陳芬芬,胡風云,曹曉莉,儲 海,馬 凱,李 寧,鄭 純

肝豆狀核變性(hepatolentieular degeneration,HLD)又稱為Wilson 病(wi1son's disease,WD),是一種罕見的遺傳性銅代謝障礙致腦部和肝臟變性的疾病,主要由于ATP7B基因突變引起過量的銅離子在肝、腦、腎、角膜等組織沉積而致病[1]。我國WD發(fā)病率約為5.87/10萬[2],臨床以肝臟損害、進行性加重的錐體外系癥狀和角膜Kayser-Fleischer(K-F)環(huán)等為主要表現(xiàn)。角膜K-F環(huán)是由于銅沉積在角膜周邊后彈力層及其附近的、呈外濃內(nèi)淡的色素環(huán),是WD患者較為特異性的體征。我們分析了WD患者角膜K-F環(huán)量化分級與肝功能損害之間的關系,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年2月～2022年12月聯(lián)勤保障部隊第九○一醫(yī)院眼科就診或會診的WD患者63例,男性39例,女性24例;發(fā)病年齡為5～42歲,平均年齡為15.4±2.9歲。診斷符合肝豆狀核變性診療指南(2022年版)的標準[2 ]：1,有神經(jīng)和(或)精神癥狀;2,不明原因的肝臟損害;3,血清銅藍蛋白(CP)降低和(或)24 h尿銅升高;4,角膜K-F環(huán)陽性;5,經(jīng)基因測序分析確定患者2條染色體均攜帶ATP7B基因致病變異。臨床分型標準：根據(jù)主要癥狀分為：(1)肝型：持續(xù)性血清轉氨酶升高、存在急性或慢性肝炎、肝硬化或肝衰竭表現(xiàn) ;(2)腦型：有帕金森綜合征、運動障礙、舞蹈病、步態(tài)異常、共濟失調(diào)等、口-下頜肌張力障礙、精神癥狀;(3)其他類型：以腎損害、骨關節(jié)肌肉損害、溶血性貧血等為主;(4)混合型：以上各型的組合[3]。

1.2 治療方法 給予所有WD 患者常規(guī)內(nèi)科綜合治療,排除青霉素過敏者。給予D-青霉胺(上海上藥信誼藥廠有限公司,國藥準字號H31022286),成人初始劑量為125～250 mg.d-1,每4～7天增加250 mg.d-1,至最大劑量為1000～1500 mg.d-1,維持劑量為750～1000 mg.d-1或10～15 mg.kg-1.d-1,分2～4次口服,治療2～6個月。

1.3 角膜 K-F 環(huán)量化分級 在裂隙燈顯微鏡下,采用直接照明法、散射照明法或后方照明法等,在不同的放大倍數(shù)和光源投射角度下,檢查角膜K-F環(huán)的顏色、形態(tài)和位置,并拍照記錄。根據(jù)文獻報道分級：1 級：K-F 環(huán)局限于上方3～9點角膜緣或下方呈點狀分布,范圍≤1/2;2 級：K-F環(huán)呈弧形分布,占角膜緣范圍>1/2,但未達到全部角膜;3 級：K-F 環(huán)呈圓環(huán)狀分布,全部角膜緣均有色素環(huán)[4]。

1.4 臨床檢測 使用日本日立公司生產(chǎn)的7600型全自動生化分析儀檢測血生化指標(上?？迫A);使用全自動凝血分析儀檢測凝血功能指標(德國西門子),計算INR;采用免疫比濁法檢測血清CP(浙江伊利康生物技術有限公司);采用干化學法檢測尿酮(日本希森美康)。

2 結果

2.1 角膜K-F環(huán)分級情況 經(jīng)裂隙燈下檢查,本組WD患者K-F環(huán)1級8例(12.7%),2級14例(22.2%),3級41例(65.1%,圖1)。

圖1 WD患者角膜K-F環(huán) 裂隙燈下表現(xiàn)為角膜棕黃色全環(huán)3級

2.2 不同臨床分型的WD患者角膜K-F環(huán)分級情況 在本組63例WD患者中,肝型35例,腦型16例,其他型(腎損害為主)5例,混合型7例;臨床各型患者角膜K-F環(huán)分級無顯著性差異(P>0.05,表1)。

表1 不同臨床分型的WD患者角膜K-F環(huán)分級(%)情況

2.3 不同角膜K-F環(huán)分級的肝型患者血生化指標變化比較 在治療6個月末,角膜K-F環(huán)3級患者肝功能指標改善較差,與1級或2級患者比,各指標差異顯著(P<0.05,表2)。

表2 不同角膜K-F環(huán)分級的肝型患者血生化指標比較

3 討論

WD可累及全身多個器官,首發(fā)癥狀多種多樣,臨床表現(xiàn)亦不盡相同,容易造成誤診或漏診的發(fā)生。角膜K-F環(huán)被作為WD的一個標志性體征和特異性診斷依據(jù)之一,是銅代謝異常導致的角膜后彈力層銅異常聚集所形成的色素環(huán),需要與假性K-F環(huán)鑒別,如眼科常見角膜老年環(huán)、兒童進行性肝內(nèi)膽汁淤積癥、多發(fā)骨髓瘤、急慢性肝病等[5]。角膜K-F環(huán)早期常在角膜緣上方,逐漸波及角膜鼻側、顳側,最后形成全環(huán)。該環(huán)與角膜緣間有一透明帶相隔,可以呈黃綠色、玉紅色等不同的顏色。本組K-F環(huán)多為黃棕色。角膜K-F環(huán)分級與WD患者病程、病情和轉歸密切相關[6]。

WD是由于位于13q14.3的ATP7B的基因突變導致血清銅藍蛋白合成減少及銅代謝障礙,過量的銅在肝、腦、腎、角膜等組織臟器沉積,引起多臟器的損傷。銅離子在肝臟內(nèi)沉積不斷增多,逐漸導致肝細胞變性,甚至壞死[ 7]。由于銅代謝異常從發(fā)病開始即在肝組織中積累,進而逐漸向其他組織中分布、擴散,主要累及角膜和神經(jīng)系統(tǒng)[8]。角膜K-F環(huán)是絕大多數(shù)神經(jīng)型患者、半數(shù)左右的肝病型患者以及約1/3無癥狀患者的重要體征[9]。角膜K-F環(huán)的出現(xiàn)是診斷WD的重要體征,其分級的高低還能夠幫助判斷病情的嚴重程度,對臨床治療有一定的指導意義。角膜K-F環(huán)還可以是WD患者的首發(fā)癥狀,可早于神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟等癥狀的出現(xiàn)[10]。

由于WD患者ATP7B酶功能異常,導致體內(nèi)銅離子蓄積[11-13]。銅首先在肝細胞胞漿和溶酶體內(nèi)沉積,然后分布于腦及全身其他組織[14-16]。WD患者可有不同程度的肝損害表現(xiàn),可出現(xiàn)血清轉氨酶升高和肝功能急劇惡化等[17,18]。貧血亦可能是WD患者的首發(fā)癥狀。本文研究結果顯示,角膜K-F環(huán)3級患者肝功能損傷重,對D-青霉胺治療應答差。臨床應予以特別的關注和處理。