胡紅平 羅萍 但芳

(武漢市漢口醫(yī)院 1急診科,湖北 武漢 420012;2檢驗(yàn)科)

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是一種常見的冠心病急癥,指在已有冠狀動(dòng)脈病變的基礎(chǔ)上出現(xiàn)的冠狀動(dòng)脈血流的急劇減少或中斷,導(dǎo)致相關(guān)供血心肌出現(xiàn)嚴(yán)重的缺血壞死〔1〕。急診進(jìn)行直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PPCI)在STEMI患者的救治中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用,統(tǒng)計(jì)顯示,PPCI策略使STEMI急性期病死率從1980年的20%降至2008年的5%〔2〕。然而,即使是采取了快速的PPCI,仍有相當(dāng)一部分患者會(huì)發(fā)生主要不良心臟事件(MACE),預(yù)后較差〔3〕。研究顯示,心肌的缺血及壞死會(huì)導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)功能紊亂,對(duì)竇房結(jié)的調(diào)控失衡而導(dǎo)致心率變異性(HRV)水平降低,HRV是反映心臟自主神經(jīng)平衡及心肌功能穩(wěn)定性的重要指標(biāo),長(zhǎng)期的HRV降低與心室重構(gòu)密切相關(guān)〔4〕。同時(shí)PPCI術(shù)后會(huì)導(dǎo)致局部出現(xiàn)一定程度的血管內(nèi)皮功能損傷,炎性因子釋放,造成潛在的血栓再形成、血管再狹窄的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)炎性因子的監(jiān)測(cè)對(duì)預(yù)防MACE的出現(xiàn)也具有重要的價(jià)值〔5〕。 傳統(tǒng)的他汀類降血脂藥物除可以調(diào)節(jié)血脂水平有關(guān),還可以降低交感神經(jīng)的活性,改善HRV,同時(shí)兼具抗氧化、抑制炎癥反應(yīng)及加快內(nèi)皮細(xì)胞的恢復(fù)的作用。與之相比新型的降血脂藥物前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素(PCSK)9則具有更強(qiáng)的降血脂功能,可以更快改善血管內(nèi)皮功能及內(nèi)皮損傷所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng),是當(dāng)前粥樣硬化性心臟病干預(yù)的熱門藥物〔6〕。而有氧運(yùn)動(dòng)可以降低冠心病的風(fēng)險(xiǎn),提高患者的心臟負(fù)荷能力,同時(shí)也具有改善自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能的作用,對(duì)于STEMI患者的術(shù)后恢復(fù)有重要意義〔7〕。因此,本研究探討強(qiáng)化降血脂治療聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)在STEMI患者PPCI術(shù)后治療中心應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月1日至2021年12月1日武漢市漢口醫(yī)院胸痛中心收治的120例STEMI并行急診PPCI的患者,按照隨機(jī)分配的原則分為3組各40例,A組出院后進(jìn)行常規(guī)調(diào)脂治療,B組在A 組基礎(chǔ)上進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)康復(fù)療法,C組在A組基礎(chǔ)上進(jìn)行強(qiáng)化降脂治療聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng),3組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)合并疾病、冠脈病變部位及程度等方面均無明顯差異(P>0.05),具有可比性。見表1。患者均對(duì)本研究知情同意并簽署相關(guān)知情同意書。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的同意。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18～65歲;(2)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)制訂的《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南(2019)》關(guān)于STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔8〕;(3)均因典型的心絞痛癥狀送至醫(yī)院胸痛中心,經(jīng)醫(yī)院心內(nèi)科醫(yī)師評(píng)估后為STEMI而行急診PPCI;(4)臨床資料完善且愿意接受隨訪的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)心源性休克患者;(2)急性心力衰竭或心力衰竭失代償期而需要長(zhǎng)期服用正性肌力藥物的患者;(3)合并心肌炎、心肌病、瓣膜病、主動(dòng)脈瘤及心臟填塞等嚴(yán)重疾病的患者;(4)合并嚴(yán)重肝、腦、腎等重要臟器功能障礙的患者;(5)合并心房顫動(dòng)、二度或三度方式傳導(dǎo)阻滯、竇房阻滯、病竇綜合征、心動(dòng)過緩的患者;(6)對(duì)本研究使用藥物過敏的患者;(7)合并惡性腫瘤、自身免疫等疾病的患者。

表1 3組一般情況比較

1.2治療方法 A組:進(jìn)行PPCI術(shù)后及出院后常規(guī)抗板、降壓、降糖、抑制心肌耗氧等對(duì)癥治療,均根據(jù)患者實(shí)際情況予以相關(guān)藥物對(duì)癥處理,均進(jìn)行降脂(阿托伐他汀,每晚1次,每次1片,口服;立普妥,輝瑞制藥,20 mg/片×7片,國(guó)藥準(zhǔn)字H20051408);B組:在A組基礎(chǔ)上進(jìn)行遞增負(fù)荷實(shí)驗(yàn)并進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng);C組:在B組基礎(chǔ)上進(jìn)行依洛尤單抗(瑞百安1 ml∶140 mg注冊(cè)證號(hào)S20180021)皮下注射,每2 w 1次,1支/次。3個(gè)月后醫(yī)院門診進(jìn)行隨訪觀察。

1.3冠狀動(dòng)脈病變?cè)u(píng)估 根據(jù)患者PPCI術(shù)中的結(jié)果,采用Gensini評(píng)分〔9〕標(biāo)準(zhǔn)對(duì)上述所有患者冠脈狀動(dòng)病變程度進(jìn)行定量評(píng)估,標(biāo)準(zhǔn)如下:①冠狀動(dòng)脈狹窄程度:0%～25%為1分;26%～50%為2分;51%～75%為4分;76%～90%為8分;91%～99%為16分;100%為32分。②系數(shù):左主干(LM)病變?yōu)?倍;LAD近段為2.5倍、中段為1.5倍;對(duì)角支病變第一開口(D1)、D2為0.5倍;LCX近段為2.5倍、遠(yuǎn)段為1倍;后降支為1倍、后側(cè)支為0.5倍;RCA均為1倍。Gensini評(píng)分=冠脈狹窄程度×系數(shù),評(píng)分越高表示患者的病變?cè)綖閲?yán)重。

1.4遞增負(fù)荷運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn) 采用活動(dòng)跑臺(tái)(德國(guó)Cosmos Pulsar)、心肺功能測(cè)定儀(德國(guó) Oxycon Champion)、12導(dǎo)聯(lián)心電圖儀(美國(guó) Mortara)對(duì)患者進(jìn)行遞增負(fù)荷實(shí)驗(yàn),在每一級(jí)負(fù)荷的最后1 min進(jìn)行心率、血壓及主觀用力感覺的評(píng)估,分析患者每30 s的攝氧量及肺通氣量,每3 min打印1次心電圖,評(píng)估患者的心率及ST段變化,記錄患者的運(yùn)動(dòng)時(shí)間。當(dāng)出現(xiàn)不正常心電圖、不正常血壓、呼吸熵>1.15、達(dá)到個(gè)人年齡預(yù)測(cè)的最大心率、主觀用力感覺達(dá)到17等情況時(shí)予以停止運(yùn)動(dòng),患者在運(yùn)動(dòng)時(shí)也可因任何原因要求停止測(cè)試〔10,11〕。根據(jù)患者的測(cè)試結(jié)果進(jìn)行個(gè)人運(yùn)動(dòng)處方的制定,地點(diǎn)是醫(yī)院康復(fù)中心,3次/w,40 min/次,12 w/次,運(yùn)動(dòng)形式包括固定自行車、活動(dòng)跑臺(tái)、太極拳運(yùn)動(dòng)及健步走等。于出院前及出院3個(gè)月后分別進(jìn)行1次遞增負(fù)荷運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)。

1.5HRV檢測(cè) 患者均接受24 h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)(holter,美國(guó) DMS公司),獲得下列主要指標(biāo):①時(shí)域指標(biāo):5 min內(nèi)正常RR間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、5 min內(nèi)正常RR間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、相鄰正常RR間期差值均方的平方根(RMSSD);頻域指標(biāo):高頻功率(HF)、低頻功率(LF)、低頻功率與高頻功率比值(LF/HF)及總功率(TP)。于出院前及出院3個(gè)月后分別進(jìn)行1次HRV測(cè)定。

1.6心功能指標(biāo)測(cè)定 采用彩色多普勒超聲診斷儀(GE 美國(guó)通用)在患者出院當(dāng)日及3個(gè)月后分別進(jìn)行1次心臟超聲檢查,計(jì)算患者的主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑(AO)、左房?jī)?nèi)徑(LA)、心輸出量(CO)、每搏輸出量(SV)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVD)、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室舒張末期容積(LVEDV)及左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.7生化指標(biāo)測(cè)定 于患者PPCI術(shù)后第1日清晨空腹抽取靜脈血5 ml,送至醫(yī)院檢驗(yàn)科(日本日立 全自動(dòng)生化檢測(cè)儀)檢測(cè)患者的血脂水平:血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)及炎癥指標(biāo):C-反應(yīng)蛋白(CRP,免疫濁度法)、白細(xì)胞介素(IL)-6(酶聯(lián)免疫吸附法)、腫瘤壞死因子(TNF)-α。血脂水平于患者出院后3個(gè)月醫(yī)院門診隨訪時(shí)再次進(jìn)行清晨空腹抽血檢測(cè),而炎癥指標(biāo)水平于患者出院當(dāng)日進(jìn)行清晨空腹抽血檢測(cè)。

1.8血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo) 在患者出院當(dāng)日及3個(gè)月后分別進(jìn)行1次內(nèi)皮功能測(cè)定,患者在停止服用血管擴(kuò)張藥物24 h后,采用彩色多普勒超聲診斷儀(GE 美國(guó)通用)對(duì)患者右上肢肱動(dòng)脈進(jìn)行超聲圖像采集,計(jì)算肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑,行反應(yīng)性充血實(shí)驗(yàn)記錄肱動(dòng)脈反應(yīng)性充血內(nèi)徑,舌下含服硝酸甘油(0.5 mg)后3 min測(cè)定肱動(dòng)脈內(nèi)徑,非血管內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(NMD)=〔(肱動(dòng)脈內(nèi)徑-肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑)/肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑〕×100%,血管內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD)=〔(肱動(dòng)脈反應(yīng)性充血內(nèi)徑-肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑)/肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑〕×100%。

1.9MACE 記錄患者在出院后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的MACE,即患者因復(fù)發(fā)心絞痛、急性心肌梗死、嚴(yán)重心律失常(室顫、室速及頻發(fā)多源性室早)、心力衰竭及冠心病死亡等事件。

1.10統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)、方差分析、LSD法、χ2檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.13組心率變異率、心功能指標(biāo)及運(yùn)動(dòng)負(fù)荷實(shí)驗(yàn) 治療前,3組心率變異率指標(biāo)均無明顯差異(P>0.05);治療后,相對(duì)于治療前,A組心率變異率各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化(P>0.05),B組及C組SDNN、SDANN、RMSSD及HF水平均明顯升高,LF、LF/HF水平明顯降低(P<0.05);且B組及C組SDNN、SDANN、RMSSD、HF水平明顯高于A組,LF、LF/HF水平明顯低于A組,C組SDNN、SDANN、RMSSD及HF水平明顯高于B組,LF、LF/HF明顯低于B組(均P<0.05);治療前后3組組內(nèi)及組間TP均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。治療前,3組各項(xiàng)心功能指標(biāo)均無明顯變化(P>0.05);治療后,相對(duì)于治療前,A組心功能各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯差異(P>0.05),B組及C組LVD、LVESV、LVEDV明顯升高;且B組及C組LVD、LVESV及LVEDV明顯高于A組,C組LVESV、LVEDV水平明顯高于B組(均P<0.05)。見表3。治療前,3組運(yùn)動(dòng)時(shí)間無明顯差異(P>0.05);治療后,相對(duì)于治療前,A組運(yùn)動(dòng)時(shí)間無明顯變化(P>0.05),B組及C組運(yùn)動(dòng)時(shí)間明顯延長(zhǎng);且B組及C組運(yùn)動(dòng)時(shí)間明顯長(zhǎng)于A組,C組運(yùn)動(dòng)時(shí)間明顯長(zhǎng)于B組(P<0.05)。見表4。

2.23組血清炎癥因子、血管內(nèi)皮功能 治療前,3組TC、TG、LDL及HDL對(duì)比均無明顯差異(P>0.05);治療后,3組TC、TG、LDL均較治療前明顯下降;且C組明顯低于A組及B組(均P<0.05),A組與B組無明顯差異(P>0.05)。見表4。在炎癥指標(biāo)上,PPCI術(shù)后第1日,3組CRP、IL-6及TNF-α對(duì)比無明顯差異(P>0.05);出院當(dāng)日,3組CRP、IL-6及TNF-α均較治療前明顯下降;且C組IL-6及TNF-α水平明顯低于A組及B組(均P<0.05)。見表5。在血管內(nèi)皮功能上,治療前,3組NMD及FMD均無明顯差異(P>0.05);治療后,僅C組NMD及FMD較治療前明顯提高;且C組明顯高于A組及B組(P<0.05)。見表5。

表2 3組心率變異率對(duì)比

表3 3組心功能指標(biāo)對(duì)比

表4 3組負(fù)荷運(yùn)動(dòng)時(shí)間及血脂指標(biāo)對(duì)比

表5 3組炎癥指標(biāo)、血管內(nèi)皮功能對(duì)比

2.33組發(fā)生MACE的情況 在接受治療的3個(gè)月內(nèi),C組MACE發(fā)生率〔0例(0.00%)〕明顯低于A組〔6例(15.00%)〕及B組〔4例(10.00%);χ2=6.405、4.158,P=0.011、0.041〕,A組與B組MACE發(fā)生率無明顯差異(χ2=0.451,P=0.502)。

3 討 論

STEMI發(fā)病時(shí)表現(xiàn)為明顯的心前區(qū)顯著壓榨性疼痛感及瀕死感,此時(shí)的交感神經(jīng)活性明顯上調(diào),兒茶酚胺類物質(zhì)的大量釋放,導(dǎo)致狹窄的冠狀動(dòng)脈進(jìn)一步收縮,心率明顯加快而心肌耗氧量明顯增加,心室負(fù)荷明顯加重,心肌缺血情況進(jìn)一步發(fā)展,心肌壞死區(qū)域進(jìn)一步擴(kuò)大〔12〕。多數(shù)的醫(yī)院均設(shè)立有胸痛中心,對(duì)表現(xiàn)為明顯胸痛而ST段明顯抬高的患者開啟綠色通道,進(jìn)行急診下PPCI,縮短救治時(shí)間,最大程度上挽救患者的心肌細(xì)胞及心臟功能〔13〕。臨床實(shí)踐已證實(shí),即使是在最短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行PPCI開通了罪犯血管,部分患者的短期預(yù)后情況仍不佳,存在各種MACE發(fā)生,不同的患者由于存在自身情況及冠脈病變機(jī)制的差異,目前尚不能明確此部分患者出現(xiàn)短期內(nèi)MACE的具體機(jī)制〔14〕。

大量的研究顯示,心肌缺血時(shí)會(huì)導(dǎo)致心肌梗死患者出現(xiàn)顯著的自主神經(jīng)功能紊亂,表現(xiàn)為交感神經(jīng)的過度興奮而迷走神經(jīng)的過度減弱,出現(xiàn)對(duì)竇房結(jié)功能的調(diào)控失衡,導(dǎo)致HRV下降,HRV也是當(dāng)前評(píng)估心臟自主神經(jīng)功能平衡的最重要無創(chuàng)檢測(cè)指標(biāo)〔15〕。Dovgalevsklǐ等〔16〕對(duì)相同心功能分級(jí)的冠心病患者進(jìn)行HRV的測(cè)定顯示冠狀動(dòng)脈狹窄程度越高的患者,HRV越低。Klinger等〔17〕研究顯示,HRV明顯下降的急性心肌梗死患者的猝死率明顯增高。國(guó)內(nèi)外等多項(xiàng)研究〔18～20〕均表明,HRV的降低與心肌梗死術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常、心源性猝死及心功能不全密切相關(guān)。從運(yùn)動(dòng)員的心率慢的特點(diǎn)中得到啟示,研究顯示有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)于改善各類人群(老年、肥胖青少年等)的HRV具有明顯的益處,有氧運(yùn)動(dòng)的方式逐步運(yùn)用到心肌梗死術(shù)后患者的康復(fù)進(jìn)程中,李淑榮等〔7〕研究顯示,12 w的運(yùn)動(dòng)康復(fù)程序不僅可以提高冠心病患者安靜時(shí)自主神經(jīng)的調(diào)節(jié)功能,對(duì)改善一次急性運(yùn)動(dòng)后自主神經(jīng)的均衡性也有明顯的積極作用。周方等〔21〕研究顯示,電針聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)的方式可以顯著改善冠心病患者的心率恢復(fù)情況與運(yùn)動(dòng)能力?？梢娪醒踹\(yùn)動(dòng)對(duì)HRV的改善效果。與此同時(shí),炎癥指標(biāo)與冠狀動(dòng)脈狹窄的研究一直是臨床的熱點(diǎn),急性心肌梗死患者的發(fā)病全程均伴隨炎癥反應(yīng),適當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)參與受損心肌的修復(fù)中,過度的炎癥反應(yīng)則加速缺血心肌的壞死及凋亡〔22〕。炎癥因子也直接參與內(nèi)皮損傷過程,長(zhǎng)期的炎性刺激可以通過促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡、心肌纖維化及減弱心肌收縮力等促進(jìn)心室重構(gòu)進(jìn)程而導(dǎo)致患者的心功能下降,出現(xiàn)各種類型的MACE。對(duì)于行PPCI的STEMI患者而言,降低體內(nèi)炎性因子的水平對(duì)于維持血管內(nèi)皮功能及挽救瀕死的心肌細(xì)胞具有重要的意義。依洛尤單抗是全球首個(gè)PCSK9抑制劑,相比而言,傳統(tǒng)的他汀類藥物的強(qiáng)化降脂效果僅增加約6%,也是當(dāng)前他汀類藥物的降脂瓶頸,而依洛尤單抗單獨(dú)及聯(lián)合他汀類藥物的強(qiáng)化降脂效果可以達(dá)到55%～65%〔23〕,而隨著對(duì)其研究的深入,以依洛尤單抗為基礎(chǔ)的強(qiáng)化降脂治療對(duì)降低患者的炎癥因子水平也有明顯效果,從血脂及炎癥因子的方面發(fā)揮對(duì)STEMI患者部分瀕死心肌細(xì)胞的保護(hù)作用〔24～26〕。

鑒于有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)HRV、以依洛尤單抗為基礎(chǔ)的強(qiáng)化降脂治療對(duì)血脂及炎性因子的臨床效果,本研究結(jié)果表明,有氧運(yùn)動(dòng)與強(qiáng)化降脂治療的聯(lián)合具有更好的效果,且二者聯(lián)合對(duì)PPCI術(shù)后的STEMI患者的術(shù)后康復(fù)具有一定的臨床價(jià)值。

綜上,有氧運(yùn)動(dòng)聯(lián)合以依洛尤單抗為基礎(chǔ)的強(qiáng)化降脂治療有助于改善PPCI術(shù)后的STEMI患者的短期預(yù)后,對(duì)預(yù)防MACE發(fā)生具有積極的意義。同時(shí)本研究存在樣本數(shù)量較少的缺陷,可能會(huì)對(duì)本研究的結(jié)論造成一定的影響,有待后續(xù)研究的進(jìn)一步證實(shí)。