基I,2a與之發(fā)生自由基加成得到中間體II。中間體II發(fā)生單電子氧化進(jìn)一步環(huán)化得到N-O四元環(huán)中間體IV,中間體IV經(jīng)過(guò)重排生成中間體V,另一方面,O2在陰極還原得到超氧自由基負(fù),超氧自由基負(fù)與中間體V加成得到中間體VI,隨后經(jīng)過(guò)分子內(nèi)四元環(huán)狀過(guò)渡態(tài)重排斷鍵得到VIII,VIII進(jìn)一步還原質(zhì)子化得到目標(biāo)產(chǎn)物3a。

5 結(jié)論

本研究以亞硝基苯和1,4-二苯基-2-丁炔-1,4-二酮為原料,通過(guò)電化學(xué)單電子還原的策略選擇性的還原亞硝基苯產(chǎn)生亞硝基自由基,進(jìn)而對(duì)1,4-二苯基-2-丁炔-1,4-二酮進(jìn)行自由基加成,隨后在氧氣的作用下,通過(guò)分子內(nèi)重排實(shí)現(xiàn)了碳碳三鍵的斷裂,室溫下成功構(gòu)建出了一系列α-羰基芳酰胺。該方法利用“電子”作為綠色氧化劑,反應(yīng)條件簡(jiǎn)單,溫和,產(chǎn)物分離純化方便,是一種高效、經(jīng)濟(jì)、環(huán)保的有機(jī)合成方法,對(duì)碳碳三鍵的斷裂以及α-羰基酰胺的構(gòu)建有著重要的研究意義。