秦曉寬 孫 凱,2 孫傳睿 肖想玉,3 魏 戌,2 朱立國(guó),2

(1 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院,北京,100102; 2 中醫(yī)正骨技術(shù)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京,100102; 3 山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,濟(jì)南,250355)

腰椎間盤(pán)突出癥(Lumbar Disc Herniation,LDH)是在腰椎間盤(pán)突出的病理基礎(chǔ)上,由突出的椎間盤(pán)組織刺激和(或)壓迫神經(jīng)根、馬尾神經(jīng)所導(dǎo)致的臨床綜合征,表現(xiàn)為腰痛、下肢放射痛、下肢麻木、下肢無(wú)力、大小便功能障礙等[1-3]。因其有致殘的風(fēng)險(xiǎn),導(dǎo)致缺勤、醫(yī)療資源負(fù)擔(dān)和其他社會(huì)成本顯著增加,給人民帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神負(fù)擔(dān)。中醫(yī)藥在減輕LDH患者疼痛、改善功能方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì),且日益受到世界各國(guó)的關(guān)注[4],相關(guān)研究數(shù)量不斷增長(zhǎng),但仍缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù),阻礙中醫(yī)藥國(guó)際化推廣應(yīng)用。

2005年,世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)成立了國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái),強(qiáng)調(diào)所有臨床研究在招募首個(gè)受試者前均應(yīng)進(jìn)行注冊(cè),接受方法學(xué)和倫理學(xué)的雙重審查,注冊(cè)不僅可發(fā)現(xiàn)研究中潛在的問(wèn)題,從而提高研究質(zhì)量,還可減少不必要的重復(fù)[5]。中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心[6](Chinese Clinical Trial Registry,ChiCTR)和美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心[7](ClinicalTrials.gov)均為國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)認(rèn)證的一級(jí)注冊(cè)機(jī)構(gòu),也是中醫(yī)藥臨床研究注冊(cè)的主要平臺(tái)。有研究表明,隨著政府對(duì)中醫(yī)藥的重視,以及中醫(yī)藥國(guó)際影響力上的提升,中醫(yī)藥臨床研究注冊(cè)數(shù)量呈增多趨勢(shì)[8]。本研究基于ChiCTR和ClinicalTrials.Gov平臺(tái)注冊(cè)的中醫(yī)藥治療LDH臨床試驗(yàn)情況,分析總結(jié)基本特征和報(bào)告質(zhì)量,明確中醫(yī)藥治療LDH臨床試驗(yàn)注冊(cè)現(xiàn)狀,探討如何更好地實(shí)現(xiàn)LDH中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的規(guī)范化,為進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)臨床試驗(yàn)提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 以ChiCTR和ClinicalTrials.gov2個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)為檢索平臺(tái)。收集與中醫(yī)藥治療LDH相關(guān)的臨床注冊(cè)研究,中文檢索詞包括:腰椎間盤(pán)突出癥、腰突癥、中醫(yī)、中醫(yī)藥、針刺、推拿、中成藥、拔罐、艾灸等;英文檢索詞包括:lumbar disc herniation,Traditional Chinese medicine,TCM,acupuncture,tuina,Chinese patent medicine,cupping,moxibustion等。檢索方式采用基本檢索結(jié)合人工篩選,檢索時(shí)間為建庫(kù)至2023年5月31日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)受試者為L(zhǎng)DH確診病例;2)研究類(lèi)型不限定,干預(yù)措施或暴露因素需包含中醫(yī)藥療法;3)發(fā)表語(yǔ)言為中文或英文;4)所屬?lài)?guó)家、招募情況等不限定。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)注冊(cè)信息有誤;2)在不同注冊(cè)平臺(tái)重復(fù)注冊(cè)的研究?jī)H保留信息較完整的1項(xiàng);3)注冊(cè)已撤回或注銷(xiāo)。

1.4 資料提取 由2名研究者獨(dú)立篩選所注冊(cè)研究并提取資料,如遇分歧則共同討論或通過(guò)與第三方協(xié)商解決。研究篩選時(shí)首先通過(guò)閱讀題目排除明顯不符合要求的注冊(cè)信息,進(jìn)一步閱讀全文明確是否可以納入。資料提取內(nèi)容包括3方面。1)注冊(cè)研究的基本信息:研究題目、注冊(cè)號(hào)、注冊(cè)時(shí)間、注冊(cè)國(guó)家地區(qū)、注冊(cè)機(jī)構(gòu)、經(jīng)費(fèi)來(lái)源。2)研究?jī)?nèi)容:研究設(shè)計(jì)類(lèi)型、研究對(duì)象、干預(yù)措施、對(duì)照措施、主要結(jié)局指標(biāo)、次要結(jié)局指標(biāo)、隨機(jī)方式、盲法、研究中心數(shù)量、樣本量。3)其他:注冊(cè)狀態(tài)、倫理審查等。利用Microsoft Excel 2019錄入數(shù)據(jù),并進(jìn)行整理統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索到相關(guān)研究179項(xiàng),經(jīng)逐級(jí)篩選,最終納入的研究為87項(xiàng),其中在ChiCTR注冊(cè)的研究為78項(xiàng),在ClinicalTrials.Gov注冊(cè)的研究有9項(xiàng)。見(jiàn)圖1。臨床試驗(yàn)均應(yīng)在開(kāi)始征募受試者前或納入第1例受試者之前申請(qǐng)注冊(cè),在此之后申請(qǐng)注冊(cè)均為補(bǔ)注冊(cè),納入研究中補(bǔ)注冊(cè)共6項(xiàng)。

圖1 篩選流程

2.2 納入研究

2.2.1 注冊(cè)時(shí)間 中醫(yī)藥治療LDH相關(guān)臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量偏少,但整體呈上升趨勢(shì)。第1個(gè)相關(guān)研究于2009年在ChiCTR上進(jìn)行注冊(cè)(注冊(cè)號(hào):ChiCTR-TRC-09000519)。2010、2011年均無(wú)相關(guān)臨床研究注冊(cè),2012—2018年注冊(cè)量較少但穩(wěn)中有升,2019年起注冊(cè)量逐步上升,2021年注冊(cè)量較2020年略有下降,2022年注冊(cè)數(shù)量最多(18項(xiàng))。見(jiàn)圖2。

圖2 中醫(yī)藥治療LDH臨床試驗(yàn)注冊(cè)時(shí)間分布

2.2.2 注冊(cè)地區(qū)及機(jī)構(gòu) 87項(xiàng)納入的研究中,7項(xiàng)為韓國(guó)研究者注冊(cè),其余均為中國(guó)研究者注冊(cè)。國(guó)內(nèi)共涉及17個(gè)省級(jí)行政區(qū),其中注冊(cè)研究數(shù)量最多的是上海市(28項(xiàng))和北京市(17項(xiàng))。見(jiàn)圖3。研究實(shí)施機(jī)構(gòu)為高校及其附屬醫(yī)院者占78.16%(68/87),其中注冊(cè)數(shù)量≥4項(xiàng)的有5家單位:上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(13項(xiàng))、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院(6項(xiàng))、甘肅省中醫(yī)院(5項(xiàng))、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院(4項(xiàng))、北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院(4項(xiàng))。

圖3 中國(guó)中醫(yī)藥治療LDH臨床試驗(yàn)注冊(cè)地區(qū)分布

2.2.3 經(jīng)費(fèi)資助 納入研究中有83項(xiàng)獲得經(jīng)費(fèi)資助,來(lái)源主要為地方財(cái)政。見(jiàn)圖4。國(guó)家財(cái)政涉及國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家中醫(yī)藥管理局資金;地方財(cái)政涉及各省/市衛(wèi)健委、科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、科技廳、中醫(yī)藥管理局及上海市申康醫(yī)院發(fā)展中心經(jīng)費(fèi);有2項(xiàng)研究?jī)H說(shuō)明來(lái)源于課題經(jīng)費(fèi),未指出具體來(lái)源。

圖4 中醫(yī)藥治療LDH臨床試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)資助情況(項(xiàng))

2.3 納入研究具體特征和質(zhì)量

2.3.1 研究設(shè)計(jì)類(lèi)型 納入的87項(xiàng)研究中以干預(yù)性研究為主(78項(xiàng)),另有9項(xiàng)觀察性研究。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial,RCT)是占比最高(78/87,89.66%)的研究設(shè)計(jì)類(lèi)型,另有4項(xiàng)隊(duì)列研究,5項(xiàng)單臂研究。

2.3.2 單/多中心和樣本量 納入的87項(xiàng)研究中單中心研究占70.11%(61/87),另有4項(xiàng)研究為2個(gè)中心,11項(xiàng)研究為4個(gè)中心,5個(gè)及9個(gè)中心的研究各3項(xiàng),1項(xiàng)研究為13個(gè)中心,此外有4項(xiàng)研究未報(bào)告中心數(shù)量。

各研究樣本量為20～1 092例,樣本量≥400例的研究占8.05%(7/87)。見(jiàn)表1。

表1 中醫(yī)藥治療LDH臨床試驗(yàn)樣本量分布

2.3.3 干預(yù)措施 納入的87項(xiàng)研究干預(yù)措施涉及單純手法、針刺、電針、中藥復(fù)方口服、中成藥(腰痹通膠囊、金天格膠囊、追風(fēng)透骨膠囊)、針刀、牽引、中醫(yī)傳統(tǒng)功法、拔罐、艾灸及其組合或聯(lián)合西藥,對(duì)照措施主要有西藥(非甾體抗炎藥、腺苷鈷胺)、中成藥、安慰劑、手法、針刺、假針刺等。

2.3.4 結(jié)局指標(biāo) 納入的87項(xiàng)研究結(jié)局指標(biāo)可分為7類(lèi):1)疼痛或不適:腰痛、腿痛,采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(Visual Analogue Scale,VAS)、營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查(Nutritional Risk Screening,NRS)、簡(jiǎn)化McGill疼痛詢(xún)問(wèn)量表測(cè)量;2)腰部功能障礙評(píng)分:Oswestry功能障礙指數(shù)(Oswestry Disability Index,ODI)、日本骨科協(xié)會(huì)(Japanese Orthopaedic Association,JOA)評(píng)分、改良日本骨科協(xié)會(huì)(modified Japanese Orthopaedic Association,mJOA)評(píng)分、Roland-Morris功能障礙調(diào)查表(Roland-Morris Disability Questionnaire,RMDQ)。3)影像相關(guān)指標(biāo):采用X線(xiàn)、CT、MRI測(cè)量。4)中醫(yī)相關(guān)指標(biāo):中醫(yī)證候積分。5)生命質(zhì)量評(píng)分:健康調(diào)查量表12(12-item Short Form Health Survey,SF-12)評(píng)分、健康調(diào)查量表36(36-item Short Form Health Survey,SF-36)評(píng)分。6)抑郁、焦慮情況評(píng)估:采用漢密爾頓焦慮量表、Zung焦慮自評(píng)量表、Zung抑郁自評(píng)量表測(cè)量。7)健康狀態(tài):采用歐洲五維健康量表(European Quality of Life Five Dimension Five Level Scale Questionnaire,EQ-5D-5L)測(cè)量。此外,部分研究有安全性指標(biāo),包括血尿糞常規(guī)、肝腎功能等。

2.3.5 報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的87項(xiàng)臨床研究均有唯一的注冊(cè)號(hào),基本填寫(xiě)了試驗(yàn)注冊(cè)日期、主要次要負(fù)責(zé)人聯(lián)系方式、注冊(cè)標(biāo)題和研究課題的正式科學(xué)名稱(chēng)、研究類(lèi)型、納排標(biāo)準(zhǔn)、目標(biāo)樣本量等信息,相對(duì)較完整。有5項(xiàng)研究尚未獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。87.36%(76/87)的研究未報(bào)告干預(yù)措施的應(yīng)用頻率及時(shí)間,僅22.64%(23/87)的研究報(bào)告了主要結(jié)局指標(biāo)測(cè)量的時(shí)間點(diǎn),27.42%(17/62)的研究報(bào)告了次要結(jié)局指標(biāo)測(cè)量的時(shí)間點(diǎn),40.23%(35/87)的研究報(bào)告了結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量方法。

2.3.6 方法學(xué)質(zhì)量 納入的RCT中,報(bào)告的隨機(jī)方法有中央隨機(jī)系統(tǒng)法、隨機(jī)數(shù)字表法。產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字的方式有SPSS軟件、SAS軟件、Microsoft Excel、查隨機(jī)數(shù)字表等。5項(xiàng)研究未指出具體隨機(jī)方法。盲法方面,有6項(xiàng)研究采用三盲(其中5項(xiàng)研究盲受試者、結(jié)局評(píng)價(jià)者與統(tǒng)計(jì)師,1項(xiàng)研究盲治療師、受試者與結(jié)局評(píng)價(jià)者),8項(xiàng)研究采用雙盲(盲結(jié)局評(píng)價(jià)者和統(tǒng)計(jì)師或受試者和結(jié)局評(píng)價(jià)者,1項(xiàng)研究未指出雙盲對(duì)象),15項(xiàng)研究為單盲(盲受試者或結(jié)局評(píng)價(jià)者或統(tǒng)計(jì)師),有4項(xiàng)研究說(shuō)明未使用盲法,49項(xiàng)研究未說(shuō)明盲法使用情況。

3 討論

3.1 臨床研究基本特征 本研究結(jié)果表明,最早的1項(xiàng)中醫(yī)藥治療LDH的臨床研究注冊(cè)于2009年,起步較滯后,注冊(cè)總數(shù)僅為87項(xiàng),數(shù)量偏少,但近年來(lái)注冊(cè)研究數(shù)量呈上升趨勢(shì),可能與研究數(shù)量增多和研究者臨床試驗(yàn)注冊(cè)意識(shí)增強(qiáng)有關(guān)。腰痛是全球生產(chǎn)力損失的首要原因,是全球致殘首因[9],而LDH是腰痛最常見(jiàn)的原因之一,據(jù)統(tǒng)計(jì),LDH的發(fā)病率為1%～3%[10],隨著人們工作方式和生活習(xí)慣的改變,本病發(fā)病率逐年增高并趨于年輕化。80%～85%的患者首先考慮保守治療,中醫(yī)藥是保守治療的重要組成部分[4],加強(qiáng)中醫(yī)藥相關(guān)臨床研究對(duì)于改善LDH患者健康具有重要意義。

從注冊(cè)區(qū)域來(lái)看,目前注冊(cè)國(guó)家僅有中國(guó)和韓國(guó),海外開(kāi)展中醫(yī)藥治療LDH的研究較少,且國(guó)內(nèi)注冊(cè)地和研究實(shí)施地點(diǎn)主要集中在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū),如上海市、北京市,其他省份雖有注冊(cè),但數(shù)量較少。研究實(shí)施負(fù)責(zé)單位中高校及其附屬醫(yī)院占主體,絕大多數(shù)為中醫(yī)院,可積極與西醫(yī)院進(jìn)行合作,以促進(jìn)交流及推廣應(yīng)用。此外,鼓勵(lì)不同地域、不同級(jí)別的研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行合作,可提高臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、執(zhí)行和解釋結(jié)果的水平,使眾多研究者相互合作、集思廣益,取長(zhǎng)補(bǔ)短提高設(shè)計(jì)方案的科學(xué)性和適用性,試驗(yàn)結(jié)果更加科學(xué)、真實(shí)、可靠。研究經(jīng)費(fèi)方面,一半以上的資金來(lái)源于政府支持,可見(jiàn)國(guó)家對(duì)于中醫(yī)藥振興發(fā)展的重視。

從注冊(cè)目的來(lái)看,納入研究主要評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療LDH的療效與安全性,今后可在明確中醫(yī)藥安全有效的基礎(chǔ)上,多開(kāi)展闡釋機(jī)制、提高臨床療效方面的研究,以促進(jìn)中醫(yī)藥國(guó)際化推廣應(yīng)用。從研究類(lèi)型來(lái)看,89.66%為RCT,可見(jiàn)研究者較重視通過(guò)更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)來(lái)獲取高質(zhì)量循證證據(jù),然而需要指出的是設(shè)計(jì)差、偏倚風(fēng)險(xiǎn)高的RCT結(jié)果可信度不一定優(yōu)于設(shè)計(jì)、實(shí)施良好的觀察性研究。

3.2 臨床研究具體信息 納入的87項(xiàng)研究(91.95%)的樣本量在400例以下,以單中心研究為主。多項(xiàng)研究干預(yù)措施為幾種中醫(yī)藥療法疊加,綜合治療屬于復(fù)雜干預(yù),研究難度比單一療法大,建議在明確綜合療法中每種療法療效基礎(chǔ)上進(jìn)行組合,此外綜合療法中單一療法的起效權(quán)重、加入時(shí)機(jī)也是需要重視的問(wèn)題。對(duì)照組除使用西藥、安慰劑外,不少研究選用中醫(yī)療法,通常合理的對(duì)照包括陽(yáng)性對(duì)照(肯定有效且效果已知的干預(yù)措施)和陰性對(duì)照(肯定無(wú)效的治療措施),效果不明的對(duì)照結(jié)果將無(wú)法解釋。中醫(yī)藥的安全性也是國(guó)內(nèi)外關(guān)注的重點(diǎn),然而僅少部分研究設(shè)置安全性指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。

3.3 方法學(xué)和報(bào)告質(zhì)量 目前注冊(cè)的中醫(yī)藥治療LDH臨床研究主要為RCT,其方法學(xué)設(shè)計(jì)和注冊(cè)信息的完整性及規(guī)范性有待進(jìn)一步提升。RCT是公認(rèn)的評(píng)價(jià)干預(yù)措施的金標(biāo)準(zhǔn)[11]。隨機(jī)分組是在人群研究中獲得組間可比性最可靠的方法,只有隨機(jī)分組聯(lián)合分組隱匿,才是真正意義上的隨機(jī)分組[12],然而多數(shù)研究?jī)H報(bào)告了隨機(jī)方法,未描述分組隱匿相關(guān)信息。盲法是一種蒙蔽治療分組的措施,可以避免患者和試驗(yàn)人員在評(píng)價(jià)治療結(jié)果時(shí)的主觀因素和偏倚以及安慰劑效應(yīng),對(duì)主觀結(jié)局如疼痛進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)盲法的使用尤為重要,有些研究無(wú)法對(duì)研究者設(shè)盲,但可對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者及統(tǒng)計(jì)師設(shè)盲,總之盡可能對(duì)所有參與研究的人員使用盲法[13],一半以上的研究未報(bào)告盲法使用情況,可能研究者設(shè)計(jì)時(shí)未考慮到或注冊(cè)時(shí)未仔細(xì)填寫(xiě)。干預(yù)措施方面,中醫(yī)藥治療方案多種多樣,多數(shù)研究?jī)H注明干預(yù)措施名稱(chēng),未指出具體方案,如干預(yù)的頻率、持續(xù)時(shí)間、療程等,建議參考相關(guān)規(guī)范[14-15]詳細(xì)報(bào)告干預(yù)措施細(xì)節(jié)。結(jié)局指標(biāo)方面,十余項(xiàng)研究設(shè)置多個(gè)結(jié)局指標(biāo)而無(wú)次要結(jié)局指標(biāo),臨床試驗(yàn)中的主要結(jié)局指標(biāo)一般只有1個(gè),整個(gè)臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)圍繞這個(gè)主要結(jié)局指標(biāo)來(lái)設(shè)計(jì),首先要保證主要結(jié)局的分析具有最高的科學(xué)性,因此樣本量應(yīng)當(dāng)基于主要結(jié)局指標(biāo)來(lái)計(jì)算,以保證主要結(jié)局分析具有足夠的把握度[16]。另外主要結(jié)局指標(biāo)的分析要對(duì)假陽(yáng)性率進(jìn)行嚴(yán)格控制,例如主要結(jié)局指標(biāo)有多個(gè),或者設(shè)置期中分析時(shí),要對(duì)顯著性水平α進(jìn)行校正[17]。部分研究結(jié)局指標(biāo)描述非常簡(jiǎn)略,僅提供結(jié)局名稱(chēng),未報(bào)告測(cè)量工具和測(cè)量時(shí)間。這些不完整、不規(guī)范的注冊(cè)信息無(wú)法向其他研究者和公眾公告臨床試驗(yàn)信息,最終難以實(shí)現(xiàn)透明化及提高臨床試驗(yàn)科學(xué)性的目的。

4 結(jié)語(yǔ)

提高中醫(yī)藥治療LDH的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量是制訂行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、促進(jìn)成果轉(zhuǎn)化、臨床推廣應(yīng)用以及獲得國(guó)際認(rèn)可的必經(jīng)之路[18-19]。臨床試驗(yàn)注冊(cè)作為規(guī)范研究的起始環(huán)節(jié),對(duì)于促進(jìn)臨床試驗(yàn)質(zhì)量發(fā)揮著關(guān)鍵作用[20]。值得一提的是,國(guó)際傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)(International Traditional Medicine Clinical Trial Registry,ITMCTR)于2023年2月正式被世界衛(wèi)生組織臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)接受為一級(jí)注冊(cè)機(jī)構(gòu)[21],相信該平臺(tái)的建立將為全球傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)臨床研究規(guī)范發(fā)展做出重要貢獻(xiàn)。

綜上所述,目前中醫(yī)藥治療LDH臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量呈上升趨勢(shì),但整體數(shù)量仍偏少,方法學(xué)和報(bào)告質(zhì)量偏低。因此,呼吁研究者增強(qiáng)注冊(cè)意識(shí),優(yōu)化研究方案,完善注冊(cè)細(xì)節(jié),切實(shí)做到中醫(yī)藥治療LDH臨床試驗(yàn)信息真實(shí)、完整,提高整體臨床試驗(yàn)質(zhì)量,為推進(jìn)中醫(yī)藥在LDH應(yīng)用方面提供高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

利益沖突聲明:無(wú)。